Особенности фармакотерапии статинами пациентов пожилого возраста высокого и очень высокого риска

Актуальность

За последние десятилетия в экономически развитых странах численность лиц старших возрастных групп с каждым годом существенно увеличивается, что в целом влияет на общую структуру заболеваемости и смертности. В России сердечнососудистые заболевания (ССЗ) являются одной из основных причин смертности населения. При этом среди пациентов, умерших от коронарной патологии, более 80 % это лица старше 65 лет, а число больных с инфарктом миокарда (ИМ) в возрасте старше 85 лет за последние годы возросло в несколько раз [1]. Проведение профилактических мероприятий у пожилых пациентов является необходимым, так как среди них 2/3–3/4 имеют клинические проявления коронарной патологии или субклинический атеросклероз.

Известно, что гиперхолестеринемия (ГХС) является одним из основных факторов риска развития ССЗ в любом возрасте. Большой массив данных доказательной медицины свидетельствует о том, что повышенные уровни холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) per se являются ведущими агрессивными факторами риска развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ) [2–4]. Как свидетельствуют результаты исследования PESA, имеется прямая зависимость между повышенным уровнем ХС ЛНП и наличием, распространенностью и тяжестью атеросклероза, начиная с их значений 1,6–1,8 ммоль/л (60–70 мг/дл) [5].

Как показали результаты мета-анализа во всех возрастных группах, связи уровня холестерина в крови и сосудистой смертности указывают на то, что высокий уровень ОХС однозначно является существенным фактором риска смертности от ИБС, однако у пожилых людей эта связь ослабевает. Установлено, что снижение ОХС на

1 ммоль/л (38,7 мг/дл) ассоциировано с 50-процентным (ОР 0,44) уменьшением смертности от ИБС в возрастной группе 40–49 лет по сравнению с ОР 0,85 для 80–89 лет [6–7]. Однако, несмотря на относительное снижение риска у пожилых пациентов, увеличение частоты развития манифестных форм ИБС и тяжесть их проявлений означает, что абсолютное число событий, связанных с холестерином, является самым высоким в этой группе.

Скрининг и первичная профилактика

Экспертами Комитета РКО, НОА, Ро-сОКР (2017) [8] отмечено, что скрининг с целью выявления/оценки риска развития осложнений, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) следует проводить у всех мужчин старше 40 лет и у всех женщин старше 50 лет. Для этого предложен современный алгоритм обследования, который состоит из следующих основных этапов: выявление основных ФР и клинических проявлений атеросклероза (данные опроса и осмотра); определение ОХС и, по возможности, липидного профиля (венозная кровь); оценка сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE; исключение/верификация субклинического и клинически значимого атеросклероза (инструментальные методы обследования). Экспертами подчеркнуто, что профилактика ССЗ должна проводиться в общей популяции с помощью пропаганды здорового образа жизни и на индивидуальном уровне путем устранения вредных привычек, а также за счет коррекции дислипидемий и артериальной гипертензии. Данные мероприятия могут предотвратить до 80 % ССЗ.

Большой массив данных доказательной медицины свидетельствует о том, что за последние три десятилетия липидкорреги-рующая фармакотерапия является атрибутом и «золотым стандартом» в программах по первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, во всех возрастных группах у пациентов высокого и очень высокого риска, обусловленных атеросклерозом. [8]. В России подходы к гипохолестеринемиче-ской терапии рассматриваются и строго регламентируются в рекомендациях по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Они разработаны и утверждены комитетом экспертов Российского кардиологического общества (РКО), Национального общества по изучению атеросклероза (НОА) и Российского общества кардио-соматической реабилитации и вторичной профилактики (РосОКР), а также в рекомендациях РКО по тактике ведения пациентов со стабильной стенокардией [8].

В соответствии с канонами современных международных европейских и отечественных рекомендаций, при лечении пациентов с ГХС и АССЗ, исходя из данных доказательной медицины, безальтернативными препаратами первого ряда являются - селективные ингибиторы основного фермента эндогенного синтеза ХС - 3гидрокси-3-метилглутарил-коэнзимА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), то есть статины [3-4, 8]. Статины - это группа гиполипидемических препаратов, которая обладает наибольшей эффективностью в отношении снижения холестерина крови и риска развития ССЗ, в том числе и в рамках первичной профилактики [8, 9]. Это положение базируется на доказательной базе более чем 30-летнего опыта их применения с целью профилактики ССЗ у пациентов высокой и очень высокой категории риска. При этом, как показали результаты крупного метаанализа CTT (Cholesterol Treatment Trialists), 26 рандомизированных клинических исследований (РКИ), который включал 170 000 пациентов, каждое снижение уровня ХС ЛНП в плазме крови на 1 ммоль/л ведет к уменьшению всех случаев смертности на 10 %, смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) на 20 %, риска развития основных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на 23 % и инсульта на 17 % [10].

В соответствии с Российскими клиническими рекомендациями, при назначении статинов лицам без манифестированных АССЗ необходимо руководствоваться расчетным 10-летним риском смерти от ССЗ по шкале SCORE [11]. Эффективность первичной профилактики статинами в группе пациентов высокого и очень высокого риска по SCORE хорошо известна [12]. На сегодняшний день наибольшее количество исследований эффективности статинов выполнено именно для этой категории пациентов. Назначение статинов с целью профилактики развития ССЗ и их осложнений является наиболее целесообразным у пациентов пожилого возраста высокого и очень риска, не страдающих АССЗ, особенно при наличии гипертензии, курения, диабета и дислипидемии IIa B [13-15].

В Российских [8] и Европейских рекомендациях (2019ESC/EAS) [16] профессиональных медицинских сообществ по первичной профилактике ССЗ у взрослых пациентов с факторами риска без документированных форм АССЗ следует определять 10-летний риск смерти от ССЗ. При этом у взрослых лиц любого возраста при решении вопроса о тактике их ведения и назначении статинов необходимо исходить из категории риска пациента, а не диагноза [8, 16]. Эксперты Европейского общества атеросклероза (EAS, 2019) в категорию «очень высокого сердечно-сосудистого риска (ССР)» для проведения первичной профилактики ССЗ включили: пациентов с СД с признаками поражения органов-мишеней или наличием по крайней мере трех основных ФР или пациенты с ранним началом длительно текущего ( > 20 лет) СД 1 типа; больных с тяжелым поражением почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м2); лиц с 10-летним рассчитанным показателем смерти от ССЗ по шкале SCORE > 10 % [16]. Эксперты отметили, что при назначении статинов врач должен придерживаться строго императива: чем выше риск, тем ниже пороговое значение ХС ЛНП для начала терапии статинами. Так, если в категории высокого риска статины (при неэффективности немедикаментозных мер) будут показаны при уровне ХС ЛНП ≥ 1,8 ммоль/л, то в категории очень высокого риска они будут необходимы при уровне ХС ЛНП ≥ 1 ,4 ммоль/л. В то же время, если в категории низкого риска пороговое значение для назначения статинов (при неэффективности немедикаментозных мер) – это уровень ХС ЛНП ≥ 3 ммоль/л, то в категории умеренного риска они будут необходимы при уровне ХС ЛНП ≥ 2,6 ммоль/л [8, 16].

В настоящее время общепризнанной аксиомой профессионального медицинского сообщества является оптимальный подход в проведении профилактических мероприятий в течение всей жизни, включая лиц пожилого возраста. Это в конечном итоге приведет к снижению частоты развития АССЗ и их осложнений в популяции в целом [17–20]. Такой комплексный подход к проведению лечебно-профилактических мероприятий по первичной профилактике ССЗ включает здоровый образ жизни, полноценное питание, отказ от курения, регулярные динамические физические нагрузки, снижение повышенной массы тела и фармакотерапию.

В соответствии с действующим Российским и международными рекомендациям у пациентов низкого и умеренного риска, включая лиц пожилого возраста, при превышении концентрации ОХС > 4,9 ммоль/л и ХС ЛНП > 2,6 ммоль/л соответственно следует рассмотреть вопрос о назначении статинов [8, 12]. Однако, справедливости ради, следует отметить, что к сожалению до настоящего времени не проведено ни одного специального научного селективного клинического исследования по оценке эффективности первичной профилактики ССЗ per se у лиц пожилого возраста [21]. Доступные данные основаны на анализе подгрупп из контролируемых исследований.

В мета-анализ из восьми исследований включено 24674 пациента старше 65 лет [22]. Результаты исследования показали, что лечение статинами снизило частоту ИМ (ОР 0,61) и инсульта (ОР 0,76). Однако снижение смертности от всех причин не было статистически значимым (ОР 0,94). В исследовании AFCAPS-TEXCAP, снижение риска было аналогичным, выше и ниже среднего возраста (57 лет для мужчин и 62 года для женщин) [23].

Результаты исследовании JUPITER показали, что назначение статинов пациентам старше и моложе 70 лет привело к снижению относительного риска ССЗ. Число нуждающихся в лечении в течение 4 лет, для предотвращения крупных осложнений, равнялось 24 для лиц пожилого возраста и 36 для лиц молодого возраста [24].

Вторичная профилактика у лиц старших возрастных групп

Большой массив данных доказательной медицины свидетельствует о том, что, у пациентов в любом возрасте с наличием атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ) имеется наиболее высокий риск развития сердечно-сосудистых событий. Исходя из этого, дано четкое определение документированных форм ИБС [25]. К ним относятся: перенесенный инфаркт миокарда; гемодинамически значимое атеросклеротическое поражение коронарных артерий с наличием и без стабильной стенокардии, выявленное при коронарографии и/или с помощью визуальных методов; ишемия миокарда, выявленная с помощью визуальных методов (за исключением ишемии и/ или некроза, сопровождающих случаи острого коронарного синдрома); перенесенная коронарная реваскуляризация (эндоваскулярное коронарное вмешательство или шунтирование) в связи с атеросклеротическим поражением коронарных артерий.

В исследованиях по вторичной профилактике мало клинических исследований, ориентированных на пожилое население.

Во всех международных и отечественных рекомендациях отмечено, что пациентам пожилого возраста с установленным АССЗ показаны статины, так же, как и пациентам молодого возраста I A [26–27]. В то же время отмечено, что в связи с тем, что у пациентов пожилого возраста достаточно часто имеется коморбидная сопутствующая патология, которая влияет на фармакокинетику лекарств, рекомендуется начинать проведение гиполипидемической терапии с низких доз, затем увеличивать дозу до достижения целевых уровней липидов, которые такие же, как и у более молодых лиц IIa C.

Исходно у пациентов пожилого возраста с АССЗ при решении вопроса о назначении статинов необходимо углубленное клиническое обследования для исключения вторичного характера дислипидемии. Практически во всех рекомендациях отмечено, что у них следует провести оценку уровня ОХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП, триглицеридов, липопротеида(а), гликированного гемоглобина, аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы, скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и тиреотропного гормона. В последующем, при динамическом наблюдении за пациентами высокого и очень высокого риска через 4, 8 и 24 недели следует провести повторные клиническое и лабораторное обследования. Это необходимо для оценки эффективности фармакотерапии по достижению целевого уровня ХС ЛНП и титрования дозы статинов и выявления их побочных эффектов. При наличии симптомов, указывающих на побочные эффекты фармакотерапии, эти исследования могут быть выполнены внепланово [25, 28–30]. У пациентов на фоне приема статинов с целью своевременного выявления сахарного диабета следует мониторировать уровень глюкозы. В случаях выявления (или развития) сахарного диабета на фоне лечения статинами отменять статины не рекомендуется [12, 31]. В исследовании 4S у пациентов старше 65 лет наблюдалось снижение относительного риска развития сердечно-сосудистых собы- тий, как и у лиц более молодого возраста [32]. В исследовании HPS 20536 человек получал симвастатин или плацебо. Через 5 лет снижение относительного риска составило 18 % для коронарной смерти и 25 % для коронарных осложнений. Этот эффект был одинаков в возрастных группах < 65, 65–70 и > 70 лет [33]. Аналогичные результаты были получены в анализе подгрупп исследований LIPID [34], CARE [35] и TNT [36]. Из данных исследования LIPID отмечено, что на 1000 человек, получавших лечение, 45 смертей и 47 основных коронарных событий можно было бы предотвратить в старшей возрастной группе, по сравнению с 22 смертями и 32 основными коронарными событиями у более молодых пациентов за аналогичный период времени. В метаанализе СТТ, степени снижения риска основных сердечно-сосудистых событий на фоне статинов были 0,78, 0,78 и 0,84 в возрастных группах < 65, 65–75 и > 75 лет, соответственно [14].

В исследовании PROSPER пациенты 70–82 лет с наличием или высоким риском ССЗ получали правастатин 40 мг в день или плацебо. Результаты исследования показали, что у наблюдаемых пациентов относительный риск комбинированной конечной точки ИБС был ниже на 15 %, в то время как для инсульта никакого снижения показано не было [37]. В исследовании SAGE, 893 пациента 65–83 лет со стабильной ИБС получали лечение аторвастатином в дозе 80 мг или правастатином 40 мг [38]. В группе аторвастатина отмечена более низкая смертность от всех причин (ОР 0,33) и имелась тенденция к снижению основных событий ИБС. Как показали результаты исследования реестра ИМ в Швеции, лечение статинами ассоциируется с более низкой смертностью даже у очень старых пациентов, перенесших ИМ без повышения риска развития рака [27].

В международных рекомендациях ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS [31 и NICE [39] отмечается, что у пациентов старше 75–80 лет и у больных с критиче- скими состояниями вероятность изменения прогноза жизни на фоне лечения гиполи-пидемическими препаратами очень небольшая и до назначения конкретных препаратов должны быть учтены соотношение пользы и риска лечения и предпочтения пациента. Сведения о лечении статинами пациентов в возрасте 80–85 лет крайне ограничены. Поэтому при принятии решения по назначению статинов пациентам старческого возраста следует руководствоваться отечественными и международными методическими рекомендациями, личным опытом в оценке конкретной клинической ситуации и здравым смыслом. Следует учитывать и тот факт, как отмечают эксперты в рекомендациях NICE, что для пациентов старше 80 лет нет убедительных доказательств оценки соотношения «поль-за/риск» (снижение частоты сердечнососудистых событий/побочные эффекты терапии статинами - воздействие на мышцы, функцию почек) [25]. Исходя из клинического опыта, статистических данных и предполагаемой продолжительности жизни в данной субпопуляции, принятие решения о назначении статинов базируется на основании взаимного информированного согласия. При этом для повышения приверженности пациента их приёма требуется совместное обсуждение врача и пациента рисков и преимуществ лечения, с учетом необходимости изменения образа жизни, сопутствующих коморбидных состояний, заболе-ванийи полипрагмазии.

Безопасность использования и развитие побочных эффектов статинов у пациентов старших возрастных групп являются предметом пристального внимания, так как они обычно имеют сопутствующую патологию и принимают несколько лекарственных препаратов, что влияет на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств. Лекарственное взаимодействие статинов с другими препаратами, прежде всего, опасно увеличением выраженности побочных эффектов статинов, таких как миалгии, миопатии с повышением уровня КФК, а также редкого, но серьезного осложнения - рабдомиолиза со значительным повышением уровня КФК. Прием лекарственных препаратов следует начинать с малых доз для предотвращения развития нежелательных явлений, затем постепенно увеличивать дозу до достижения оптимального уровня ХС-ЛНП. Пациенты старших возрастных групп с меньшей вероятностью будут принимать гиполипидемические лекарственные препараты и соблюдать указания, касающиеся применения статинов. Причиной несоблюдения указаний врача может быть стоимость препаратов, развитие нежелательных явлений или симптомов коронарной патологии, несмотря на проводимое лечение, что вызывает ощущение его неэффективности. Разъяснение пациентам сердечно-сосудистого риска, необходимости коррекции нарушений липидного обмена и приема соответствующих препаратов может помочь повысить приверженность лечению.

Таким образом, у лиц пожилого возраста в основе профилактики сердечнососудистых заболеваний и их осложнений лежит диагностика заболеваний, верификация диагноза и риск-стратификация больных. Исходя из этого, у пациентов высокого и очень высокого риска для достижения и контроля целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности необходимо проводить агрессивную ли-пидкоррегирующую фармакотерапию статинами, которая у лиц пожилого возраста имеет свои особенности и их следует учитывать.