Основные направления в лечении неалкогольной жировой болезни печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) характеризуется появлением и накоплением жира в клетках печени с переходом в стеатогепатит и цирроз печени. Это заболевание не связано с

употреблением алкоголя, хотя морфологическая картина печени соответствует картине алкогольного поражения. В настоящее время заболеваемость НАЖБП называют пандемией ХХI в.: около миллиарда людей во всем мире имеют это заболевание [1]. НАЖБП ассоциируется с ожирением, инсулиноре-зистентностью, сахарным диабетом 2-го типа и метаболическим синдромом. У людей с избыточной массой тела стеатоз встречается в два раза чаще, чем у людей с нормальным и пониженным индексом массы тела, СД — в 5–9 раз чаще. С другой стороны, более двух трети больных с СД 2-го типа страдает НАЖБП [2–4].

Основными компонентами метаболического синдрома являются абдоминальное ожирение, дислипидемия, инсулинорезистентность, артериальная гипертензия. Около одной трети больных НАЖБП имеет метаболический синдром и около 80 % — один из его компонентов [5; 6].

При НАЖБП происходит отложение триглицеридов в клетках печени. Этому способствует увеличение количества свободных жирных кислот (СЖК). Существуют три основных вида СЖК: СЖК (30 %) плазмы крови, СЖК (25 %), образовавшиеся вследствие липогенеза, СЖК (15 %), поступившие с пищей в виде хиломикронов [7]. Содержание липидов в печени прямо пропорционально концентрации СЖК в плазме крови и зависит от липолиза жировой ткани, всасывания жиров из пищи. Липолиз жировой ткани усиливается при голодании [8]. Также повышенный липолиз наблюдается при абдоминальном ожирении. Избыток СЖК утилизируется гепатоцитами. Кроме того, снижается антилиполитическая активность инсулина, одновременно при НАЖБП увеличивается в 3 раза липо-генез в сравнении с здоровыми лицами [9]. При НАЖБП повышается уровень глюкозы в результате вовлечения СЖК в глюконеогенез. В условиях даже транзиторной гипергликемии снижается захват инсулина печенью и наблюдается гиперинсулинемия, что способствует развитию вторичной инсули-норезистентности [10].

В развитии ИР важную роль играют адипокины, которые образуются в жировой ткани. Основными адипокинами, усиливающими эффект инсулина, являются адипонектин, лептин. При ожирении, особенно абдоминальном, нарушается образование адипонектина. Адипонектин уменьшает продукцию СЖК жировой тканью, стимулирует гликогенообразование. Антистеатогенным гормоном, регулирующим внутриклеточный гомеостаз жирных кислот, является лептин (активатор β-окисления жирных кислот). У лиц с стеатозом обнаружена гиперлептинемия и лептинрезистентность, что играет важную роль в инсулинорезистентности [10].

В условиях чрезмерного накопления жира в адипоцитах возникает интенсификация окислительного стресса, в связи с чем высвобождаются интерлейкин (IL) 6, происходит активация макрофагов, лимфоцитов, Th1 с дальнейшим высвобождением противовоспалительных цитокинов, фактора некроза опухоли (ФНО-α) и y-интерферона [11].

В результате окислительного стресса происходит повреждение гепатоцитов, приводящее к воспалению и фиброзу с участием клеток Купфера.

Помимо этого выявлено, что дисбактериоз кишечника приводит к ожирению и метаболическому синдрому. Также сама диета с высоким содержанием жиров может вызывать изменение микрофлоры кишечника [8; 12].

Склонность к заболеваемости НАЖБП детерминируется наследственностью. Исследования показали, что 26–27 % заболеваний наблюдается у лиц, близкие родственники которых также страдают НАЖБП [8; 13]. Обнаружены генные мутации, ответственные за предрасположенность к ИР, НАЖБП, приводящие к снижению секреции адипонектина или снижению активности рецепторов адипонектина.

Лечение неалкогольной жировой болезни печени неразрывно связано с патогенезом. Рекомендуется индивидуальный подход с изменением образа жизни. Необходимо снижение веса до 3–5 % у пациентов с стеатозом и на 7–10 % у пациентов с налкогольным стеатогепатитом (НАСГ). Установлено, если снижение массы тела составляет 5 % и более, то это способствует уменьшению стеатоза и ИР. При снижении массы тела на 7–9 % уменьшается воспаление в гепатоцитах. Безопасным и эффективным является снижение массы тела на 500 г в неделю для детей и не более 1600 г в неделю для взрослых. При снижении массы тела более 1,6 кг в неделю и голодании существенно возрастает риск желчнокаменной болезни (ЖКБ) [14]. Рекомендуются умеренные физические упражнения до 3–4 раз в неделю с потерей 400 ккал за занятие [15; 16]. При 200 минутах средней физической нагрузки в неделю в течение 48 недель наблюдается снижение веса на 9,3 % и уменьшение стеатоза и воспаления в гепатоцитах [17].

Больные с дислипидемией должны придерживаться диеты с ограничением животных жиров, в то время как пациенты с СД 2-го типа и ИР должны ограничивать углеводы. Рекомендуется потребле- ние продуктов, богатых полиненасыщенными жирными кислотами (морская рыба, морепродукты), снижение потребления холестерина до 200 мг в день. Следует избегать продуктов с высоким содержанием cахарозы, фруктозы, особенно кондитерских продуктов, сладких газированных напитков. Гипокалорийная диета и повышение физической активности являются основой программы по снижению веса. Обычно около половины исследуемых больных с НАЖБП не могут изменить образ жизни и снизить массу тела [8; 18; 19].

При неэффективности немедикаментозных методов лечения ожирения назначаются лекарственные препараты, снижающие вес. Показанием к применению снижающих вес препаратов является наличие ИМТ ≥ 30 кг/м2 или ИМТ ≥ 27 кг/м2 в сочетании с абдоминальным ожирением, наследственной предрасположенностью к СД 2-го типа и наличием факторов риска сердечно-сосудистых осложнений (дислипидемия, АГ и СД 2-го типа.) В настоящее время для лечения ожирения применяется орлистат, он тормозит всасывание жиров пищи в желудочно-кишечном тракте вследствие ингибирования желудочно-кишечных липаз — ключевых ферментов, участвующих в гидролизе триглицеридов пищи, высвобождении жирных кислот и моноглицеридов [20]. Результаты проведенных исследований подтверждают его эффективность: снижение массы тела, уровня липидов крови, трансаминаз, уменьшение стеатоза, повышение чувствительности к инсулину, снижение гиперинсулинемии [21].

Инсулинорезистентность играет ключевую роль в развитии и прогрессировании НАЖБП, следовательно, обосновано применение фармакологических средств, оказывающих положительное воздействие на чувствительность тканей к инсулину — инсулиносенситайзеров. Наиболее изученным из этих препаратов является метформин. Согласно рекомендациям Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) прием метформина не снижает жировой гепатоз, не улучшает морфологию печени при стеатогепатитах и не рекомендуется в качестве лечения НАЖБП [AASLD]. В то же время исследования показали, что метформин помимо влияния на углеводный обмен снижает массу тела и может быть рекомендован больным с НАЖБП с СД и избыточным весом [22]. При приеме пиоглитазона пациентами с НАСГ было выявлено снижение аминотрансфераз, стеатоза, воспаления в гепатоцитах. Данные исследований о значительной прибавке массы тела, а также высоком риске развития переломов костей и рака мочевого пузыря у больных, принимавших пиоглитазон, не позволяют рекомендовать этот препарат в лечении больных НАЖБП [8].

Не существует единой позиции по использованию статинов, что обусловлено их гепатотоксичностью. Статины могут улучшить биохимические показатели и морфологию картины печени у больных с НАЖБП и с заболеваниями сердца [23]. Целевой уровень гиполипидемической терапии оценивается по уровню ХС ЛПНП и составляет 1,8 ммоль/л. Если уровень трансаминаз у больных с НАЖБП более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, то рекомендуется начинать лечение с назначения урсодезоксхолевой кислоты (УДХК) в рекомендуемой дозировке (15 мг/кг массы тела) в течение 3 месяцев. После снижения уровня трансаминаз рекомендуется добавить статины. Доза статинов может быть меньше рекомендуемой. Совместное назначение статинов и УДХК позволяет добиться нормализации показателей липидного спектра без повышения уровня трансаминаз [24].

Витамин Е уменьшает уровень аминотрансфераз у больных с НАЖБП, вызывает уменьшение стеатоза, воспаления, стеатогепатита, но не влияет на фиброз. Исследования показали, витамин Е в дозе 400 МЕ в день повышает риск развития рака простаты у мужчин [25]. Витамин Е в дозе 800 ед. в сутки уменьшает выраженность НАЖБП/НАСГ. В связи с выявлением повышенного риска развития рака предстательной железы витамин Е не рекомендуется для лечения НАЖБП [8; 26].

Согласно Практическому руководству по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Американской гастроэнтерологической ассоциации (AGA), Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD), Американской коллегии гастроэнтерологов (ACG) урсодез-оксихолевая кислота (УДХК) не вызывает улучшения гистологической картины печени при НАЖБП. Но имеются данные об эффективном применении УДХК при сочетании НАЖБП с патологией желчевыводящих путей. Длительный прием в течение 6 месяцев и более препаратов УДХК при НАСГ в дозе 10–15 мг/кг в сутки вызывает снижение уровней трансаминаз (АЛТ, АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гаммаглютамилтрансферазы, уменьшение выраженности стеатоза печени и воспаления гепатоцитов [27].

В исследованиях Parker et al. было выявлено статистически значимое благоприятное влияние ω-3-жирных кислот в дозе около 1 г на выраженность жировой дистрофии печени и снижение риска смерти от ССЗ. [28]. Согласно AASLD, ω-3-жирные кислоты могут рассматриваться как препараты первой линии для лечения пациентов с НАЖБП и гипертриглицеридемиями и преждевременно их рекомендовать для специфического лечения больных с НАЖБП.

Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) оказывают положительное влияние на метаболизм липидов и белков, дезинтоксикационную функцию печени, воостановливают и поддерживают клеточную структуру гепатоцитов, подавляют жировое перерождение и образование соединительной ткани в печени [14]. Входящие в состав ЭФЛ дилинолеоилфосфатидилхолины (ДЛФХ) блокируют перекисное окисление липидов (ПОЛ), стабилизируют мембраны, улучшают работу митохондрий и эндоплазматического ретикулума, подавляют воспаление и фиброгенез в клетках печени [29]. Среди препаратов, содержащих ДЛФХ, для лечения целесообразен Эссенциале форте Н. Рекомендуемая доза препарата составляет 1800 мг/сутки [14].

С целью коррекции кишечной микрофлоры, учитывая патогенетические аспекты развития НАЖБП, обосновано применение пробиотиков. Корекция состава микробиоты кишечника за счет подавления патогенной и условно-патогенной микрофлоры улучшает толерантность к глюкозе и уменьшает стеатоз печени [30]. В качестве препарата выбора можно рассматривать комплексный препарат Бактистатин. Бактистатин сочетает свойства про- и пребиотика, сорбента, донатора микроэлементов, регулятора процессов пищеварения [31].

Новым лекарством для лечения НАСГ является обетихолевая кислота (ОХК). Препарат разработан фармацевтической компанией Intercept Pharmaceuticals. Представляет собой агонист фарнезоид-ного Х-рецептора (FXR), являющегося регулятором генов, ответственных за синтез, транспорт желчных кислот, метаболизм липидов и гомеостаз глюкозы, также этот препарат повышает чувствительность к инсулину периферических тканей. При проведении клинических исследований с использованием 25 и 50 мг обетихолевой кислоты в течение 6 недель была выявлена эффективность ОХК в отношении повышения чувствительности периферических тканей к инсулину и снижения воспаления и фиброза печени у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и неалкогольной жировой болезнью печени [32; 33].

Таким образом, лечение больных с НАЖБП должно быть направлено не только на снижение стеатоза, стеатогепатита, но и на снижение сердечно-сосудистых осложнений и связанной с ними смертности. Требуются дальнейшие исследования по внедрению новых лекарственных препаратов, изучение патогенеза НАЖБП. При этом основной целью должно являться воздействие на специфические мишени, способствующее снижению фиброза печени и, возможно, его полному регрессу.