Особенности антигипергликемической терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с синдромом обструктивного апноэ сна

Неуклонный рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) 2 типа заставляет заниматься не только поиском новых факторов риска развития данной патологии, но и сопутствующими патологическими состояниями, оказывающими влияние на ухудшение компенсации СД 2 типа, прогноз и качество жизни пациентов. Одним из таких состояний является синдром обструктивного апноэ сна (СОАС). Распространенность сочетания СД 2 типа и СОАС по данным различных источников составляет от 34,5% до 86% [1, 2, 3, 4]. Взаимно отягощающее влияние этих нозологических форм приводит к развитию множества метаболических нарушений. Доказано, что частые ночные пробуждения, сложности в инициации и пролонгировании сна, сокращение общего времени сна, нарушение структуры сна приводят к развитию метаболического синдрома, патологии углеводного обмена, неалкогольной жировой болезни печени, патологии сердечно-сосудистой системы, негативно влияют на синтез соматотропного гормона, пролактина, тестостерона [5, 6]. Особая роль отводится состоянию ночной гипоксемии, возникающей на фоне эпизодов задержки дыхания во сне. Считается, что именно интермиттирующая гипоксемия является независимым фактором риска развития патологии углеводного обмена, а также ухудшения компенсации сахарного диабета, вызывая повышенную активацию апоптоза β-клеток поджелудочной железы [7, 8].

Сегодня СОАС является одной из причин невозможности достижения целевых значений гликемии у пациентов с СД 2 типа, поэтому выбор гипогликемической терапии основывается не только на значении гликированного гемоглобина (НbА1с), вариабельности гликемии в течение суток и наличии осложнений СД, но и на наличии сопутствующей патологии. Поэтому поводом для данного исследования явилась оценка влияния гипогликемической терапии на параметры СОАС и углеводный обмен у пациентов с СД 2 типа.

Цель исследования. Оценить влияние ан-тигипергликемической терапии на показатели СОАС у пациентов c CД 2 типа.

Пациенты и методы. В исследовании приняли участие 21 пациент мужского пола с СД 2 типа и СОАС в возрасте от 46 до 53 лет. Всем пациентам выполнены: расчет индекса массы тела (ИМТ), измерение артериального давления (АД), определение HbА1с с использованием анализатора «Architect c8000» (Abbott, США). Проведено полисомнографи-ческое (ПСГ) мониторирование аппаратом «SOMNOlab 2, Weinmann R&K» (Германия). В исследование включены следующие ПСГ параметры: общее время сна (ОВС), фаза быстрого сна (ФБС), фаза медленного сна (ФМС), индекс апноэ-гипопноэ (ИАГ), степень насыщения крови кислородом (SpO₂), средняя продолжительность обструктивного апноэ (ОА) сна, доля храпа, коэффициент эффективности сна (КЭС), продолжительность бодрствования после засыпания (ПБПЗ).

Статистическая обработка проведена с использованием пакетов прикладного программного обеспечения Microsoft Exсel 2010, StatSoft/STATISTICA, Version 10. С помощью описательной статистики с использованием критерия Шапиро-Уилка, имеющего статистическую значимость, проводили проверку нормального распределения выборки. Данные, не подчиняющиеся закону нормального распределения, описывали в работе с помощью непараметрического метода описательной статистики Ме [25;75], где «Ме» – медиана, 25, 75 (квартили) – межквартильный размах. Для установления различий между выборками по определенному показателю, выявления перекрещивающихся значений между двумя ранжированными рядами использовали статистический критерий равенства медиан Вил-коксона-Манна-Уитни. C целью изучения статистической взаимосвязи между показателями двух выборок применялся непараметрический коэффициент корреляции Спирмена. Достоверными считались различия между сравниваемыми величинами при значении р<0,05.

На момент включения в исследование пациенты имели установленный диагноз СД 2 типа (стаж СД 2 типа более 5 лет), использовали для компенсации углеводного обмена метформин в различных терапевтических дозировках. Результаты HbА1с превышали целевые значения, что требовало коррекции антигипергликемической терапии. Пациенты были переведены на двукомпонентное лечение таблетированными лекарственными средствами, и в качестве второго препарата предложены высокоселективный ингибитор дипептидилпептидаз 4 типа (вилдаглиптин) или ингибитор натрийглюкозного котранспор-тера 2 типа (эмпаглифлозин), выбор препарата обусловлен финансовой возможностью пациентов. В зависимости от назначенного второго антигипергликемического препарата, мы разделили всех участников испытания на 2 группы, так в группу 1 (n=11) вошли пациенты, использующие в терапии метформин и вилдаглиптин, в группу 2 (n=10) ‒ принима- ющие метформин и эмпаглифлозин.

На основании ПСГ мониторирования был подтвержден диагноз СОАС и подобрана СРАР-терапия (СРАР – аббревиатура от английского Continuous Positive Airway Pressure), однако от лечения с помощью аппарата участники исследования отказались по различным причинам.

Период наблюдения за пациентами составил 6 месяцев. ПСГ мониторирование выполнялось в начале и в конце наблюдения. Оценка HbА1с с коррекцией доз антигиперг-ликемических препаратов проводилась каждые 3 месяца.

Результаты и обсуждение. Характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1.

Анализируя данные таблицы 1, можно заключить, что пациенты в двух группах не имели достоверных различий по всем сравниваемым параметрам. Участники исследования сопоставимы по возрасту, ИМТ, значениям

Таблица 1

Сравнительная характеристика пациентов в клинических группах в начале исследования

Показатель	Группа 1, Ме [25;75] (Метформин)	Группа 2, Ме [25;75] (Метформин)
Возраст (лет)	48,0 [45,0;50,0]	50,0 [48,0;51,0]
ИМТ (кг/м2)	35,3 [32,1;36,0]	36,8 [33,1;37,9]
Систолическое АД (мм рт. ст.)	155,0 [140,0;160,0]	159,0 [155,0;165,0]
Диастолическое АД (мм рт. ст.)	90,0 [85,0;95,0]	95,0 [90,0;95,0]
HbА1с (%)	8,7 [8,3;9,2]	8,9 [8,4;9,0]
ОВС (час)	5,1 [4,8;5,6]	4,9 [4,30;5,2]
КЭС (%)	72,8 [61,0;76,1]	68,0 [62,5;70,0]
ПБПЗ (мин)	147,0 [132,0;152,0]	160,0 [155,0;170,0]
ФБС (% от ОВС)	67,0 [65,0;73,1]	72,0 [64,0;74,2]
ФМС (% от ОВС)	32,0 [24,0;34,1]	29,0 [28,0;33,4]
ИАГ (эпизод/час)	25,7 [24,0;26,9]	26,5 [24,0;27,8]
Среднее значение SpO2 (%)	83,0 [78,0;88,2]	79,3 [76,0;82,1]
Средняя длительность ОА (с)	27,0 [24,6; 29,0]	27,9 [20,9; 30,0]
Доля храпа ОВС (%)	59,0 [52,9; 63,0]	61,0 [56,9; 67,0]

*p < 0,05 - между группами

систолического и диастолического АД. Необходимо отметить, что HbА1с соответствует декомпенсации СД 2 типа в группе 1 и 2 (8,7% против 8,9%, р>0,05).

Показатели ПСГ мониторирования подтверждают, что у пациентов в группах 1 и 2 выявлен СОАС, который характеризуется сокращением ОВС (5,1 час. против 4,9 час., р>0,05), при общепринятой норме не менее 7 часов [6]; снижением КЭС (72,8% против 68,0%, р>0,05) (нормальное значение – не менее 85%); увеличением ПБПЗ (147 мин. против 160 мин., р>0,05), что соответствует 45,0% от ОВС в группе 1 против 64,2% от ОВС в группе 2, при допустимом значении 5% от ОВС [6, 9]; нарушением представленности ФБС (67,0% от ОВС против 72,0% от ОВС, р>0,05), ФМС (31,0% от ОВС против 29,0% от ОВС, р>0,05).

Показатели дыхания во время ночного сна в группе 1 и 2 соответствуют СОАС средней степени тяжести (25,7 эпизодов в час против 26,5 эпизодов в час). Среднее значение SpO2 свидетельствует о состоянии ночной гипоксемии у пациентов обеих групп (83,0% против 79,3%), средняя длительность эпизодов ОА сна составляет 27,0 с против 27,0 с, доля храпа ‒ 59,0% от ОВС против 61,0% от ОВС, соответственно (для всех показателей р>0,05).

За время наблюдения за пациентами в течение 6 месяцев была выполнена коррекция антигипергликемической терапии, доза вил-даглиптина в группе 1 увеличена до 100 мг/ сутки, доза эмпаглифлозина в группе 2 увеличена до среднего значения 25 мг/сутки. Каждый из препаратов пациенты принимали в сочетании с метформином (средняя дозировка составила 2500 мг/сутки). Спустя 6 месяцев выполнено повторное ПСГ исследование. Результаты ПСГ мониторинга, HbА1с, значения ИМТ в сравниваемых группах представлены в таблице 2.

По результатам, представленным в таблице 2, видно, что на фоне изменения схемы терапии, нами достигнуты целевые значения HbА1с в группах 1 и 2 (7,5% против 7,4%). Достижение компенсации СД 2 типа является основной задачей эндокринолога, однако в данной ситуации у пациентов двух групп с сопутствующим ожирением 2 степени, важно оценить и динамику изменения ИМТ. Так, отмечено, что в группе 1 исходный уровень

Таблица 2

Характеристика клинических групп через 6 месяцев после начала лечения

Показатель	Группа 1, Ме [25;75] (Метформин+Вилдаглиптин)	Группа 2, Ме [25;75] (Метформин+Эмпаглифлозин)
HbА1с (%)	7,5 [7,2;8,0]	7,4 [7,0;8,3]
ИМТ (кг/м2)	34,5 [33,2;34,9]	32,1 [30,1; 33,6]
ОВС (час)	5,6 [4,9;5,7]*	6,2 [5,5 0;6,7]
КЭС (%)	74,1 [69,0;76,1]*	80,0 [77,5;82,0]
ПБПЗ (мин)	121,0 [112,0;128,0]*	86,0 [75,0;90,0]
ФБС (% от ОВС)	60,0 [55,0;68,1]*	38,0 [34,0;42,2]
ФМС (% от ОВС)	40,0 [34,0;44,1]*	62,0 [58,0;64,4]
ИАГ (эпизод/час)	24,0 [23,0;26,2]*	14,5 [13,0;17,2]
Среднее значение SpO2 (%)	84,0 [79,0;86,2]*	89,3 [88,0;91,1]
Средняя длительность ОА (с)	24,0 [22,6; 27,0]*	16,9 [15,0; 20,0]
Доля храпа ОВС (%)	50,5 [49,8; 61,0]*	43,0 [41,2; 52,0]

*p < 0,05 - между группами

ИМТ составил 35,3 кг/м2, а спустя 6 месяцев – 34,5 кг/м2(р=0,05), в группе 2 до изменения терапии – 36,8 кг/м2, а через 6 месяцев лечения – 32,1 кг/м2 (р=0,021). Таким образом установлено, что у пациентов двух групп отмечается улучшение компенсации углеводного обмена, а в группе 2 регистрируется снижение ИМТ на 13% от исходного значения.

Показатели структуры сна при сравнении данных в таблице 2 достоверно различались. В группе 2 отмечается более продолжительное ОВС (6,2 часа против 5,6 часа, р=0,031), повышение КЭС (80,0% против 74,1%, р=0,028), сокращение ПБПЗ (86,0 мин. против 121,0 мин, р=0,001), уменьшение представленности ФБС (38,0% против 62,0%, р=0,001).

При проведении корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Спирмена в группе 2 отмечается взаимосвязь ОВС и ФБС с ИМТ (r=-0,516 и r=0,672, соответственно, p<0,05) и уровнем HbА1с (r=-0,470 и r=0,515, соответственно, p<0,05).

Анализ респираторного мониторинга позволил установить, что ИАГ в группе 2 ниже показателя группы 1 на 9,5 эпизодов в час (14,5 эпизод/час против 24,0 эпизод/час, р=0,002), и медиана значения в группе 2 соответствует СОАС легкой степени. Среднее значение SpO2 выше в группе 2 – 89,3% против 84,0% (р=0,041), также в указанной группе отмечается сокращение средней длительности эпизодов ОА (16,9 эпизод/час против 24,0 эпизод/час, р=0,021). Достоверно снизилась и доля храпа в группе 2 при сравнении с показателями группы 1 (43,0% против 50,5% от ОВС, р=0,042).

Таким образом, нами установлено, что у пациентов, принимающих комбинацию метформина и эмпаглифлозина в допустимых терапевтических дозировках в течение 6 месяцев, отмечается улучшение показателей ПСГ. Регистрируется снижение степени тяжести СОАС со средней степени (26,5 эпизод/ час) до легкой степени (ИАГ 14,5 эпизод/час, р=0,001), отмечается улучшение среднего значения SpO2 (с 79,3% до 89,3%, р=0,021), сокращение эпизодов ОА (с 27,9 с до 16,9 с, р=0,014), уменьшение длительности звукового феномена ‒ храпа (с 61% до 43% от ОВС, р=0,001).

Результаты нашего исследования согласуются с данными других исследований, в которых применение различных препаратов из группы ингибиторов натрийглюкозного котранспортера 2 типа приводило к улучшению течения СОАС у пациентов с СД 2 типа и ожирением, а также к снижению риска развития СОАС при сочетании СД 2 типа и ожирения [9, 10, 11].

Указанные изменения свидетельствуют об улучшении показателей структуры сна, пролонгировании дельта-сна, что имеет значение для восстановления физической активности организма, регуляции синтеза белков, нуклеиновых кислот, интерлейкинов, соматотропного гормона, пролактина [5, 6]. Сокращение представленности поверхностного сна, приближение данного показателя к физиологической общепринятой норме 25% [12], оказывает влияние на эмоциональную сферу, психологический статус, консолидацию памяти, позволяет увеличить долю медленно-волнового сна в общей структуре ОВС [13, 14, 15].

Сокращение длительности и количества эпизодов ОА сна, повышение насыщения крови кислородом во время сна, несомненно, оказывают положительное влияние на структуру и качество сна пациентов. Увеличение ОВС приводит к сокращению времени бодрствования в постели, нормализация метаболических процессов в организме способствует инициации и пролонгированию сна, а также повышает его эффективность.

Выводы. В исследованных группах пациентов при использовании комбинированной терапии удалось достичь целевых значений гликемии. Достоверное снижение ИМТ получено в группе 2.

В группе 2 также отмечается удлинение ОВС, уменьшение представленности ФБС и увеличение МВС, сокращение ПБПЗ и повышение КЭС. Назначение метформина

(2500 мг/сут) в сочетании с эмпаглифозином (25 мг/сут) у пациентов с СД 2 типа и СОАС средней степени тяжести в течение 6 месяцев привело к достоверному снижению показателей ИАГ, повышению SpO2, уменьшению длительности ОА сна. Полученные на фоне лечения показатели соответствуют СОАС легкой степени, что свидетельствует об уменьшении тяжести СОАС и позволяет считать предпочтительной данную схему лечения пациентов с СД 2 типа при сочетании с СОАС.

Использование метформина (2500 мг/сут-ки) в сочетании с вилдаглиптином (100 мг/сут-ки) в течение 6 месяцев не сопровождалось снижением степени тяжести СОАС и досто-

ЛИТЕРАТУРА верным улучшением изучаемых параметров сна, диктуя необходимость коррекции СОАС с помощью СРАР-терапии или с помощью хирургических методов лечения.

В данном исследовании продемонстрирована важность правильно выбранной комбинации антигипергликемической терапии (метформин в сочетании с эмпаглифлозином) у пациентов с СД 2 типа и СОАС, учитывающей все эффекты препаратов. Потребность в снижении веса у изучаемой категории лиц, как и нормализация гликемии являются основными задачами лечения, с учетом нежелания либо отказа пациентов от ежедневного использования СРАР-терапии.

• 1.    Bulcun E, Ekici M, Ekici A. Disorders of glucose metabolism and insulin resistance in patients with obstructive sleep apnoea syndrome . Int J Clin Pract. 2012 ;66(1):91-97. DOI: 10.1111/j.1742-1241.2011.02795.x

• 2.    Aronsohn RS, Whitmore H, Van Cauter E, et al. Impact of untreated obstructive sleep apnea on glucose control in type 2 diabetes . Am J Respir Crit Care Med. 2010 ;181(5):507-513. DOI: 10.1164/rccm.200909-1423OC

• 3.    Foster GD, Sanders MH, Millman R, et al. Obstructive sleep apnea among obese patients with type 2 diabetes . Diabetes Care. 2009 ;32(6):1017-1019. DOI: 10.2337/dc08-1776

• 4.    Laaban JP, Daenen S, Léger D, et al. Prevalence and predictive factors of sleep apnoea syndrome in type 2 diabetic patients . Diabetes Metab. 2009 ;35(5):372-377. DOI: 10.1016/j.diabet.2009.03.007

• 5.    Полуэктов М.Г. Диагностика и лечение расстройств сна: краткий справ. на основе терминов 3 версии Междунар. классификации расстройств сна 2014 г. М.: МЕДпресс-информ, 2016 . [Poluektov MG. Diagnostika i lecheniye rasstroystv sna : kratkiy sprav. na osnove terminov 3 versii Mezhdunar. klassifikatsii rasstroystv sna 2014 g . Moscow, MEDpress-inform, 2016 . (In Russ)].

• 6.    Полуэктов М.Г. Сомнология и медицина сна : нац. рук. памяти А. М. Вейна и Я. И. Левина. М.: Мед-форум, 2016 . [Poluektov MG. Somnologiya i meditsina sna : nats. ruk. pamyati A. M. Veyna i Ya. I. Levina. Moscow, Medforum, 2016 . (In Russ)].

• 7.    Wang Y, Ai L, Hai B, et al. Tempol alleviates chronic intermittent hypoxia-induced pancreatic injury through repressing inflammation and apoptosis . Physiol Res. 2019 ;68(3):445-455. DOI: 10.33549/physiolres.934010

• 8.    Fang Y, Zhang Q, Tan J, et al. Intermittent hypoxia-induced rat pancreatic β-cell apoptosis and protective effects of antioxidant intervention . Nutr Diabetes. 2014 ;4(9):e131. DOI: 10.1038/nutd.2014.28.

• 9.    Bassetti С., Dogas Z., Peigneux P. ESRS European sleep medicine textbook . Bonn: VG Bild-Kunst, 2014 .

• 10.    Furukawa S, Miyake T, Senba H, et al. The effectiveness of dapagliflozin for sleep-disordered breathing among Japanese patients with obesity and type 2 diabetes mellitus . Endocr J. 2018 ;65(9):953-961. DOI: 10.1507/endocrj.EJ17-0545.

• 11.    Tang Y, Sun Q, Bai XY, et al. Effect of dapagliflozin on obstructive sleep apnea in patients with type 2 diabetes: a preliminary study . Nutr Diabetes. 2019 ;9(1):32. DOI: 10.1038/s41387-019-0098-5.

• 12.    Sawada K, Karashima S, Kometani M, et al. Effect of sodium glucose cotransporter 2 inhibitors on obstructive sleep apnea in patients with type 2 diabetes . Endocr J. 2018 ;65(4):461-467. DOI: 10.1507/endocrj.EJ17-0440.

• 13.    Morris CJ, Aeschbach D, Scheer FA. Circadian system, sleep and endocrinology . Mol Cell Endocrinol. 2012 ;349(1):91-104. DOI: 10.1016/j.mce.2011.09.003

• 14.    Berry RB, Brooks R, Gamaldo CE, et al. The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events: Rules, Terminology and Technical Specifications , Version 2.2. Darien, Illinois: American Academy of Sleep Medicine, 2015 .

• 15.    Martínez Cerón E, Casitas Mateos R, García-Río F. Sleep apnea-hypopnea syndrome and type 2 diabetes. A reciprocal relationship? Arch Bronconeumol. 2015 ;51(3):128-139. DOI: 10.1016/j.arbres.2014.06.017