Оптимизация тактики ведения новорожденных с физиологической и неонатальной гипербилирубинемии

Актуальность. Гипербилирубинемия - наиболее частая причина, по которой новорожденные нуждаются в медицинской помощи.

Ежегодно у 62-80% новорожденных в России появляется клиника желтухи. Несмотря на множество исследований, проведенных в разные годы для' изучения причин этого состояния периода новорожденности, актуальность данной проблемы не уменьшается [2,4,8] . В структуре желтушного синдрома ведущее место принадлежит физиологической гипербилирубинемии (ФГ), относящейся к пограничным состояниям периода новорожденности, на долю которой приходится, до 6070% всех желтух, далее следуют неонатальная гипербилирубинемия (НГ), внутриутробные инфекции (ВУИ), гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН), желтухи недоношенных новорожденных, желтухи* при пороках развития гепатобйлиарной системы и наследственных заболеваниях. В связи с тем, что у части детей при физиологической гипербилирубинемии уровень билирубина нередко достигает более 200 мкмоль/л, это пограничное состояние периода новорожденности постоянно привлекает внимание исследователей в плане изучения его причин и влияния- на дальнейшее развитие и, здоровье ребенка. В последние годы гипербилирубинемия* у новорожденных все • чаще протекает с высоким- уровнем' билирубина в сыворотке крови и принимает затяжное течение. Причинами этого называют: ухудшение здоровья женщин, увеличение' частоты патологических родов, инфицирование плода во время беременности, низкий уровень здоровья новорожденного, влияние прививок и другие [3,4,10] . Но в то же время ряд авторов' указывает, что несмотря на многочисленные исследования и общепринятые механизмы развития физиологической гипербилирубинемии, желтушное окрашивание кожных покровов бывает не у всех новорожденных [1,5,7] .

Неоднозначны данные и по уровню билирубина в сыворотке крови при физиологической гипербилирубинемии у доношенных новорожденных; согласно Н.П. Шабалову (1981), уровень билирубина при этом состоянии неонатального периода составляет 120 - 150 мкмоль/л, в более поздних публикациях Н.П. ,Шабалов (2003) указывает уровень билирубина 205,0 -230,0 мкмоль/л.

Ряд авторов приводят цифры общего билирубина сыворотки крови при ФГ до 256,0 мкмоль/л [1,3,6]. При этом при отсутствии других причин повышения уровня билирубина желтухи даже с таким высоким уровнем билирубина эти авторы по-прежнему относят к пограничным состояниям периода новорожденности. В то же время, в МКБ X пересмотра введен термин «неонатальная гипербилирубинемия», объединивший в себе все патологические желтухи периода новорожденности за исключением ГБН, ВУИ и врожденной патологии. В последние годы работ по анализу причин и клинических проявлений гипербилирубинемии с высоким уровнем билирубина у доношенных новорожденных в нашей стране практически нет. Достаточно велик- интерес американских и европейских ученых к этой проблеме [6,8,9]. Все же большинство неонатологов считают максимальный уровень при ФГ 230,0 мкмоль/л и продолжительность желтушного синдрома до 21 дня жизни.

Цель исследования. Проанализировать факторы риска развития и выраженности гипербилирубинемии у доношенного новорожденного ребёнка, на основании клинико-лабораторных показателей оптимизировать тактику ведения доношенных новорожденных с гипербилирубинемией.

. Материалы и методы исследования. Нами проанализировано 66 историй развития ребенка. Критерии включения в исследование -доношенная беременность, диагноз «Неонатальная желтуха». Дети были разделены на группы в зависимости от уровня непрямого билирубина в сыворотке крови. Основную группу составляли 44 новорожденных ребёнка, с показателем билирубина более 250 мкмоль/л, группу контроля - 22 новорожденных с билирубином менее 250.

на нервно-психическое и физическое развитие детей.

Результаты исследования. Исследование состояло из трех этапов: на первом этапе формировалась группа пациентов на основании критериев включения/исключения, проводилось клиническое, клинико-биохимическое обследование, ультразвуковое обследование органов брюшной полости и головного мозга, назначалась необходимая терапия. На втором этапе проводился анализ факторов риска затяжной конъюгационной гипербилирубинемии, при динамическом наблюдении контролировались клинико-биохимические показатели, определялась эффективность терапии.

На третьем этапе, при достижении пациентами клинико-лабораторной ремиссии, проводилось дальнейшее наблюдение за их нервно-психическим и физическим развитием в течение года, в эпикризные сроки 3, 6, 9, 12 месяцев, с целью установления отдаленного влияния затяжной конъюгационной гипербилирубинемии Анализ распространенности и факторов риска формирования затяжной коньюгационной гипербилирубинемии у новорожденных и детейраннего возраста

Нами была проанализирована распространенность желтух у новорожденных, родившихся в условиях крупного промышленного центра, за период с 2014 по 2020 годы. Согласно полученным нами данным, показатель распространенности неонатальной гипербилирубинемии колебался в пределах 24 - 30 на 1000 детей до года за период с 2014 года по 2019 года, а затем имел тенденцию к возрастанию до 37,4 на 1000 детей до года в 2020 году на фоне общей динамики роста данного показателя за последние 7 лет.

Среди всех гипербилирубинемий новорожденных показатель распространенности транзиторной (физиологической) неонатальной желтухи за анализируемый период составил 18 [14,2; 22,5] на 1000 детей до года. За период с 2014 по 2020 показатель колебался в интервале от 14,2 до 22,5 на 1000 детей до года с общей тенденцией к увеличению числа новорожденных с данным состоянием к 2020 году.

Уровень распространенности затяжной гипербилирубинемии (сохранение желтухи свыше двух недель жизни) в период с 2014 по 2020 годы регистрировался в разные годы с различной частотой. Так в период с 2014 по 2017 годы показатель распространенности затяжной гипербилирубинемии колебался от 8,6 до 10,7 на 1000 детей до года, а с 2017 по 2020 годы отмечается стабильная тенденция к увеличению данного показателя до 14,1 на 1000 детей до года.

Согласно полученным нами данным, в структуре нарушений, сопровождающихся гипербилирубинемией, преобладали дети с конъюгационнымижелтухами (52,7%), которые в 20% случаев принимали затяжное течение.

Согласно проведенному нами исследованию, к факторам риска, ассоциированным с развитием у новорожденных затяжной коньюгационной гипербилирубинемии, следует отнести такие факторы, как угроза прерывания беременности (х2=8,108; р=0,004), ОПГ-гестоз (%2=5,049; р=0,025), анемия у матери во время беременности (х2=4,302; р=0,038), что в итоге приводит к формированию хронической гипоксии плода (х2=4,068; р=0,044) и осложнениям в течение родов в виде преждевременного излития околоплодных вод (х2=4,795; р=0,029), медикаментозной стимуляции родовой деятельности (х2=8,529; р=0,003). Наличие асфиксии при рождении (х2=3,932; р=0,047), требующей проведения реанимационных мероприятий и последующей терапии (х2=4,036; р=0,045), в связи с этим позднее прикладывание ребенка к груди (х2=4,921; р=0,027) и смешанное вскармливание в раннем неонатальном периоде (Х2=4,973; р=0,026), выявление в раннем неонатальном периоде гипоксического перинатального поражения головного мозга (х2=3,909; р=0,048) также ассоциировано с затяжной коньюгационной гипербилирубинемией. Кроме того, нами выявлено достоверное отягощение анамнеза у матерей основной группы по такому фактору, как перенесенные острые инфекции во время беременности (х2=9,068; р=0,003), что не исключает течения герпетических инфекций под маской острых респираторных заболеваний.

Характеристика соматических проявлений у детей основной группы Соматические проявления у детей основной группы характеризовались появлением желтухи с 3-4 суток жизни в виде истеричности кожных покровов и склер глаз различной интенсивности, сохранением гипербилирубинемии свыше 2 недель жизни, у 89% наблюдаемых отмечалось увеличение размеров печени (максимально до 2,5 см из-под края реберной дуги). Общее состояние детей при этом нарушено не было.

Исследование динамики уровня общего билирубина и его фракций показало повышение данных показателей у всех пациентов. Желтушный синдром формировался за счет повышения уровня непрямого билирубина. Максимальные значения общего билирубина (123,1 [75,8; 177,09] мкмоль/л) и его фракций отмечались с 3 по 30 дни жизни. В период с 36 по 60 дни жизни уровень общего билирубина (53,31 [34,5; 63,86] мкмоль/л) и его фракций имели тенденцию к снижению. Нормализация показателей уровня общего билирубина и его фракций отмечалась на третьем месяце жизни и старше.

Исследование активности АлАт в динамике не показало наличия выраженных цитолитических процессов у обследованной группы детей: активность АлАт составила 0,41 [0,31; 0,58] мккат/л на 3-4 день жизни, 0,40 [0,31; 0,55] мккат/л на 22-30 день жизни, 0,32 [0,16; 0,35] мккат/л на 36-60 дни жизни. Повышение уровня АлАт выше 1,1-1,5 мккат/л отмечалось в 15% случаев (у 15 из 100 обследованных) на 27 - 29 сутки жизни с постепенным возвращением показателей к норме.

Исследование уровня АсАт также не выявило значимых отклонений. Показатели АсАт были в пределах нормы на первой недели жизни, затем наблюдалось некоторое увеличение показателя до 1,5 раз выше нормы к 2230 дню жизни с последующим снижением показателя к 1,5-2 месяцам жизни. Повышение уровня АсАт зарегистрировано лишь в 12% случаев (у 12 из 100 обследованных) до 1,4 мккат/л - к 29 суткам жизни с постепенным возвращением показателей к норме.

Таким образом, цитолитический синдром с повышением активности ферментов в 1,5-2 раза обнаружен у 15% детей, что может быть следствием гипоксического повреждения мембран гепатодитов. Незначительное повышение уровня АсАт может быть также обусловлено тем, что данный показатель присутствует не только в печени, но и в сердечной мышце, скелетных мышцах, почках, головном мозге, поджелудочной железе, легких, лейкоцитах, эритроцитах и является отражением общегипоксического воздействия на органы и системы организма ребенка в целом.

Повышение уровня ЩФ зарегистрировано в 100% случаев. Так на 3-4 сутки жизни уровень ЩФ составил 773 [641; 987] Ед/л с последующим увеличением показателя до 750 [631; 1001] Ед/л к месяцу жизни и постепенным снижением к 1,5-2 месяцам.

Динамика показателя ГГТ отражает наличие синдрома холестаза у детей в первые 4 недели жизни - 94,4 [71,5; 112,6] Ед/л с последующим постепенным снижением показателя.

Изучение динамики уровня билирубинового коэффициента (БК) выявило достоверное увеличение данного показателя в динамике. Так в возрасте 3-4 дней БК составил 14,7 [12; 18,9], к концу месяца жизни БК увеличился до 21,4 [16,8; 26,4], а к 1,5- 2 месяцам до 26,4 [19,7; 34,6].

Исследование в динамике уровня глюкозы крови, креатинина крови, общего белка, холестерина не выявило отклонений от нормы.

Таким образом, согласно биохимическим показателям, пациенты основной группы не имели тяжелого гипоксического поражения печени с выраженными явлениями цитолиза мембран гепатоцитов в раннем неонатальном периоде.

Таким образом, у подавляющего большинства обследованных, по данным биохимического и УЗИ органов брюшной полости, диагностированы признаки холестаза, что, вероятно, способствует формированию затяжной конъюгационнойгипербилирубинемии и определяет тактику ведения данных пациентов.

Вывод. Установлены факторы высокого риска формирования затяжной гипербилирубинемии, к которым относятся факторы перинатальной гипоксии/асфиксии (угроза прерывания беременности, ОПГ-гестоз, анемия у матери во время беременности, хроническая гипоксия плода, асфиксия при рождении, использование реанимационных и последующих реабилитационных мероприятий), приводящие к формированию гипоксического поражения печени и головного мозга.

При затяжной гипербилирубинемии среднетяжелой и тяжелой степени с волнообразным или резистентным вариантами течения выявлена высокая частота острой ЦМВ-инфекции (в 25% наблюдений). При этом активный период инфекции проявлялся легкой манифестной формой в виде затяжной гипербилирубинемии.