Основные маркеры дисфункции сосудистого эндотелия при первичной открытоугольной глаукоме

ментальных работ на кроликах, опубликованных в журнале «Nature» во второй половине прошлого века. Учеными была обнаружена роль оксида азота (NO) в формировании недостаточной эндотелий-зависимой вазодилатации аорты in vivo [4]. Эндотелиальный покров сосудов, будучи активной метаболической системой, принимает непосредственное участие в модулировании тонуса сосудов, защите сосудистой стенки от возможного негативного влияния циркулирующих клеток и субстанций, гемостазе, в формировании внеклеточного матрикса, осуществляет регуляцию воспалительной реакции, врожденного и адаптивного иммунитета, а также играет важную роль в регуляции роста сосудов [5]. Сосудистый эндотелий участвует в патогенезе многих заболеваний за счет регуляции эндотелий-зависимого вазотонуса, а также его роль связана с участием в процессах атерогенеза, образования тромбоцитарно-эндотелиальных молекул адгезии, ангионеогенеза и др. [6, 7]. Биологически активные вещества образуются в эндотелии с различной скоростью в зависимости от их структуры, разделяются по направленности их секреции (внутриклеточная или внеклеточная), а также в зависимости от постоянства поступления в кровь с учетом стимуляции и повреждения эндотелия. В норме в эндотелии непрерывно вырабатываются вазоактивные вещества, создавая динамический баланс между сосудосуживающими и сосудорасширяющими факторами, обеспечивающими регуляцию сосудистого тонуса. Постоянное высвобождение NO для поддержания адекватного просвета сосудов обеспечивает состояние дилатации и неадгезивность эндотелия по отношению к форменным элементам крови [8].

Среди веществ эндотелиального происхождения выделяют следующие группы: 1) факторы, постоянно образующиеся в эндотелии (оксид азота — NO, простациклин); 2) факторы, накапливающиеся в эндотелии и выделяющиеся из него при стимуляции и активации (фактор фон Виллебранда, Р-селектин, тканевой активатор плазминогена); 3) факторы, образующиеся при активации эндотелия (эндотелин-1 (ET-1), Е-селектин, молекулы межклеточной адгезии и др.); 4) факторы, вырабатываемые и накапливаемые в эндотелии (t-PA) либо являющиеся мембранными белками (рецепторами) эндотелия (тромбомодулин, рецептор протеина С) и др. Эндотелий, поддерживая сосудистый гомеостаз в организме, подвергается воздействиям повреждающих факторов, в результате которых он активируется и вовлекается в патогенез многих патологических состояний организма [8]. Гемодинамические факторы (скорость сдвига, давление), газовый состав крови, гормоны и медиаторы (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, брадикинин, тромбин, эндотоксины и др.) оказывают влияние на функциональное состояние эндотелия [9]. Нарушение равновесия в выработке различных биологически активных веществ, формирующих адекватное течение всех эндотелий-зависи-мых процессов характеризует эндотелиальную дисфункцию (ЭД). Наибольшее значение в ее развитии оказывают недостаточное образование NO и увеличенная продукция эндотелина-1 (ET-1), что приводит к запуску механизма: сужение просвета сосудов, сопровождающееся увеличением супероксид-аниона вследствие оксидативного стресса, активацией про-воспалительных цитокинов, агрегацией тромбоцитов и развитием ишемии [10–12]. Данные процессы могут являться самостоятельной причиной дисциркуля-ции в органе вследствие ангиоспазма или тромбоза сосудов, но также и нарушения локального кровотока (ишемия, нарушения венозного оттока) могут спровоцировать дисфункцию сосудистого эндотелия. ЭД отводится роль универсального неспецифического звена в патогенезе многих патологических состояний организма, в первую очередь сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний [3, 9, 13, 14].

Оценить нарушения функции эндотелия при заболеваниях возможно путем проведения исследований, направленных на определение в крови веществ эндотелиального происхождения либо факторов, повреждающих эндотелий, уровень которых связан с выраженностью ЭД. К факторам риска повреждения относят гиперхолестеринемию, гипергомоцисте- инемию, повышенный уровень провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNF-α, IL-8 и др.) [15]. Определение количества циркулирующих эндотелиальных клеток в плазме, которые являются прямым маркером сосудистого повреждения и ремоделирования внутренней стенки сосудов, также свидетельствует о выраженности ЭД. Биологические параметры в количественной оценке, являющиеся индикаторами нормы, патологии и определяющие результат лекарственной коррекции, называются биомаркерами [16–19].

Дисфункция сосудистого эндотелия является фактором ремоделирования периферических артерий, предиктором клинической манифестации артериальной гипертензии и атеросклеротического поражения артерий [20–22].

Наряду с применением биохимических методов определения показателей ЭД проводят функциональные пробы для оценки вазомоторной функции эндотелия (исследования эндотелий-зависимой вазодилатации, жесткости сосудистой стенки и распространения пульсовой волны, фотоплетизмографии) [9, 23].

Безусловно, одной из значимых медико-социальных проблем современной офтальмологии является увеличение числа лиц с диагнозом «глаукома» — заболеванием, занимающим ведущее место среди причин слабовидения и слепоты во всем мире, приносящим высокий уровень экономического ущерба [24–28]. К 2020 г. прогнозируется повышение распространенности заболевания в мире до 79,6 млн [29]. Снижение уровня внутриглазного давления (ВГД) при первичной открытоугольной глаукоме (ПОУГ) патогенетически оправдано с целью предупреждения прогрессирования заболевания и развития глаукомной оптической нейрооптикопатии (ГОН). Тем не менее в отдельных случаях при нормализованном уровне ВГД продолжается прогрессирование ГОН. Перспективно изучение причин прогрессирования глаукомного процесса, сопровождающегося ухудшением зрительных функций при достижении целевого уровня ВГД. Зачастую нестабилизированному течению глаукомы при компенсированном уровне ВГД сопутствуют гемодинамические нарушения регионарного кровообращения органа зрения, особенно при имеющихся сосудистых патологиях системного генеза [23, 30]. На развитие и прогрессирование ГОН влияет множество негативных факторов, участвующих в регуляции глазного кровотока, перфузии и, возможно, в патогенезе глаукомы в целом, среди этих факторов выделяют ишемию, системную дисциркуляцию, воспаление и повышение уровня ET-1 [10].

Результаты, представленные Малишевской Т. Н. с соавт., демонстрируют более выраженную ЭД у лиц, страдающих ПОУГ, в сравнении с сопоставимой по возрасту группой контроля без глаукомы. При этом в группе пациентов с ПОУГ исследователи выявили усиленную сосудосуживающую активность эндотелия, связанную с дисбалансом уровня медиаторов, влияющих на вазотонус, а также с изменением чувствительности внутреннего слоя сосудов к этим медиаторам, что, по мнению авторов, явилось причиной более глубокой ишемии структур глаза, сопровождающей оптиконейропатию при глаукоме [23]. Уменьшение выработки NO, характерное для ЭД, определяет нарушение равновесия сосудорасширяющих и сосудосуживающих веществ, с конечным снижением местного кровотока. Вследствие снижения содержания уровня NO происходит спазм задних коротких ци- лиарных артерий, кровоснабжающих диск зрительного нерва (ДЗН), что также приводит к ишемии тканей и, как следствие, прогрессированию ГОН [10]. Установлено, что недостаточность NO сопровождается значительным снижением перфузионного давления, ишемией и гибелью слоя нервных волокон сетчатки [31]. Lie et al. определили связь патологических изменений в ДЗН при ПОУГ с выявляемой повышенной концентрацией индуцированной изоформы синтазы оксида азота (iNOS) в астроцитах решетчатой мембраны. В этом же исследовании авторы определили, что высокие концентрации NO оказывают нейроде-структивное действие на аксоны ганглиозных клеток сетчатки [32]. iNOS определяется только при патологии, является индуцированной и под влиянием цитокинов высокого уровня ВГД синтезирует избыточное количество NO с образованием токсичного пероксинитрита, вызывая повреждение и гибель аксонов ганглиозных клеток. Таким образом, фактор некроза опухоли, стимулируя iNOS, оказывает непрямое неблагоприятное воздействие на течение ГОН, а кроме этого, имеет и прямое нейродегенеративное влияние на аксоны ганглиозных клеток [10].

• Н.    И. Курышевой с соавт. (2015) проведено динамическое наблюдение пациентов с ПОУГ при различном уровне маркера дисфункции сосудистого эндотелия — фактора Виллебранда (ФВ) [33]. Уровень ФВ в плазме крови определили у 67 больных с открытоугольной глаукомой повышенного давления (ГПД), у 41 пациента с глаукомой нормального давления (ГНД) и у 38 соматически здоровых лиц контрольной группы. Выявлено повышение уровня ФВ при ГПД (до 113,3+24,3%, р=0,009) и при ГНД (до 106,9±21,0%, р=0,012) в сравнении с группой контроля (93,9±17,1%). Среди обследованных не выявлено прогрессирования ГОН в группе лиц с нормальным уровнем ФВ за период наблюдения (36 месяцев). У пациентов с компенсированным уровнем ФВ на фоне лечения через 6 месяцев получено достоверное улучшение показателей светочувствительности сетчатки при периметрии. В группе лиц с повышенным уровнем ФВ выявлены достоверные изменения показателей через 36 месяцев: ухудшение параметров светочувствительности сетчатки, увеличение соотношения экскавация/диаметр ДЗН по данным оптической когерентной томографии (c 0,6±0,2 до 0,7±0,2, р=0,041), уменьшение средней толщины слоя нервных волокон сетчатки, а также уменьшение средней толщины комплекса ганглиозных клеток c 74,5±5,6 до 70,9±5,4 мкм (р=0,048), изменение объема фокальных потерь с 4,2±1,1 до 5,5±1,1% (р=0,041) и объема глобальных потерь с 17,2+3,1 до 18,4+3,1% (р=0,043).

Исследователями также проведена оценка кровотока в центральной артерии сетчатки, задних коротких и длинных цилиарных артериях. Методом цветного допплеровского картирования с импульсной допплерографией определено уменьшение скоростных показателей и увеличение индексов резистентности и периферического сопротивления в исследуемых сосудах у лиц с повышенным уровнем ФВ. Полученные данные, по мнению группы исследователей, могут подтверждать влияние системной ЭД на регуляцию местного кровообращения и характер течения открытоугольной глаукомы [33, 34]. Эти результаты согласуются с данными, представленными в ходе изучения ЭД у кроликов при экспериментальной глаукоме, индуцированной хроническим адреналиновым стрессом. Выявлено высокое содержание

ФВ в крови кроликов при глаукоме, повышение ET-1, снижение NO, а также изучили соотношение последних показателей в динамике [35].

Повышение уровня ФВ в крови с моделью глаукомы подтверждает данные о значительном повреждении эндотелия при его активации. Тем самым подтверждается значимость ЭД в патогенезе ПОУГ [10, 36].

Обсуждается связь повышенного уровня гомоцистеина (ГЦ) и прогрессирования ГОН. Имеются данные о выраженном токсическом эффекте ГЦ: при его окислении в плазме высвобождаются радикалы в большом количестве, содержащие активный кислород, в виде супероксида кислорода и перекиси водорода, непосредственно повреждающие эндотелиальные клетки. По описанному механизму повреждается эндотелий с последующим угнетением синтеза NO, снижается выработка простациклина. Так запускается каскад событий, приводящих к развитию тромбоваскулярной патологии [37]. Гипергомоцисте-инемия является фактором риска эндотелиальной дисфункции [3, 22]. О взаимосвязи высокого ГЦ со многими глазными заболеваниями, в числе которых глаукома, говорится в работах T.A. Ajith. Молекулярный механизм, лежащий в основе сосудистого поражения при глазных заболеваниях, заключается в нарушении функциональной активности сосудистого эндотелия, апоптозе ганглиозных клеток сетчатки, изменениях внеклеточного матрикса, подавлении ферментативной активности лизилоксидазы и окислительном стрессе [38]. В результате изучения уровня ГЦ у пациентов с глаукомой получены статистически значимые данные, свидетельствующие о связи гипергомоцистеинемии и псевдоэксфолиативной глаукомы [39]. Влияние гипергомоцистеинемии на течение глаукомного процесса, особенности метаболизма и способы ее регуляции обсуждаются в работе A. Junemann [40]. Влияние ГЦ на эндотелиальные клетки сосудов описывается в результатах зарубежных исследований. По данным Kil J. S. (2016) с соавт., повышенный уровень ГЦ причастен к повреждению эндотелиальных клеток и может вызывать гомо-цистеин-индуцированный апоптоз, по результатам исследования in vitro [41]. Li J. (2016) с соавторами также in vitro доказали, что гипергомоцистеинемия приводит к значительному повреждению эндотелия по сравнению с контрольной группой [42]. B. Hemanth Kumar в экспериментальном исследовании доказал, что высокий ГЦ приводит к развитию изменений сосудистой реактивности и развитию ЭД у крыс [43]. Неблагоприятное воздействие ГЦ на ганглиозные клетки сетчатки, приводящее к гибели нейронов, доказано в исследованиях S. Navneet с соавт., при этом авторы полагают, что клетки Мюллера обладают ней-ропротекторным эффектом в ответ на гипергомоци-стеинемию [44]. ГЦ способен оказывать влияние на образование NO, снижая чувствительность тканей к данному веществу, т.е. гипергомоцистеинемия приводит к снижению биологической доступности и ингибированию эффектов NO. Возникает замкнутый круг патологических процессов, которые способствуют формированию ЭД, а также, в свою очередь, развитию и прогрессированию различных заболеваний. Таким образом, в условиях гипергомоцистеинемии происходит снижение синтеза важнейшего фактора вазодилатации и защиты эндотелия — NО, а также увеличивается скорость синтеза вазоконстриктора ET-1, обладающего прямыми кардиальными эффектами, что способствует более выраженному повреж- дению эндотелия сосудов и увеличению тяжести ЭД [45, 46]. Повышенное содержание ET-1 в плазме крови у пациентов с ПОУГ и ГНД представлено в результатах некоторых работ, в том числе с применением нагрузочных проб [47–49].

ЭД предшествует развитию клинических проявлений многих заболеваний, поэтому исследование состояния эндотелия уже на ранних стадиях заболеваний имеет диагностическое и прогностическое значение [7, 22, 50]. ЭД является одним из универсальных звеньев патогенеза широко распространенных сосудистых и метаболических заболеваний. Нарушения функции сопровождаются изменением маркеров (NO, ET-1, ГЦ, ангиотензин-II, ЦЭК, копептин и др.). Вопрос поиска универсальных маркеров ЭД остается открытым в связи с труднодоступностью проведений исследований по определению маркеров ЭД в ежедневной врачебной практике, а диагностическая ценность не всегда однозначна [22]. В связи с этим сохраняется актуальность разработки адекватных методов оценки функционирования эндотелия, проблема дальнейшей стандартизации методик, внедрения рутинного использования некоторых из них в клинике для выявления ранних, доклинических признаков эндотелиальной дисфункции, а также контроля адекватности проводимого лечения. Одним из принципиальных подходов в этом процессе является определение в крови уровней потенциальных маркеров ЭД [5]. В соответствии с современной направленностью медицины на профилактику возникновения и развития заболеваний поиск маркеров уже развитой ГОН и способов прогнозирования ее развития у пациентов с начальными проявлениями глаукомы является актуальной задачей. Таким образом, определение наиболее значимых предикторов сосудистых осложнений глаукомы среди маркеров повреждения сосудистого эндотелия представляет научный интерес.