Опыт лечения лимфомы Ходжкина рефрактерного течения

Эффективность современных программ лекарственного лечения позволяет определить лимфому Ходжкина как высококурабельное заболевание. Благодаря использованию интенсивных режимов индукционной терапии (BEACOPPesc, BEACOPP-14, EACOPP-14) у 90–94 % больных из группы неблагоприятного прогноза возможно достижение полных ремиссий заболевания [1]. Переход на интенсифицированные программы химиотерапии «BEACOPP-14» или «BEACOPPesc» позволил существенно улучшить результаты у пациентов высокого риска с достижением 3-летней выживаемости без прогрессирования (ВБП), равной 67,5 % [2–5]. Однако токсичность лечения достаточно высока [5, 6].

По нашему опыту в процессе выполнения всех запланированных 68 курсов (BEACOPPesc, BEACOPP-14, EACOPP-14) гематологическая токсичность 2–3 ст. регистрировалась практически у всех больных, частота инфекционных осложнений в виде пневмоний, фебрильной нейтропении, мукозитов достигала 22, 39 и 74 % соответственно. Все пациенты нуждались в стационарном лечении и получали терапию Г-КСФ. Таким образом, интенсификация терапии I линии сопровождается большим количеством осложнений, что подталкивает к поиску более взвешенного тактического лечебного подхода.

Тем не менее у ряда больных с распространенными стадиями, несмотря на соблюдение всех временных интервалов и доз химиопрепаратов, частота рецидивов/резистентных форм после инициальной терапии достигает 20–30 % [7, 8]. С целью достижения повторных ремиссий или преодоления резистентности применяются различные режимы

II линии химиотерапии (IGEV, DHAP, BeGEV, ESHAP, miniBEAM и др.). Одним из главных благоприятных прогностических факторов долгосрочной выживаемости следует считать химиочувствительность заболевания. По данным A. Sureda et al., достижение полной/частичной ремиссии позволяет выполнить этим пациентам высокодозную химиотерапию с аутологичной трансплантацией гемопоэтических клеток крови с последующей 5-летней общей выживаемостью (ОВ) – 75 %, выживаемостью, свободной от неудач лечения (ВСНЛ), – 68 %. Напротив, у пациентов с недостаточным ответом на интенсификацию лечения ОВ составила лишь 19 %, а ВСНЛ – 11 % [9].

С внедрением в клиническую практику новых таргетных препаратов результаты лечения больных с рецидивами и первичным резистентным течением заболевания существенно улучшились. С 2016 г. в России зарегистрирован препарат брентуксимаб ведотин (конъюгат моноклонального антитела к CD30 и противоопухолевого препарата мономети-лауристатина Е). Основными показаниями являются его применение у больных с рецидивирующим/ резистентным течением лимфомы Ходжкина к интенсивным режимам химиотерапии, а также после высокодозной терапии с трансплантацией гемопоэтических клеток с высоким риском прогрессирования и рецидива заболевания с целью консолидации достигнутого эффекта. Общий ответ был получен в 75 % случаев, полные ремиссии – в 34 %, частичные ремиссии – в 40 %. [10]. Пятилетняя ОВ и ВБП пациентов, у которых достигнута полная ремиссия заболевания, составили 64 % и 52 % соответственно [11]. Одним из перспективных на сегодняшний момент лечебным подходом в лечении этой когорты больных также рассматрива- ется метод сочетанного использования брентукси-маб ведотина со схемами II линии химиотерапии, в качестве «мостика» перед проведением аутологич-ной/аллогенной трансплантации [12]. Кроме того, с учетом высокой эффективности и достаточно хорошей переносимости, брентуксимаб ведотин предлагается к применению у больных лимфомой Ходжкина (ЛХ) с распространенными стадиями в первой линии терапии в сочетании со схемой «AVD» (B-vedotin+AVD) [13, 14].

В последние годы благодаря успехам молекулярной биологии в понимании патогенеза лимфомы Ходжкина одним из новых перспективных иммунных препаратов в терапии ЛХ является ниволумаб – моноклональное антитело, ингибитор рецептора PD-1 (анти-PD-1). В результате взаимодействия данного антитела с PD-1 на Т-клетках происходит блок опосредованной PD-L1 (лиганд к PD-1, локализующийся на поверхности клеток Березовского–Рид–Штернберга)/PD-1 передачи сигналов иммунной контрольной точки, что приводит к реактивации Т-клеток, которые реализуют цитотоксическую функцию против опухоли. У больных с рецидивирующим и резистентным течением классической ЛХ после аутологичной трансплантации и терапии брентуксимаб ведоти-ном применение ниволумаба позволило достичь объективного ответа у 2/3 пациентов (полные ремиссии – 13 %, частичные ремиссии – 55 %) [15–17]. Следует отметить хорошую переносимость препарата и низкую частоту побочных явлений при длительном применении в случае эффективности лечения.

Результаты российского ретроспективного исследования ниволумаба у больных с рефрактерной и рецидивирующей лимфомой Ходжкина с тяжелой предлеченностью согласуются с опубликованными зарубежными данными и демонстрируют высокую эффективность препарата в качестве монотерапии. Медиана наблюдения составила 25 мес, 2-летняя ОВ – 96 % (медиана ОВ не достигнута), БПВ – 40,6 % (медиана БПВ – 7,9 мес). Объективный ответ получен у 66 % больных. Ниволумаб был эффективен вне зависимости от интенсивности и структуры предшествующей терапии (в том числе без использования высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией ГСК и/или брен-туксимаб ведотина) [18].

Клинический пример

Больная К., 23 лет, в январе 2013 г. отметила повышение температуры тела до 39 °С, малопродуктивный кашель. После проведения антибактериальной терапии вышеуказанные жалобы были купированы, однако появилась боль в грудной клетке. Через 2 мес вновь появился кашель, субфебрильная лихорадка, повышенная ночная потливость. При комплексном обследовании выявлена опухоль переднего средостения. В апреле пациентка об- ратилась в МНИОИ им. П.А. Герцена, где была выполнена парастернальная медиастинотомия слева, биопсия опухоли передне-верхнего средостения. При гистологическом исследовании диагностирована классическая лимфома Ходжкина, нодулярный склероз, 2 подтип.

При комплексном обследовании установлена IVb стадия заболевания. По данным КТ выявлено поражение внутригрудных лимфоузлов в виде массивного опухолевого конгломерата («bulky-disease») с инфильтрацией перикарда, плевры, прилежащих отделов верхней доли легочной ткани слева, передней грудной стенки слева, многоочаговым поражением обоих легких, единичное образование в печени. В клиническом анализе крови определялось повышение СОЭ до 54 мм/ч, лейкоцитоз – 24×10 9/л. Больная отнесена к группе больных с неблагоприятным прогнозом, с низкой вероятностью достижения ремиссии и высоким риском раннего прогрессирования.. При оценке согласно международному прогностическому индексу выявлено 5 неблагоприятных факторов (гипоальбуминемия – 38 г/л, лимфопения – 7 %, лейкоцитоз, IV стадия, анемия – 103 г/л).

Принято решение о проведении интенсифицированного лечения по программе «EACOPP-14» (с исключением блеомицина и увеличением дозы доксорубицина) в количестве 6 курсов. С 24.05.13 по 26.06.13 проведено 3 курса «EACOPP-14». Несмотря на молодой возраст и сохранный соматический статус перед началом лечения, переносимость терапии была неудовлетворительная. Каждый послекурсовый период осложнялся развитием ряда инфекционных осложнений (фебрильная лихорадка, афтозный стоматит, бартолинит, трещина заднего прохода, катетер-ассоциированный сепсис, двусторонняя пневмония), гематологической токсичностью (III–IV степени). Проводилась массивная антибактериальная, противогрибковая терапия, введение стимуляторов гранулопоэза, заместительная гемокомпонентная терапия. После трех курсов противоопухолевой терапии отмечена регрессия В-симптомов и кашля, редукция опухолевой массы по данным промежуточного контрольного обследования составила более 50 %.

В связи с крайне тяжелой переносимостью лечения, обусловленной высокой токсичностью проводимой программы «EACOPP-14», и в то же время с учетом достижения частичной ремиссии заболевания в дальнейшем лечение было продолжено по схеме «ABVD». Пациентке было проведено 3 курса «ABVD» с 25.07.13 по 12.11.13.

Однако при очередном контрольном обследовании при УЗИ и КТ была выявлена отрицательная динамика в виде увеличения размеров образования в средостении до 43,3×28,5 мм (ранее 35,5×20,3 мм) с утолщением паракостальных мягких тканей до 5,6 мм и вовлечением верхнемедиастинальных отделов левого легкого. Пациентка

Рис. 1. ПЭТ/КТ на разных этапах лечения: а – кратковременное сокращение опухоли средостения в процессе проведения терапии «спасения» (salvage therapy); б – дальнейшее прогрессирование заболевания на фоне терапии брентуксимаб ведотином; в – регрессия опухоли на начальных этапах терапии ниволу-мабом; г – на длительной терапии ниволумабом, явление «псевдопрогрессирования»

Fig. 1. PET/CT at different stages of treatment: a – short-term reduction of the mediastinal tumor during salvage therapy; b – further progression of the disease during treatment with brentux-imab vedotin; c – tumor regression at the initial stages of nivolumab therapy; d – оn long-term therapy with niv-olumab, the phenomenon of «pseudo-progression»

Рис. 2. КТ органов грудной клетки: а – перед началом терапии ниволумабом; б – через 2,5 года от начала лечения ниволумабом Fig. 2. CT of the thorax: a – before nivolumab therapy; b – after 2,5 years from the beginning of treatment nivolumab)

стала предъявлять жалобы на подъемы температуры тела, ночную потливость, покашливание.

Учитывая прогрессирование заболевания, молодой возраст пациентки, несмотря на тяжелую переносимость терапии первой линии («EACOPP-14»), решено было предпринять попытку интенсификации лечения (терапия «спасения»): с целью преодоления резистентности лимфомы провести химиотерапию по программе «IGEV». В дальнейшем при достижении достаточного противоопухолевого эффекта заболевания больной планировалось выполнить высокодозную химиотерапию с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток крови (ауто-ГСКК).

С 12.12.13 по 14.01.14 выполнено 2 курса химиотерапии по программе «IGEV». После их завершения вновь отмечено прогрессирование процесса в виде появления В-симптомов, увеличения размеров опухолевых очагов, в том числе образования в грудной полости, врастающего в левое легкое и частично ателектазирущего левый главный бронх. В дальнейшем пациентке суммарно проведено 10 курсов терапии с использованием различных сочетаний химиопрепаратов с кратковременным положительным эффектом и последующим прогрессированием заболевания (рис. 1а). Принимая во внимание резистентное к большинству базисных химиопрепаратов течение заболевания, в программу лечения включен брентуксимаб ведотин. Однако после 4 введения препарата по данным ПЭТ/КТ вновь отмечена отрицательная динамика (рис. 1б). С паллиативной целью выполнена ДЛТ на область средостения, подключичную и подмышечную области слева (СОД 35 Гр). В 2016 г. в качестве альтернативного метода лечения решено было провести иммунотерапию ингибитором PD-1 ниволумабом.

По настоящее время пациентке выполнено 52 введения ниволумаба (2,5 года терапии) с контрольными обследованиями в процессе терапии (рис. 2). Через 2 года от момента начала терапии при ПЭТ/КТ выявлено несколько новых очагов в левом гемитораксе парастернально слева, при