Особенности диагностики мультифокального атеросклероза у пациентов умеренного и низкого риска и их рестратификация

Актуальность

В настоящее время, по данным экспертов Всемирной организации здравоохранения (2018), во всем мире ежегодно инфаркт миокарда или инсульт переносят более 32 млн человек. В то же время, распространенность атеросклероза артерий нижних конечностей значительно ниже и составляет 5–15 млн пациентов [1–3].

В России по данным Росстата в 2016 году, от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) умерло 930 102 человека, что составило 48,7 % от всей смертности. При этом в структуре заболеваемости и смертности ведущую роль занимают атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (АССЗ). Они развиваются на фоне традиционных и дополнительных факторов риска, сопровождаются поражением органов мишеней и манифестируются в лице: ишемической болезни сердца (ИБС), ишемической болезни головного мозга (ИБМ), ишемической болезни нижних конечностей (ИБНК), ишемической болезни органов пищеварения и ишемической болезни почек с развитием вазоренальной гипертензии и почечной недостаточности. Их сочетание значительно драматизирует и существенно усугубляет клиническую ситуацию и ухудшают прогноз [4–5]. В их основе лежит атеросклероз, который является хроническим прогрессирующим воспалительным заболеванием, которое поражает преимущественно артерии крупного калибра и характеризуется накоплением в их стенке липидов и белков внеклеточного матрикса [6].

Мультифокальные атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания

Как отмечают эксперты ВОЗ, атеросклероз – это «вариабельная комбинация изменений внутренней оболочки (интимы) артерий, включая накопление липидов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови с кальцификацией и сопутствующим изменением средней оболочки (медии)». Одной из наиболее частых и клинически и социально значимых локализаций атеросклероза являются коронарные, пре- и церебральные артерии с соответствующим поражением органов мишеней.

Установлено, что атеросклеротический процесс, исходно уже в молодом возрасте начинает развиваться бессимптомно, а затем с учетом наличия традиционных и дополнительных факторов риска с различным темпом неуклонно прогрессирует в течение всей жизни [1–3]. Вначале атеросклеротические бляшки появляются в брюшной аорте, чаще у мужчин в возрасте 30 лет, значительно позже они формируются в коронарных артериях. В последующем спустя многие годы бляшки развиваются в позвоночных и во внутричерепных артериях мозга. Многофакторность, включающая как эндо-, так и экзогенные влияния, является на сегодняшний день ведущей парадигмой возникновения изменений сосудистой стенки, приводящих к появлению атеросклеротической бляшки.

Атеросклероз как хроническое, медленно прогрессирующее, системное заболевание достаточно часто носит мультифокальный (МФА) характер. В медицинском сообществе под термином «мультифокальный атеросклероз» (МФА) принято обозначать особую категорию пациентов с гемодинамически и клинически значимым атеросклеротическим поражением нескольких сосудистых бассейнов. Это предопределяет клиническую картину заболевания, его течение и прогноз, затрудняет выбор оптимальной лечебной тактики [7]. Следует отметить, что мультифокальный атеросклероз с доминирующим поражением различных артериальных бассейнов имеет ряд специфических особенностей субклинических и манифестных проявлений, в зависимости от его локализации, степени выраженности, региональных морфофункциональных особенностей артерий, локальной гемодинамики, наличия традиционных и дополнительных факторов риска. Именно они оказывают существенное влияние на процесс формирования атеросклеротической бляшки и прогрессирование атеро- склероза, характер течения заболевания и прогноз. Лучшее понимание природы и причин этих различий может способствовать совершенствованию стратегии и тактики лечения заболевания и профилактики сердечно-сосудистых осложнений [2].

Особенностью МФА является то обстоятельство, что клинически и гемодинамически значимое стенотическое поражение одного артериального сосудистого бассейна достаточно часто сопровождается не менее, а порой и более выраженными изменениями в артериях других локализаций, которые являются маркером и эквивалентом ИБС. Это способствует прогрессированию заболевания, поражению органов мишеней и развитию как фатальных, так и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений одновременно или почти одновременно в нескольких сосудистых регионах, относящихся к одному или различным бассейнам кровоснабжения [4].

Роль неспецифичных традиционных и дополнительных факторов риска МФА общеизвестна и неоспорима. К настоящему времени идентифицирован целый ряд факторов риска (ФР) атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ). Среди них выделяют основные, дополнительные и нетрадиционные ФР. К основным относят: пожилой возраст, дислипидемия (ДЛП), т.е. повышение уровней общего холестерина (ХС), ХС липопротеинов, не относящихся к липопротеинам высокой плотности (ХС не-ЛВП), ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП), снижение уровней ХС ЛВП, сахарный диабет (СД), артериальную гипертонию (АГ), хроническую болезнь почек (ХБП), курение и семейный анамнез атеросклеротических ССЗ [8]. Большой массив данных доказательной медицины способствовал устоявшемуся представлению о том, что эти факторы риска развития атеросклеротического процесса и ССЗ могут оказывать свое преимущественное влияние на различные сосудистые бассейны с поражением соответствующих органов мишеней. При этом четко установлено, что в ос- нове возникновении и прогрессирования ИБС наибольшее влияние оказывает дислипидемия, в развитии нарушений мозгового кровообращения триггером является артериальная гипертония, при ишемической болезни почек – ведущую роль играют дислипидемия и артериальная гипертония, для манифестации облитерирующего атеросклероза брюшной аорты, артерий нижних конечностей индукторами являются курение и сахарный диабет [9].

МФА как системный неуклонно прогрессирующий процесс рассматривался раньше как ассоциированное с возрастом заболевание. Именно поэтому у пациентов старших возрастных групп с целью выявления бессимптомного субклинического каротидного атеросклероза и поражения органов-мишеней, рекомендовано выполнение дуплексного сканирования (ДС) сонных артерий (СА) (класс доказательности IIа, уровень доказательности В) [10]. Однако ряд работ, проведенных в последнее время, показал с определенной долей убедительности, что среди известных традиционных факторов риска процессы старения играют важную, но далеко не всегда определяющую роль в генезе данной патологии. В настоящее время нет единого устоявшегося представления о распространенности МФА, частоте его выявления в различных возрастных группах, что обусловлено рядом причин: различными методами и критериями его инструментальной диагностики, верификации диагноза, оценки тяжести клинической картины заболевания и прогноза [11].

Диагностика субклинического атеросклероза

В настоящее время основой первичной профилактики ССЗ на индивидуальном уровне является стратегия высокого риска – выявление пациентов с высоким риском развития кардиоваскулярных сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом в течение определенного периода времени и коррекция у них основных факторов риска [12]. Вместе с тем общепризнанный подход к первичной профилактике ССЗ, основанный на применении шкал риска, имеет существенные ограничения, особенно в странах с высоким уровнем сердечнососудистой смертности. В настоящее время, исходя из современной парадигмы наиболее информативной методикой стратификации риска у пациентов умеренного риска, является диагностика у них субклинической стадии атеросклероза [13–14]. Это один из наиболее перспективных подходов к скрининговой оценке сердечного риска.

Несмотря на многочисленные свидетельства прогностической роли субклинического атеросклероза сонных артерий, существует значительное число открытых вопросов, связанных с применением этой методики. Нуждается в уточнении роль и место этого подхода в структуре мероприятий первичной профилактики. Прежде всего, к наиболее актуальным проблемам относятся: отсутствие единого определения понятия субклинического атеросклероза сонных артерий. Имеются существенные расхождения в данных о его распространенности в популяции. Не решен вопрос о приоритетности разных методик количественного анализа атеросклеротических бляшек (АСБ). Нет единых протоколов оценки качественных характеристик оценки АСБ и недостаток данных о прогностической роли нестабильной АСБ сонных артерий в отношении сердечных событий. Отсутствуют данные рандомизированных клинических исследований о значении результатов визуализации АСБ сонных артерий в алгоритме выбора стратегии первичной сердечно-сосудистой профилактики. Поэтому, для решения вопроса о применении визуализации АСБ в целях стратификации стратегии лечения лиц без манифестированного атеросклеротического заболевания необходимо проведение проспективных исследований о влиянии изменения подхода к первичной профилактике на основании визуализации субклинического атеросклероза сонных артерий на клиниче- ские исходы. Это было констатировано в документе рабочей группы Американского общества эхокардиографии [15].

В рекомендациях Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению артериальной гипертензии 2013 г. для раннего выявления субклинического атеросклероза подтверждена самостоятельная прогностическая значимость определения толщины комплекса интима медиа (ТКИМ) в трех отделах сонной артерии и/или АСБ сонных артерий как независимого предиктора развития инсульта и инфаркта миокарда. При этом согласно мнению американской группы исследователей SHAPE (2012), с целью измерения не только ТКИМ, но и обнаружения АСБ наиболее целесообразно (ДС) сонных артерий для пациентов с промежуточным уровнем риска, рассчитанным по стандартным шкалам [16]. Выявление АСБ верифицирует и однозначно указывает на наличие субклинического атеросклероза. Под АСБ обычно понимают локальное увеличение ТКИМ более чем на 50 % относительно соседних участков артерии или локальное увеличение ТКИМ более чем 1,5 мм с его протрузией в просвет сосуда [17].

В то же время, согласно последним рекомендациям Американского общества кардиологов по профилактике ССЗ определение per se только ТКИМ не рекомендовано для стратификации уровня риска – имеется в виду нецелесообразность оценки ТКИМ общей сонной артерии [18]. Данный подход, однако, не поддержан доказательной базой, в связи с чем официально не одобрен рабочими группами кардиологических обществ.

По данным многих исследований, в том числе и отечественных, АСБ, даже незначительных размеров, является более мощным предиктором ССЗ, нежели увеличение ТКИМ [19–20]. Именно АСБ служит прогностическим фактором смерти от ССЗ, независимым от результата стратификации риска по стандартным шкалам, в частности, увеличивает уровень риска в 2 раза в группе умеренного риска и в 4 раза в группе низкого риска при совместном применении [21].

За последние десятилетия среди наиболее информативных методов диагностики субклинического атеросклероза магистральных артерий получила методика ДС. ДС каротидных артерий позволяет дать количественную и качественную характеристику АСБ в качестве маркера субклинического атеросклероза. Именно распространенность, доступность, воспроизводимость и отсутствие лучевой нагрузки обусловила высокий потенциал детекции субклинического атеросклероза (СКА) при ДС сонных артерий как метода, способного улучшить стратификацию риска ССЗ, а следовательно, и повысить эффективность мер первичной профилактики [22].

С точки зрения оценки риска развития ССЗ и их осложнений большое значение имеют не только количественные характеристики АСБ, но и её структура, что делает ультразвуковую визуализацию сонных артерий более информативной. Оценка морфологических характеристик АСБ лежит в основе выявления нестабильной АСБ - субстрата острых сердечно-сосудистых событий. Так, по данным ДС сонных артерий можно также выявить ряд патоморфологи-ческих маркеров нестабильности АСБ. К ним относятся: малая толщина фиброзной капсулы, наличие эрозий, изъязвлений, кровоизлияний, большие размеры липидного ядра. При этом наиболее опасными представляются гетерогенные бляшки с тонкой капсулой, низкой эхогенностью и неровными контурами [23]. Кроме того, при ДС сонных артерий может быть оценена степень изъязвления капсулы АСБ. Критерием изъязвления является наличие локального углубления на поверхности бляшки, по меньшей мере, 2 мм в глубину и 2 мм в длину. Обнаружение пристеночного тромба каротидных артерий также является важным признаком нестабильности АСБ и предиктором ишемического инсульта [24].

ДС сонных артерий с контрастированием - новая перспективная методика оценки степени уязвимости АСБ, позволяет измерить степень неореваскуляризации, которая является маркером нестабильности АСБ и предпосылкой разрыва фиброзной капсулы [25]. Достоверность выявления неореваскуляризации АСБ при помощи данной методики была подтверждена гистологическим исследованием [26]. К ограничениям ДС с контрастированием относятся: необходимость специализированного программного обеспечения для устройства; затрудненная визуализация сильно кальцинированных АСБ (как и при любом другом ультразвуковом исследовании) [26-28].

Одно из сравнительно новых направлений оценки состава АСБ - применение интегрированного обратного рассеяния (ИОР), основанного на разнице в акустических характеристиках импеданса между АСБ и окружающей тканью, и вычисляется как плотность ткани, умноженная на скорость звука [29]. Чем выше значение ИОР, тем более кальцинирована бляшка, в то время как низкие значения свидетельствуют о большом содержании липидов, нестабильности АСБ и являются прогностическим фактором развития осложнений [30]. Несмотря на то, что метод впервые начал применяться еще в 1970-х, он стал пользоваться популярностью, только в последнее десятилетие и его использование не закреплено в рекомендациях. Известно, что данные ИОР достоверно коррелируют с показателями, полученными при магнитно-резонансной томографии (МРТ) сонных артерий [31]. За последние годы установлено, что наиболее информативными методами выявления нестабильных АСБ являются внутрисосудистое ультразвуковое исследование и в особенности оптическая когерентная томография [32– 33]. Однако это инвазивные методики, что значительно сужает возможность их применения для скрининга бессимптомных лиц.

В отечественном исследовании ЭССЕ-РФ изучалась распространенность субклинического атеросклероза в российской популяции. В популяции Томска встречаемость СКА составила 36,4 % у мужчин и 24,4 % у женщин [34]. Еще более высокая распространенность СКА выявлена у пациентов низкого и умеренного риска по шкале SCORE. При обследовании 387 женщин и 117 мужчин, у 60 и 71 % соответственно были выявлены АСБ каротидного бассейна [35].

Распространенность субклинического атеросклероза изучалась в проспективном исследовании PESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis), которое стартовало в 2010 г. и включало 4184 пациента. Выявлена также высокая распространенность субклинического атеросклероза – 63 % (71 % среди мужчин и 48 % среди женщин) [36].

По данным субисследования ЭССЕ-РФ скрининг российской популяции на наличие атеросклероза сонных артерий продемонстрировал также широкую распространенность нестенозирующего каротидного атеросклероза – она составила 62 % среди лиц 40–67 лет [37].

Большой массив данных доказательной медицины показал, что субклинический атеросклероз имеет достаточно высокую распространенность у бессимптомных лиц среднего возраста, не только у лиц с умеренным, но и низким сердечно-cосудистым риском и иногда имеет генерализованный характер. Каротидный атеросклероз является одним из наиболее ранних и чувствительных и клинически значимых проявлений СКА.

Известно, что атеросклеротические бляшки исходно формируются преимущественно в области изгибов артерий, бифуркаций и мест их ветвления, то есть в тех зонах, где ток крови наиболее турбулентен [38]. При этом наиболее выраженные и гемодинамически значимые атеросклеротические изменения стенозирующие и/или окклюзирующие просвет артерий наблюдаются в местах бифуркации аорты, крупных сосудов и их деления, т.е. в местах со значительным гемодинамическим ударом.

В настоящее время в большинстве клинических исследований, посвященных про- блеме атеросклероз, клинические группы пациентов формируются по степени выраженности стеноза артерии, обусловленного наличием АСБ. В то же время как свидетельствует клиническая практика, атероматозные бляшки с высоким риском тромбирования далеко не всегда гемодинамически значимо суживают просвет артерии. Это несоответствие между тяжестью стеноза и его клиническими проявлениями, и исходом было впервые показано с помощью ко-ронароангиографии (КАГ) [39].

Гемодинамическая локализация, структура и фенотипическая экспрессия атеросклеротического повреждения могут иметь существенные отличия в различных сосудистых бассейнах. Исходя из особенностей морфофункциональных сосудистых нарушений, степени поражения органов мишеней и манифестных клинических проявлений заболевания должна выстраиваться патогенетически детерминированная фармакотерапия. Больные с мультифокальным атеросклерозом, особенно с сочетанным поражением трех и более артериальных бассейнов, являются наиболее уязвимыми и подвержены высокому атеротромбогенно-му риску, представляя сложную категорию пациентов, как по проведению диагностики, верификации диагноза, риск-стратификации больных, выбору адекватной терапии, так и в прогностическом плане. При этом атеросклероз и атеротром-боз как системные мультифокальные прогрессирующие заболевания, независимо от локализации, протекают в основном по сходным механизмам развития и часто имеют сочетанные поражения нескольких сосудистых бассейнов.

Большая часть жизнеугрожающих осложнений атеросклероза, таких как инфаркт миокарда и инсульт, возникают в результате формирования тромба, на поверхности нестабильной атеросклеротической бляшки [40]. К основным свойствам нестабильных бляшек относятся наличие признаков воспаления с большим количеством макрофагов, прорастание в бляшку новых, хрупких сосудов, склонных к разрывам и кровоизлияниям в бляшку [40]. Визуализация этих тонких процессов, как на структурном, так и на биохимическом уровне, и является на сегодняшний день основной целью молекулярной визуализации в кардиологии.

В настоящее время в рутинной клинической практике среди доступных и наиболее распространенных неинвазивных методов визуализации атеросклеротического поражения используется ультразвуковое исследование сонных артерий с измерением индекса интима-медиа [41]. В то же время, в оценке более тонких нарушений структуры бляшек определенные оптимистические надежды вселяет внедрение методов ультразвуковой диагностики с контрастными веществами (микропузырьками) [42–43].

В настоящее время аксиомой является тот факт, что нестабильная каротидная бляшка является основным агрессивным фактором риска развития острых и хронических церебральных событий. Однако может ли нестабильность АСБ сонной артерии быть предиктором риска острых коронарных событий? В работе Nakamura J., включавшей 206 пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, выполнялось ДС сонных артерий с контрастированием. Нестабильная каротидная АСБ являлась достоверным предиктором сердечнососудистых событий, независимым от традиционных факторов риска (ОР 1,13; 95 % ДИ 1,05–1,21; р < 0,001) [44]. Аналогичные результаты были получены и в исследовании [Staub D, et al., (2010)] [45]. Установлено, что степень эхогенности каротидной АСБ является сильнейшим независимым предиктором тяжести поражения коронарного русла (ОР 11,5; 95 % ДИ 5,5–23,7; р < 0,001) и, соответственно, сердечных событий [46]. Таким образом, детекция и характеристики каротидного СКА широко используются в клинических исследованиях для оценки риска развития, не только церебральных, но и кардиальных сосудистых инцидентов.

Большой массив данных доказательной медицины свидетельствует о том, что при проведении оптимальной фармакотерапии к положительному результату приводит в большей мере стабилизация структуры бляшки, а не скромное уменьшение ее размера и степени стеноза. Эти результаты стимулировали проведение исследований, посвященных новым методам визуализации атеросклероза, позволяющим провести не только оценку стеноза артерии, но и структурно-функционального состояния бляшки. Особенно актуальной является визуализация фиброатером с тонкой капсулой (ФАТК), поскольку именно такие бляшки наиболее склонны к эрозиям и разрывам, приводящим к экспозиции ее некротического ядра в просвет сосуда [47].

Таким образом, у пациентов умеренного и низкого риска с традиционными и дополнительными факторами риска атеросклероза следует выявлять субклинический каротидный атеросклероз. Это дает возможность проводить не только диагностику заболевания, верификацию диагноза, но и реклассификацию пациентов, с идентификацией подгрупп лиц высокого и очень высокого риска и реализовать комплекс лечебно-профилактических мероприятий по агрессивной липидкоррегирующей фармакотерапии сосудистых событий.