Оптимизационная формализация процедуры лечения диабета

Возьмем за основу модель лечения сахарного диабета, представленную в [1, 2] в форме линейно-квадратичной задачи оптимального управления, но без необходимых ограничений на управление и фазовые переменные.

В статье в рамках подхода из [3] проводится построение более адекватной задачи, связанной с терапией диабета через последовательные инъекции инсулина с целью минимизации среднеквадратичного отклонения текущей концентрации глюкозы в крови пациента от нормального уровня на заданном промежутке времени.

Моделирование этой ситуации реализуется в непрерывно-дискретном варианте: фазовая система описывается дифференциальными уравнениями (непрерывное время), допустимые управления, фазовые ограничения и целевой функционал формализуются в дискретном времени по заданной сетке значений (ступенчатые функции, условия неотрицательности в узловых точках и сумма квадратов отклонений). В результате построена специальная задача квадратичного программирования, которая допускает численное решение за конечное число итераций.

1 Допустимые управления и соответствующие траектории

Пусть в момент времени t е [0, T ]:

u ( t ) — инъекция инсулина;

x(t) — концентрация глюкозы в крови, причем x - нормальный уро вень глюкозы;

x о ( t ) — концентрация гормонов.

Укажем естественные ограничения на переменные

u ( t ) е [0, u + ], x ( t ) >  0, x >  0,   x o ( t ) >  0.

Дифференциальная связь между функциями u ( t ), x q ( t ), x ( t ) для t е [0, T ] описывается линейной системой [1, 2]:

-x 0 ( t ) = - cx 0 ( t ) + u ( t ), x(t ) = - a x ( t ) - bx 0 ( t ),

x 0 (0) = 0, x (0) = x .

с положительными коэффициентами a , b , c и начальным состоянием x >  0 .

Проведем дискретизацию отрезка времени [0, T ] с помощью заданного набора точек (моментов инъекций)

0 = 1 0 <  t i < ... < t m - 1 <  t m = T .

Выделим промежутки T j = [ t j - i , t j ), j = 1, m и определим соответствующие характеристические функции

^X j ⁽ t ) =

1,    t е T j ,

0, t е [0, T ]\ T j .

Введем набор значений y j , j = 1, m (объем инъекций в момент t j - i ) с условием y j е [0, u ₊ ], У 1 > 0 и сформируем вектор у = ( У 1 ,..., y_m ) (суммарная инъекция за период терапии).

Образуем допустимое управление для системы (1) (стратегия терапии)

m

u ( t , У ) = ^ y j X j ( t ),      t е [0, T ].

j = 1

Это кусочно-постоянная (ступенчатая) функция со значениями u ⁽ t j - 1 , y ) = y j , j = 1, m .

Рассмотрим решение x q ( t , y ), x ( t , y ) системы (1), соответствующее управлению u ( t , y ), t е [0, T ]. Для j = 1, m определим опорные траектории x 0 j ( t ), x j ( t ) как решения задач Коши:

x0 =- cx 0 + X j (t),    x o(O) = 0, x = —ax —bxo,    x(0) = 0.

Тогда справедливо следующее представление для решения системы (1)

x 0 ( t , y ) = m x 0 j ( t ) y j ,                               (2)

j = 1

x ( t , y ) = m x j ( t ) y j + xe ^{— at} ,                        (3)

j = 1

которое проверяется непосредственным дифференцированием.

2 Фазовое ограничение и целевой функционал

Конкретизируем ситуацию с опорными траекториями. Функция x 0 j ( t ) представляется по формуле:

0, t g [0, t j - 1 ),

• 1 — ct / ct     ct j _—1 _{x r x}

  ^x 0 j ⁽ t ) =

  
  

• -e ⁽ e ^— e ), t ^{g [} t j — 1 , t j ), ¹ e ^{— ct} ( e ct j — e ct j ^— 1 ), t g [ t j , T ].

• < c

Отсюда x 0 j >  0, t g ( t j _— 1 , T ]. Следовательно, на основании (2) выполняется условие положительности для всех траекторий x 0 ( t , y ), y g [0, u ₊ ], y 1 >  0, t g (0, T ].

Опорная траектория x j ( t ) определяется уравнением (задача Коши):

x = — ax — bx 0 j ( t ),

x (0) = 0 .

Отсюда получаем нулевой участок: x j ( t ) = 0, t g [0, t j _— 1 ], j = 1, m . В частности, для узловых точек t k , k = 1, m — 1 имеем x j ( t k ) = 0, j >  k .

Кроме того, по формуле Коши:

tk xj (tk) = — be~atk j eax0j (t)dt,     k = 1, m.

Это значит, что для j < k x j ( t k ) <  0.

Таким образом, согласно представлению (3) справедлива формула:

k

x(tk, y) = 2 xj (tk )yj + -xe"atk ,     k = 1,m , j=1

причем x j ( t k ) <  0 .

Это выражение допускает возможность отрицательных значений для x ( t k , У ) (за счет суммы), что противоречит содержательному смыслу этих значений (концентрация глюкозы).

Ограничения неотрицательности траектории x ( t , y ), t g [0, T ] будем выдерживать в узловых точках с помощью переменных y 1 ,..., y m : x ( t k , y ) >  0, k = 1, m . Это система линейных неравенств с нижней треугольной матрицей:

( x 1⁽ t l ) ) ^x 1⁽ t 2 ) ^x 1⁽ t 2 )

ч ^x 1⁽ t m ) ^x 2⁽ t m ) ... ^x m ⁽ t m ) >

Перейдем на уровень целевого требования минимизировать отклонение «глюкозной» траектории x ( t , y ), t e [0, T ] от желаемого норматива x . Реализуем эту установку на сетке узловых точек с формализацией отклонения в среднеквадратическом смысле. В результате приходим к целевой функции:

m

ф ⁽ y )=^ 2 ^{( x (} t k , y ) ^{- x )2} ,

² k = 1 которая подлежит минимизации.

В развернутой записи с обозначением rk = xe atk - x получаем mkmk

^{ф (} y ) = у 2 ⁽ 2 ^x j ⁽ t k ) y j + r k ⁾² = y2⁽ 2 ^x j ⁽ t k ) y j ⁾² +

• ² k = 1 j = 1                     ² k = 1 j = 1

mkm

+2(2 xj(tk) yj) rk+у 2 r2. k=1 j=1

Подчеркнем, что ф (y ) - выпуклая квадратичная функция, которая имеет следующую структуру      ф ( y ) = ф 1 ( y 1 ) + ф 2 ( y 1 , y 2 ) + ... +

• + ф _m ( y 1 ,..., y_m ). Укажем формулы для частных производных:

  дф ( y ) ^d y s

  
  

  mk

  
  

  m

  
  

  = 2 ⁽ 2 x j ⁽ t k ) y j ) x s ⁽ t k ) + 2 ^x 5 ⁽ t k ) r k =

  
  

  m

  
  

  k = s j = 1 k

  
  

  k = s

  
  

  = 2 ⁽ 2 x j ⁽ t k ) y j + r k ) ^x s ⁽ t k ),      ⁵ = ¹ m .

  k = s j = 1

  В результате задача оптимизации процесса лечения диабета (в рамках метода наименьших квадратов) на основе инъекций в объеме y j в избранные моменты времени t k формулируется следующим образом:

  
  

ф (y ) ^ min,         y j ^G [0, u + ], j = 1, m ,                 (4)

k

• £ X j ( t k ) y j + xe - a ^tk >  0, к = 1, m . j = 1

Это задача квадратичного программирования, которая допускает эффективное решение за конечное число итераций хорошо известными процедурами (метод особых точек, метод сопряженных градиентов) [4, 5].

По части корректности поставленной задачи (4) отметим, что ограничения на переменные y j , j = 1, m совместны: для достаточно малых положительных значений y_j ограничения-неравенства выполняются, поскольку X e~^at k >  0, к = 1, m . Следовательно, задача (4) имеет решение y * = ( y * , ..., y m ), которое реализует оптимальную стратегию терапии.

Заключение

Проведена формализация процедуры лечения диабета на основе последовательных инъекций инсулина. В результате построена непрерывнодискретная модель этого процесса с целевой установкой на нормализацию уровня глюкозы в крови. В оптимизационной классификации получена задача квадратичного программирования, которая допускает эффективное численное решение.

Дальнейшее исследование в этом направлении связано с проведением вычислительного эксперимента на основе реальных числовых данных из медицинской практики.