Опыт применения необратимого ингибитора тирозинкиназы в качестве терапии немелкоклеточного рака лёгких с делецией в 19 экзоне гена EG

Рак легкого остаётся ведущей причиной смертности в структуре онкологических заболеваний в мире [1], в том числе и в России [2]. В 2017 г. в России было зарегистрировано 62175 новых случаев рака легкого, из них более 600 случаев приходится на Тюменскую область (ТО) [3]. Заболеваемость в В Тюменской области в 2017 г. составила 47,09 на 100 тысяч населения (в РФ – 42,34). В период с 2008 по 2017 гг. в регионе отмечается рост данного показателя (с 42,06% в 2008 г. до 47,09% в 2017 г.), темп прироста составляет 11,96% [4, 5].

На I-II стадиях рак лёгкого диагностируется в РФ только в 26,7% случаев, в то время как на IV стадии – в 39,8% случаев. Летальность в течение года с момента установления диагноза в 2017 году достигла 51,3% [3].

Доля активирующих мутаций гена (dell9 и L858R) EGFR у пациентов с НМРЛ в РФ составляет от 10 до 13%. Наиболее часто встречаемые мутации гена EGFR (dell9 и L858R) встречаются в 90% случаев (dell9 – 45% и L858R – 45%) [6].

Несмотря на появление новых методов терапии местно-распространённого, метастатического

НМРЛ, лечение данного заболевания остаётся одной из основных проблем современной онкологии. Основными задачами лечения являются увеличение продолжительности жизни больных, улучшение качества жизни (облегчение симптомов заболевания, профилактика и лечение осложнения терапии), сбалансированность терапевтического эффекта с качеством жизни пациентов [7, 8]. Проведённые в 1990-х годах исследования и их метаанализы убедительно показали улучшение результатов лечения при использовании химиотерапии платиносодержащими комбинациями в сравнении с поддерживающей терапией при распространении НМРЛ [9, 10]. Однако медиана выживаемости составила менее 1 года, а время до прогрессирования – 4-6 месяцев. Улучшение результатов стало возможным с внедрением новых химиопрепаратов, таргентной терапии при наличии активирующих мутаций генов EGFR и ALK, а также новой стратегии поддерживающей терапии [11].

У больных с подтвержденной гистологически аденокарциномой лёгкого на первом этапе проводится генетический анализ для определения наличия мутаций гена EGFR и транслокация ALK. Делеция в экзоне 19 и замена в кодоне 858 экзона 21 (L858R) составляет 90% выделяемых мутаций [12]. Наличие данных изменений в гене EGFR определяет чувствительность опухоли к группе ингибиторов тирозинкиназы EGFR, и этим больным в качестве терапии 1-й линии рекомендованы афатиниб, эрлотиниб или гефити-ниб [7].

Афатиниб представляет собой новый ингибитор тирозинкиназы 2-го поколения, который обладает биодоступностью после приема внутрь и отличается от обратимых селективных ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) 1-го поколения (например, гефитиниба или эрлитиниба) двумя принципиальными особенностями.

Во-первых, афатиниб является сильнодействующим ингибитором киназной активности, присущей не только EGFR, но и другим представителям семейства рецепторов ErbB - HER2 (ErbB2) и HER4 (ErbB4), то есть угнетает более широкий спектр рецепторов. Афатиниб, как представитель семейства блокаторы ErbB, вступает во взаимодействие со всеми онкологическими гомо- и гетеродимерами, порождёнными семействами ErbB [11-13].

Во-вторых, при создании афатиниба была решена задача ковалентность связывания с остат- ками цистеина в АТФ (аденозин трифосфат) – связывающих карманах EGFR, HER2 и HER4 для обеспечения длительного ингибирования рецептора даже после снижения концентрации лекарственного вещества в плазме ниже ингибирующего [11-13].

Наиболее частыми нежелательными явлениями при терапии афатинибом являются диарея, сыпь / акне. Однако следует отметить, что нежелательные явления поддаются коррекции на фоне модификации дозы препарата и сопроводительной терапией, что позволяет продолжать лечение и достичь максимального терапевтического эффекта [14, 15].

Приведем клинический пример эффективного лечения метастатического немелкоклеточного рака легкого с делецией в 19 экзоне гена EGFR афатинибом.

В 2011 году в ГАУЗ ТО «МКМЦ «Медицинский город» (Тюмень) поступила пациентка А., 1957 г.р., с диагнозом: Периферический рак средней доли правого лёгкого с переходом на среднюю и нижнюю доли с диссеминацией опухоли по плевре, метастазами в лимфоузлы средостения, кости таза, второе ребро слева, Th1, T2N1M1, ст. IV. Состояние после резекции средней доли правого легкого, четырех линий полихимиотерапии: прогрессирование – метастазы в лимфоузлы средостения. 2 кл. гр.

Пациентке в первых 4-х линиях проведены курсы химиотерапии о схемам ЕР (этопозид 100 мг/м2 1, 3, 5 дни + карбоплатин AUC5 в 1 день), РР (паклитаксел 175 мг/м2 1 день + карбоплатин AUC5 в 1 день), GP (гемцитабин 1000 мг/м2 1 день + цисплатин 75 мг/м2 1 день), винорельбин 25 мг/м2 1, 8 дни. У пациентки отмечено прогрессирование костных метастазов, с чем и была связана смена схемы.

Учитывая прогрессирование немелкоклеточного рака легкого после четырёх линий полихимиотерапии, осложнения проведенной химиотерапии, удовлетворительное состояние пациентки, наличие активирующей мутации ex19del в гене EGFR, была назначена таргетная терапия «Гефи-тинибом» - 250 мг в сутки ежедневно. По данным ПЭТ/КТ от 19.01.16 г. отмечена положительная динамика по очагам за счет резкого снижения метаболизма РФП и отрицательная динамика из-за появления признаков пневмонита с двух сторон. Учитывая зарегистрированную положительную динамику всех опухолевых очагов за счет резкого снижения метаболической активности (данные ПЭТ/КТ) на фоне таргетной терапии

«Гефитинибом» в дозе 250 мг в сутки (это свидетельствует о чувствительности данной опухоли к ингибиторам тирозинкиназы) и признаки неспецифичного пневмонита без активных клинических проявлений на фоне терапии «Гефитини-бом», было решено сменить схему терапии – 40 мг афатиниба внутрь ежедневно до прогрессирования либо неприемлемой токсичности. С 21.01.2016 г. пациентка принимает афатиниб.

При ПЭТ/КТ контроле, проводимым каждые 3 месяца, у пациентки отмечена положительная динамика в сравнение с исследованием от 19.01.16 г. за счет уменьшения количества размеров лимфоузлов средостения и забрюшинных па-равазальных на Th12, нормализация показателей активности.

Клинически отмечается улучшение общего самочувствия. Пациентка отметила хорошую переносимость назначенной терапии в сравнении с проводимой ранее химиотерапией. Из нежелательных явлений, связанных с лечением, отмечается кожная токсичность 1-2-й стадии. Учитывая эффективность проводимой терапии и отсутствие нежелательных явлений выше 1-2-й стадии, принято решение о продолжении лечения афатини-бом в дозе 40 мг.

Таким образом, пациентка получает таргент-ную терапию препаратом «Афатиниб» в шестой линии терапии 4 стадии рака легкого в течение 45 месяцев.