Особенности эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца, протекающей в коморбидностис хронической обструктивной болезнью легких

Введение. Как показано исследованиями последних лет, эндотелиальная дисфункция является обязательным компонентом патогенеза практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС) [1–3]. Эндотелий участвует в регуляции сосудистого тонуса, в воспалительных реакциях, аутоиммунных процессах, формировании тромбоза [4–7]. В последние годы активно обсуждается роль хронической гипоксии в повреждении сосудистого эндотелия вследствие снижения продукции эндогенных релаксирующих факторов [4, 7].

Несмотря на большое количество публикаций, в настоящее время остаются недоста- точно изученными особенности эндотелийза-висимой (ЭЗВД) и эндотелийнезависимой вазодилатации (ЭНЗВД) при сочетании ИБС и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Цель исследования. Провести сравнительную оценку состояния вазодилатации при ИБС в сочетании с ХОБЛ и при изолированной ИБС.

Материалы и методы. Проведено исследование 226 больных ИБС. Основные группы составили 68 пациентов со стабильной стенокардией без острых коронарных событий в анамнезе и 54 пациента, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента SТ

(ИМпST), с коморбидной ХОБЛ. В группы сравнения вошли 53 пациента со стабильной стенокардией и 51 пациент, перенесший ИМпST, без сопутствующей патологии.

Критериями включения в исследование явились мужской пол, возраст до 60 лет, верифицированные формы ИБС (стабильная стенокардия ФКII, ИМпST), документированная ХОБЛ (для пациентов основных групп); критериями исключения – прием пролонгированных нитратов, сахарный диабет 2-го типа, почечная и печеночная недостаточность, онкологические и гематологические заболевания, неконтролируемая артериальная гипертензия.

Состояние вазорегулирующей функции эндотелия определяли неинвазивным методом исследования вазореактивности (вазодилатации, вазоконстрикции) при компрессии плечевой артерии по стандартному протоколу на аппаратах Acuson Sequoja (США), Аloca 5000 (Япония). В день исследования вазореактивности пациентам исключали курение, прием тонизирующих напитков и лекарственных препаратов. Прием лекарственных препаратов разрешали сразу после исследования, которое проводили в утренние часы. Объем лекарственной терапии у больных стабильной стенокардией и ИМпST был сопоставим (антиагреганты, β 1 -адреноблока-торы, ингибиторы АПФ, статины), поскольку у больных ИМпST исследование проводили на 14–15-е сут пребывания в стационаре перед выпиской. У больных с сопутствующей ХОБЛ в плановой терапии использовали преимущественно бронхолитики из группы м -холиноблокаторов и комбинированные препараты по требованию (короткодействующие β 2 -агонисты с м -холиноблокаторами).

Эндотелийзависимую вазодилатацию оценивали по результатам классической пробы с реактивной гиперемией по D. Celermajer с 5-минутной компрессией плечевой артерии с давлением в манжете, превышающим на 20–30 мм рт. ст. исходное систолическое АД. Изменения диаметра плечевой артерии (D a. brachialis , см) определяли на 75-й с пробы, так как установлено, что на 60–75-й с от начала гиперемии дилатация плечевой артерии достигает своей максимальной величины.

Средние значения изменения показателей линейной (V, см/с) и объемной скорости кровотока (Vvol, мл/мин) в плечевой артерии оценивали в первые секунды после снятия манжеты, когда происходит максимальный сдвиг напряжения на эндотелии. При исследовании в спектральном доплеровском режиме оценивали основные количественные линейные параметры кровотока: пиковую систолическую (Vps, см/с) и конечную диастолическую скорость кровотока (Ved, см/с), индекс периферического сопротивления (RI), индекс пульсации (PI), систоло-диастолическое соотношение (S/D) [8].

До начала исследования пациент находился в горизонтальном положении, в покое не менее 10 мин. В исходном состоянии измеряли диаметр артерии и основные количественные линейные параметры кровотока. Затем для получения увеличенного кровотока вокруг предплечья накладывали манжету сфигмоманометра (ниже места локации артерии) и накачивали ее до давления 300 мм рт. ст. на 5 мин. Редуцированный кровоток контролировали с помощью цветного доплеровского картирования. За 30 с до выпуска воздуха из манжеты, сразу после этого и через каждые 15 с измеряли диаметр плечевой артерии и основные количественные линейные параметры кровотока. Измерения прекращали на 120-й с от начала гиперемии. Через 15 мин отдыха, после восстановления исходного диаметра артерии, записывали изображение плечевой артерии в покое.

Для оценки ЭНЗВД плечевой артерии использовали пробу с нитроглицерином, который, являясь экзогенным оксидом азота, действует непосредственно на мышечный слой сосудистой стенки [8]. До проведения оценки пациент находился в горизонтальном положении, в покое не менее 10 мин. Исходно фиксировали все вышеуказанные показатели, и пациент получал сублингвально 500 мкг нитроглицерина. Изображение и кровоток записывали в течение 5 мин, измерения проводили каждую минуту, регистрировали ЭКГ, измеряли диаметр артерии и основные количественные линейные параметры кровотока. Каждый показатель анализировали в течение 3 сердечных циклов по видеозаписи, полученные данные усредняли. Нормальной ответной реакцией гладкомышечных сосудистых клеток на эндотелийнезависимый вазодилататор нитроглицерин считается увеличение диаметра плечевой артерии больше чем на 15 % [1, 8].

Изменения сосудистого диаметра (D) и доплеровских показателей кровотока оценивали в процентном отношении к исходной величине: ΔD – степень изменения диамет-ра/доплеровского показателя. Результаты пробы оценивались следующим образом: вазодилатация считалась достаточной при увеличении диаметра плечевой артерии на 10–20 % и недостаточной при увеличении диаметра плечевой артерии менее чем на 10 %; вазоконстрикция констатировалась при уменьшении исходного диаметра плечевой артерии.

Способность к вазодилатации оценивали по показателю чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии. Напряжение сдвига на эндотелии (исходного напряжения сдвига (τ0) и напряжения сдвига при гиперемии (τ1)) вычисляли по формуле τ=4ηV/D, где η – вязкость крови (в среднем 0,05 П), V – скорость кровотока и D – диаметр плечевой артерии в первые секунды гиперемии. Расчет чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига (К), т.е. ее способности к вазодилатации, определяли по формуле

К=( Δ D/Do) / ( Δτ / τ o), где Δτ – изменение стимула напряжения, Δ D – соответствующее ему изменение диаметра плечевой артерии. Величина К оценивалась в диапазоне от 0 до 1. Чем ближе значение К к 1, тем лучше регуляция тонуса артерии в зависимости от изменения стимула, поскольку К=0 тогда, когда при любых изменениях τ диаметр артерии будет неизмененным, что означает полную утрату регуляции D по τ ; при К=1 должна наблюдаться идеальная регуляция D по τ [9].

Систематизация материала и статистические расчеты выполнены с применением па- кета программ IBM SPSS Statistics 22. Для оценки статистических различий количественных признаков использовался непараметрический критерий Манна–Уитни (U), качественных признаков – непараметрический критерий χ2.

Результаты и обсуждение. В основных группах реакция ЭЗВД была классифицирована как нормальная только у 22,6 % больных стабильной стенокардией и 6,5 % пациентов, перенесших ИМпST. В группах сравнения нормальная реакция на пробу с реактивной гиперемией отмечена соответственно у 27,7 и 12,5 % пациентов (p<0,05). В остальных случаях реакция ЭЗВД была определена как патологическая, включала как недостаточную вазодилатацию, так и извращенную реакцию сосудистого русла в виде констрикции плечевой артерии в ответ на увеличение скорости потока крови и встречались достоверно чаще у пациентов с ХОБЛ.

При индивидуальном анализе результатов пробы D. Celermajer у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ нами зарегистрировано два типа характерных реакций ЭЗВД: вазоконстрикция наблюдалась у 30,8 % больных, перенесших ИМпST, и у 12,9 % пациентов со стабильной стенокардией (p<0,05); недостаточная вазодилатация – у 61,5 и 64,5 % соответственно (p<0,05). При этом у пациентов, перенесших ИМпST на фоне ХОБЛ, уже в условиях покоя были обнаружены еще более низкие величины кровотока в плечевой артерии на фоне снижения ее эластичности, чем у больных с сочетанием стабильной стенокардии и ХОБЛ, а также у больных ИБС без сопутствующей патологии (табл. 1).

Следует отметить, что вазоконстрикторные реакции у пациентов с ИМпST без сопутствующих заболеваний наблюдались достоверно реже, чем на фоне ХОБЛ, и зарегистрированы у 22,2 % больных. При стабильной стенокардии вазоконстрикция на пробу с реактивной гиперемией отмечена в 12,5 % случаев, как и при сочетании с ХОБЛ.

Таблица 1

Изменение диаметра и основных показателей кровотока в плечевой артерии во время пробы D. Celermajer при сочетании ИБС с ХОБЛ (М±SD)

Показатель	Стабильная стенокардия (n=68 )	Стабильная стенокардия + ХОБЛ (n=53)	ИМпST (n=54)	ИМпST + ХОБЛ (n=51)
D a. brachialis, см	0,47 ± 0,03	0,51 ± 0,04*	0,55 ± 0,05	0,61 ± 0,05^#
ΔD, %	6,62 ± 0,24	5,86 ± 0,34*	5,98 ± 0,43	4,83 ± 0,41^#
Vps, см/с	64,8 ± 3,9	59,1 ± 3,6*	46,4 ± 10,2	41,1 ± 9,2^##
ΔVps, %	86,7 ± 5,2	91,9 ± 5,1*	101,3 ± 8,7	106,3 ± 7,8^#
Ved, см/с	5,82 ± 0,61	4,96 ± 0,59*	4,84 ± 0,32	3,89 ± 0,47^#
ΔVed, %	31,1 ± 5,4	24,2 ± 8,6*	15,8 ± 7,2	13,2 ± 5,4^##
Vvol, мл/мин	98,2 ± 47	104,2 ± 7,8*	149,9 ± 1,3	168,4 ± 14,8^##
ΔVvol, %	481 ± 33	427 ± 56*	418 ± 31	398 ± 64^#
S/D	18,9 ± 1,7	16,6 ± 2,6*	12,9 ± 1,3	11,2 ± 1,6^#
ΔS/D, %	57,7 ± 10,3	65,3 ± 11,3*	22,1 ± 6,1	19,2 ± 7,3^###
PI	4,81 ± 0,17	4,08 ± 0,12*	4,01 ± 0,21	3,86 ± 0,52^#
ΔPI, %	6,64 ± 2,79	5,86 ± 2,79*	2,06 ± 0,36	1,27 ± 0,51^#
RI	0,87 ± 0,02	0,91 ± 0,03*	0,94 ± 0,02	0,99 ± 0,01^#
ΔRI, %	2,34 ± 1,08	2,12 ± 1,06*	2,04 ± 0,64	1,98 ± 0,72

Примечание . Здесь и в таблицах 2–3: * p<0,05, ** p<0,01 – достоверность различий между группами больных стенокардией с ХОБЛ и без сопутствующих заболеваний; ^ p<0,05, ^^ p<0,01 – достоверность различий между группами больных инфарктом миокарда с ХОБЛ и без сопутствующих заболеваний; # p<0,05, ## p<0,01, ### p<0,001 – достоверность различий между группами больных стенокардией и инфарктом миокарда с сопутствующей ХОБЛ. Достоверность различий определена по критерию U.

При межгрупповом анализе результатов пробы D. Celermajer нами установлено, что у больных ИМпST, ассоциированным с ХОБЛ, наблюдалось статистически значимое уменьшение степени прироста диаметра плечевой артерии, нарушение показателей ее тонуса и эластичности, а также достоверно более выраженное снижение прироста линейных и объемных параметров кровотока, чем у больных ИМпST без сопутствующей патологии и пациентов со стабильно хроническим течением ИБС на фоне ХОБЛ. Очевидно, что достоверно более высокие значения прироста линейной скорости кровотока (ΔVps) у больных, перенесших ИМпST на фоне ХОБЛ, были обусловлены недостаточной поток-индуцированной вазодилатацией на фоне сосудистой ригидности (ΔPI, ΔRI).

Это сочеталось с недостаточным приростом объемного кровотока и сосудистой эластичности (ΔS/D) в сравнении как с группой больных стабильной стенокардией без сопутствующих заболеваний, так и с группой пациентов с сочетанием стабильной стенокардии и ХОБЛ.

При сочетании стабильной стенокардии и ХОБЛ выявлено более выраженное снижение дилатации плечевой артерии на пробу с реактивной гиперемией, чем при стабильно хроническом течении ИБС без сопутствующей патологии. Это свидетельствует о том, что в условиях хронической гипоксии при сочетании как острых, так и хронических форм ИБС с ХОБЛ эндотелиальная дисфункция выражена в большей степени, чем при ИБС без сопутствующей патологии.

Нитроглицерин-индуцированная ЭНЗВД в обеих группах больных ИБС с сочетанием ХОБЛ была менее выражена, чем в группах сравнения. Следует отметить, что прирост диаметра плечевой артерии в группе больных стабильной стенокардией был достоверно выше, чем у пациентов, перенесших ИМпST (табл. 2).

Таблица 2

Показатель	Стабильная стенокардия (n=68)	Стабильная стенокардия + ХОБЛ (n=53 )	ИМпST (n=54 )	ИМпST + ХОБЛ (n=51)
ΔD	15,1 ± 0,8	13,9 ± 1,4*	12,9 ± 1,1	11,3 ± 1,2^#
ΔVps	10,2 ± 3,4	12,4 ± 4,2*	15,4 ± 4,4	17,3 ± 5,1^#
ΔVed	-26,1 ± 5,7	-22,5 ± 7,2*	-17,4 ± 5,2	-15,9 ± 7,2^#
ΔVvol	44,8 ± 5,2	41,5 ± 7,7*	38,3 ± 1,3	36,5 ± 5,7^#
ΔS/D	37,8 ± 5,4	34,4 ± 7,4*	38,5 ± 6,5	36,9 ± 8,6^#
ΔPI	4,54 ± 0,72	4,81 ± 0,74*	3,01 ± 0,57	2,82 ± 0,44^##
ΔRI	5,04 ± 0,76	3,82 ± 0,62**	3,56 ± 0,64	3,16 ± 0,62^#

Степень изменения основных количественных показателей кровотока в плечевой артерии во время пробы с нитроглицерином при сочетании ИБС и ХОБЛ (М±SD), %

При анализе динамики ЭНЗВД было установлено, что у всех больных ИБС на фоне ХОБЛ наблюдалась отсроченная реакция на препарат с максимумом расширения артерии на 5-й мин от момента приема нитроглицерина. При индивидуальном анализе результатов пробы с нитроглицерином было выявлено, что снижение ЭНЗВД менее 15 % наблюдалось у 35,5 % пациентов с сочетанием стабильной стенокардии и ХОБЛ и 65,4 % пациентов, перенесших ИМпST на фоне ХОБЛ (p<0,01). Полученные результаты согласуются с проведенными нами ранее исследованиями, где у больных ИБС нитроглицерин на пике пробы вызывал достоверно более слабое расширение сосудов, чем у здоровых лиц [10], и показывают, что при наличии хронической гипоксии, обусловленной ХОБЛ, эта тенденция сохраняется.

При сравнении средних значений ЭНЗВД было выявлено, что больные ИБС, перенесшие ИМпST на фоне ХОБЛ, имели достоверно более низкие значения прироста диаметра плечевой артерии при пробе с нитроглицерином, чем больные без сопутствующих заболеваний. Снижение ЭНЗВД отмечено также при сочетании стабильной стенокардии с ХОБЛ по отно- шению к показателям ЭНЗВД пациентов с хроническим течением ИБС без сопутствующей патологии. По-видимому, это связано с более глубокими органическими изменениями сосудистой стенки у пациентов с сочетанием ИБС и ХОБЛ, чем у больных с изолированной ИБС.

Как известно, поток-индуцированная вазодилатация при проведении пробы D. Celer-majer определяется двумя взаимосвязанными параметрами: степенью изменения скорости кровотока и степенью изменения диаметра изучаемой артерии [1].

Для того чтобы оценить сразу оба показателя, было введено понятие чувствительности артерии к напряжению сдвига на эндотелии (К). Поскольку напряжение сдвига пропорционально произведению скорости кровотока и вязкости крови, то повышение либо вязкости крови, либо скорости кровотока должно, увеличивая напряжение сдвига, вызывать расширение артерий [9].

В нашем исследовании напряжение сдвига на эндотелии в первые секунды после снятия компрессии при сочетании ИБС с ХОБЛ достоверно превышало данный показатель в группах больных ИБС без сопутствующей патологии (табл. 3).

Таблица 3

Напряжение сдвига на эндотелии и чувствительность к напряжению сдвига при сочетании ИБС и ХОБЛ (М±SD)

Показатель	Стабильная стенокардия (n=68)	Стабильная стенокардия + ХОБЛ (n=53 )	ИМпST (n=54 )	ИМпST + ХОБЛ (n=51 )
τ , дин/см 2	52,4±8,2	67,5±7,4**	56,8±6,7	69,2±6,4^^##
К, усл. ед.	0,052±0,009	0,034±0,007**	0,044±0,009	0,029±0,008^^#

Чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии (К), обусловленному увеличенным потоком крови, и ЭЗВД была достоверно ниже у больных с сочетанием ИБС и ХОБЛ, независимо от клинической формы ИБС. Это, очевидно, свидетельствует о том, что при органических атеросклеротических изменениях сосудов у больных с сочетанием ИБС и ХОБЛ не проявляется известный вазодилатирующий эффект хронической гипоксии. Можно также предположить, что одной из причин снижения вазорегулирующей функции эндотелия является увеличение вязкостных свойств крови, сопровождающее хронический бронхообструктивный синдром, вследствие увеличения гематокрита.

Выводы:

• 1.    При развитии инфаркта миокарда у больных ХОБЛ наблюдается более выраженное уменьшение степени прироста диаметра

• 2.    Эндотелийнезависимая нитроглице-рин-индуцированная вазодилатация при сочетании острых и хронических форм ИБС с ХОБЛ нарушена в большей степени, чем при ИБС без сопутствующих заболеваний.

• 3.    Техническая простота, неинвазив-ность, доступность ультразвуковой оценки вазореактивности позволяет определять состояние вазорегулирующей функции эндотелия и оценивать эффективность комбинированной антиангинальной и бронхолитической терапии у больных с ИБС и коморбидной ХОБЛ.

• 4.    При ИБС в сочетании с ХОБЛ эндотелиальная дисфункция более выражена, чем при изолированной ИБС, и проявляется склонностью к вазоконстрикции.

плечевой артерии, нарушение показателей ее тонуса и эластичности, чем у пациентов с сочетанием стабильной стенокардии и ХОБЛ.