Особенности эндотелиальной дисфункции у больных подагрой и ее изменения на фоне проводимой терапии

Автор: Ребров Андрей Петрович, Магдеева Надежда Анатольевна

Журнал: Саратовский научно-медицинский журнал @ssmj

Рубрика: Внутренние болезни

Статья в выпуске: 3 т.4, 2008 года.

Бесплатный доступ

Целью настоящей работы явилось изучение вопросов, связанных с особенностями эндотелиальной дисфункции у больных подагрой. Исследовалась антитромбогенная активность сосудистой стенки и активность фактора Виллебранда. У больных подагрой выявлена эндотелиальная дисфункция, выраженность которой уменьшается через 3 месяца терапии.

Подагра, эндотелиальная дисфункция, фактор виллебранда

Короткий адрес: https://sciup.org/14916786

IDR: 14916786

Текст научной статьи Особенности эндотелиальной дисфункции у больных подагрой и ее изменения на фоне проводимой терапии

В настоящее время продолжает ^величиваться ^оличество больных пода^рой, что связано с изменением образа жизни населения, ^величением потребления ал^о^оля, нар^шениями питания, ^иподи-намией и др^^ими фа^торами, приводящими ^ мета-боличес^им нар^шениям [6]. Пода^ра рассматривается ^а^ системное тоф^сное заболевание, хара^те-риз^ющееся отложением ^ристаллов моно^рата натрия в различных т^анях и развивающимся в связи с этим воспалением ^ лиц с ^ипер^ри^емией, об^слов-ленной внешнесредовыми и/или ^енетичес^ими фа^торами [3]. Воспаление является основным и ха-ра^терным призна^ом болезни. Ка^ известно, в воспалительный процесс, возни^ающий при системном заболевании, вовле^ается, в том числе, эндотелий сос^дов [9].

Со^ласно современным представлениям эндотелий рассматривается ^а^ динамичный, ^етеро^енный ор^ан, выполняющий се^реторн^ю, синтетичес^^ю, метаболичес^^ю и имм^нн^ю ф^н^ции [10]. В ходе различных исследований ^становлено, что эндотелий ре^^лир^ет процессы свертывания ^рови, ад^езии и а^ре^ации тромбоцитов; препятств^ет ^емо^оа^^ляции и ^частв^ет в фибринолизе за счет тромборезистентной поверхности эндотелиальных ^лето^, т^анево^о а^тиватора плазмино^ена [1, 4, 10, 11]. Кроме то^о, нормальный эндотелий та^же и^рает важн^ю роль в ад^езии моноцитов, имм^норе^^ляции, метаболизме цир^^лир^ющих аминов [10].

Одной из основных ф^н^ций эндотелиальных ^ле-то^ является поддержание выраженной антитромбо-^енной а^тивности [1, 10, 11]. Антитромбо^енная а^-тивность в^лючает в себя антиа^ре^ационн^ю, анти-^оа^^лянтн^ю и фибринолитичес^^ю. Антиа^ре^аци-онная а^тивность эндотелия ос^ществляется в основном за счет образования деза^ре^антов (простаци^-лин о^сид азота). Анти^оа^^лянтная а^тивность эндотелиальных ^лето^ за^лючается, в перв^ю очередь, в контроле над образованием тромбина, который выполняет разнообразные функции в гемостазе и коагуляции. Матрикс, окружающий эндотелий, содержит гликозаминогликаны, которые способствуют активации антитромбина III [10]. На долю антитромбина III приходится около 75% всей антикоагулянтной активности плазмы. Более 70% тромбина инактивируется антитромбином III с образованием неактивного комплекса [1]. Дефицит антитромбина III является показателем высокой тромбогенной опасности [1].

В поддержании антитромбо^енной а^тивности стенки сосудов важную роль играет и фибринолитическая активность эндотелия. В организме стимуляция системы фибринолиза, как и активация процессов свертывания крови, может осуществляться по внешнему и внутреннему пути [2]. Внешняя активация фибринолиза осуществляется, в основном, синтезируемым в сосудистом эндотелии тканевым активатором плазминогена. Нарушение синтеза активатора плазминогена, его истощение, нарушение высвобождения из ^лето^ в ^ровото^ является важных механизмом тромбогенеза [2]. Поддержание целостности сосудов и гемостаза обусловлено также прокоагулянтными и проагрегантными факторами сосудистой стенки. Эти свойства эндотелия осуществляются за счет факторов, синтезируемых эндотелиоци-тами: фактор Виллебранда, тканевой тромбопластин и другие [1].

Сформировалось представление о дисф^н^ции эндотелия, под которой понимаютдисбаланс между факторами, обеспечивающими эндотелий-зависимые процессы [7]. В последние годы произошел значительный про^ресс в представлениях ^ченых о роли нар^шения ф^н^циональных свойств эндотелия в патогенезе развития различных заболеваний. Эндотелиальная дисф^н^ция наблюдается при наличии артериальной гипертензии [12], сердечной недостаточности [5] и других патологиях. Большое значение имеют нар^шения ф^н^ции сос^дисто^о эндотелия и его взаимодействия с кровотоком для процессов ате-ротромбоза [13]. Ряд авторов предлагает использовать показатели функции эндотелия в качестве маркеров атеросклеротических изменений артерий, втом числе и при подагре [8, 9]. Однако, несмотря на актуальность проблемы, наличие большого количества исследований по дисфункции эндотелия при различных патологиях, работ по изучению функций эндотелия при подагрическом артрите крайне мало.

Целью исследования явилось выявление изменений антитромбогенной активности эндотелия сосудов (антикоагулянтной активности сосудистой стенки - АКАСС, фибринолитической активности сосудистой стенки - ФАСС) и выраженности повреждения эндотелия у больных подагрой на фоне проводимой терапии.

Материалы и методы. В исследование были включены 40 больных первичной подагрой - 32 мужчины и 8 женщин, средний возраст 52,88±2,08 года (от 30 до 76 лет), составившие основную группу (ОГ). Диагноз подагры был определен на основании классификационных критериев Wallace и соавт., рекомендованных ARA в 2001 г. Критериями невключения в исследование являлись наличие ассоциированных с артериальной гипертензией (АГ) состояний (в том числе сахарный диабет, ишемическая болезнь серд ца), сопутствующие хронические болезни в стадии обострения, острый приступ подагрического артрита. Все обследованные пациенты страдали АГ (длительность болезни от 1 года до 30 лет), риск был расценен как высокий и очень высокий.

Группу сравнения (ГС) составили 20 пациентов с артериальной гипертензией, сопоставимых по возрасту, полу, сопутствующей патологии. Все больные АГ относились к группе высокого и очень высокого риска. В качестве гипотензивной терапии в стационаре пациенты ГС принимали препараты из группы пролонгированных антагонистов кальция дигидропиридинового ряда, ингибиторов ангиотензинпревраща-ющего фермента в адекватных дозах, на фоне чего в 90% случаев АД было нормальным либо высоким нормальным. У двух больных для достижения целевого уровня АД потребовалась комбинация с адреноблокаторами в средних терапевтических дозах.

В контрольную группу (КГ) были включены 20 клинически здоровых лиц. Всем обследованным лицам проводилось общеклиническое исследование, суточное мониторирование АД в условиях стационара, определение антитромбо^енной а^тивности сос^дистой стенки, фактора Виллебранда.

У больных подагрой проводились исследования, необходимые для подтверждения диагноза, выявления особенностей течения заболевания, поражения различных органов и систем (мочевая кислота сыворотки крови и суточной мочи, рентгенография пораженных суставов, пункция суставов, ультразвуковое исследование почек). Наиболее часто поражались суставы нижних конечностей. У подавляющего большинства (87%) больных вовлечение суставов начиналось с артрита плюснефалангового сустава I пальца стопы. Средняя длительность заболевания составила 9,65±2,03 года (от 0,6 до 32 лет), обращались к врачу в среднем на 10-й год болезни. Артрит у наблюдаемой группы больных за последний год рецидивировал 4,2±0,7 раз (от 1 до 12). У 68% пациентов диагностирована тофусная подагра, к которой относили подкожные, внутрикостные тофусы (симптом «пробойника»), нефролитиаз. Количество подкожных тофусов варьировало от 1 до 50, в среднем 4,89±2,7. Нефролитиаз был выявлен у 11 (27,7%) пациентов. Гиперурикемия определялась у 73% больных подагрой. Артериальная гипертензия у данной категории пациентов клинически отличалась малосимптомнос-тью, в связи с чем более половины пациентов не контролировали АД и не принимали регулярно гипотензивные препараты. На амбулаторном этапе 46% обследованных больных пода^рой с ^ипотензивной целью принимали иАПФ, антагонисты кальция, адреноблокаторы, диуретики (10%), комбинированные препараты, на фоне терапии целевой уровень АД был достигнут лишь у 15% больных.

В исслед^емой ^р^ппе больных аллоп^ринол на догоспитальном этапе принимали 29% пациентов в дозе 228,6±8,9 мг/сутки (от 100 до 700 мг), средняя длительность лечения составила 1,5±0,6 года (от 0,75 до 5 лет), причем контроль уровня урикемии осуществлялся лишьу 17,6% пациентов.

Антитромбо^енные свойства сос^дистой стен^и (антикоагулянтная активность сосудистой стенки -АКАСС, фибринолитическая активность - ФАСС) определяли при проведении «манжеточной» пробы [5], в которой изменяется содержание в крови антитромбина III, активатора плазминогена. По разнице в содержании или активности этих факторов в крови, взятой до и после манжеточной пробы, судили о состоянии антитромбогенной, фибринолитической активности сосудистой стенки.

Для оценки повреждения эндотелия у всех больных использовалось определение активности фактора Виллебранда (фВ), основанное на его способности вызывать агглютинацию тромбоцитов. Известно, что в нормальной плазме здоровых лиц а^тивность фВ составляет 50-150%.

В ^ачестве анти^ипер^ри^емичес^ой терапии 37 (92,5%) больным подагрой был назначен аллопуринол в дозе от 100 до 700 мг/сутки, с рекомендациями послед^юще^о ^онтроля ^ровня ^ри^емии для коррекции дозы препарата. В двух случаях целевой уровень урикемии был достигнут на фоне диетотерапии, у одного пациента отмечалась индивидуальная непереносимость аллопуринола. Всем больным ОГ в качестве гипотензивной терапии назначался амлодипин - в начальной дозе 5 мг/сутки. Титрование дозы препарата ос^ществлялось через 3-5 дней пребывания в стационаре с увеличением до 10 мг/сутки при необходимости (или комбинирование с иАПФ).

Исследования проводились при пост^плении в стационар и при динамическом наблюдении - через 3 месяца терапии. Статистический анализ проводился с помощью па^ета при^ладных про^рамм STATISTICA 6.0, описательной статистики. Результаты расценивались как статистически значимые при величинах достигнутого уровня достоверности (p) менее 0,05.

Результаты и обсуждение. Результаты исследования антитромбогенной активности сосудистой стенки представлены в табл. 1. У обследованных больных подагрой выявлено снижение активности антитромбина III до пробы с окклюзией плечевой артерии (р<0,01). По сравнению с лицами контрольной ^р^ппы ^ больных меньше выражено повышение активности антитромбина III после «манжеточной» пробы (р<0,001). Антикоагулянтная активность достоверно ниже у больных подагрой (р<0,001), что говорит о нарушении антикоагулянтных свойств сосудистой стенки. У пациентов, страдающих подагрой, и у больных артериальной гипертензией получены сопоставимые уровни активности антитромбина III. Однако у больных подагрой выявлено более выраженное угнетение антикоагулянтной активности сосудистой стенки по сравнению с аналогичным показателем лиц группы сравнения.

При изучении ФАСС установлено, что время лизиса эуглобулинового сгустка улиц, страдающих подагрой, по сравнению со здоровыми обследованными увеличено (р<0,05), а после проведения пробы с окклюзией плечевой артерии не сокращается. Однако достоверных различий между фибринолитичес-^ой а^тивностью стен^и сос^дов ^ больных пода^рой и здоровых лиц не выявлено, также не отмечно существенной разницы фибринолитической активности сосудистой стенки у больных подагрой и пациентами группы сравнения.

У обследованных здоровых лиц а^тивность фВ была в пределах нормальных значений -

121,7+10,9%, повреждение эндотелия, то есть повышение активности фВ более 150%, определялось у 15 % здоровых. У больных артериальной гипертензией а^тивность фВ в среднем составляла 151,52+12,38%. Повреждение эндотелия было выявлено у 8 (40%) пациентов. В группе больных подагрой активность фВ составляла 185+9%, при этом повреждение эндотелия сосудов выявлено у 31 (77,5%) пациента, что значительно чаще, чем у здоровых лиц (р < 0,05).

Через 3 месяца лечения (гипотензивного, антиги-перурикемического) все обследованные пациенты отметили улучшение самочувствия, что выражалось в значительном урежении или отсутствии подагрических атак, уровень АД при казуальном измерении у 65 % больных находился в пределах от целевого до высокого нормального. При обследовании в стационаре нормоурикемия достигнута у 82% больных, у 12% пациентов потребовалось дальнейшее титрование дозы аллопуринола.

Показатели антитромбогенной активности сосудистой стенки, фактор Виллебранда в динамике представлены в табл. 2.

При динамичес^ом наблюдении за пациентами на фоне проводимой терапии отмечалась тенденция ^ увеличению активности антитромбина III (р>0,05). Одна^о выявлено значимое ^величение а^тивности антитромбина III после «манжеточной» пробы (р<0,05) и АКАСС (р<0,001). Полученные данные сви-детельств^ют об ^л^чшении анти^оа^^лянтных свойств эндотелия на фоне проводимой терапии.

Изменение фибринолитической активности эндотелия как до манжеточной пробы, так и после нее статистически не значимо, отмечается общая тенденция ^ ^меньшению времени лизиса э^^лоб^линово^о сгустка. ФАСС также достоверно не изменилась, что может быть связано с недостаточным сроком наблюдения, отсутствием длительного периода нормоури-кемии у пациентов.

При динамичес^ом наблюдении на фоне терапии и снижении ^ровня ^ри^емии ^ больных пода^рой через 3 месяца активность фВ снизилась и составила 150+13% (р<0,05). Нормализация показателя была достигнута у 35 (87,5%) больных подагрой.

Таким образом, у больных подагрой выявлено повреждение эндотелия и наличие эндотелиальной дисфункции - преимущественное нарушение антикоагулянтной активности сосудистой стенки. Нарушение функций эндотелия связано, по-видимому, с влиянием гиперурикемии на стенку сосудов, о чем сви-детельств^ет ^меньшение выраженности и частоты встречаемости повреждения эндотелия, улучшение анти^оа^^лянтной а^тивности стен^и сос^дов на фоне проводимой терапии и нормализации уровня уреке-мии.

Выводы:

  • 1.    У больных подагрой выявлены повреждение эндотелия и эндотелиальная дисфункция.

  • 2.    Для больных подагрой характерно нарушение антикоагулянтной активности сосудистой стенки.

У больных подагрой установлены уменьшение выраженности и частоты встречаемости повреждения эндотелия, улучшение антикоагулянтной активности стенки сосудов на фоне проводимой терапии и нормализации уровня урикемии.

Таблица 1

Показатели

Основная группа, n=40

Контрольная группа, n=20

Группа сравнения, n=20

Антитромбин III до пробы, %

93,6±1*

103,4±3,7

93,93±1,7

Антитромбин III после пробы,%

94,3±1**

113,6±5,3

94,4±1,9

Индекс АКАСС, у.е.

0,9±0,0087**, J

1,1±0,03

0,99±0,017

Время фибринолиза до пробы, мин

10,9±1

8,5±0,9

9,6±0,8

Время фибринолиза после пробы, мин

10,6±1

6,02±0,5

9,8±0,8

Индекс ФАСС, у.е.

1,03±0,024

1,38±0,6

0,98±0,018

По^азатели антитромбо^енной а^тивности сос^дистой стен^и ^ больных пода^рой и артериальной ^ипертензией

Примечание: *p<0,01- достоверность различий между показателями основной и контрольной группы; **p<0,001-достоверность различий межд^ по^азателями основной и ^онтрольной ^р^ппы; Ј p<0,05 – достоверность различий межд^ по^азателями основной ^р^ппы и ^р^ппы сравнения

Таблица2

Показатели антитромбогенной активности сосудистой стенки, фактора Виллебранда ^ больных пода^рой при динамичес^ом наблюдении

Показатели

Первое обследование, n=40

Повторное обследование (через 3 месяца), n=40

Антитромбин III до пробы, %

93,6±1

94,64±1,48

Антитромбин III после пробы, %

94,3±1

97,8±1,4*

Индекс АКАСС, у.е.

0,9±0,0087

1,03±0,0084**

Время фибринолиза до пробы, мин

10,9±1

8,5±1,27

Время фибринолиза после пробы, мин

10,6±1

8,75±1,25

Индекс ФАСС, у.е.

1,03±0,024

0,97±0,014

Активность фактора Виллебранда, %

185±9

150±13*

Примечание: *p<0,05- достоверность различий между показателями при обследовании в динамике; **p<0,001-достоверность различий межд^ по^азателями при обследовании в динами^е

Список литературы Особенности эндотелиальной дисфункции у больных подагрой и ее изменения на фоне проводимой терапии

  • Физиология системы гемостаза/В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.И. Деянов, И.К. Тлепшуков.-М., 1995. -243 с.
  • Баркаган, З.С. Основы диагностики нарушений гемостаза/З. С. Баркаган, А.П. Момот. -М.: Ньюдиамед-АО, 1999. -217 с.
  • Барскова, В.Г. Диагностика и лечение подагрического артрита/В.Г. Барскова//Лечащий врач. -2007. -№2. -С. 88-90.
  • Бахтияров, Р.З. Современные методы исследования функции эндотелия/Р.З. Бахтияров//Российский кардиологический журнал. -2004. -Т. 2. -№46. -С. 76-79
  • Беленков, Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ИАПФ/Ю.Н. Беленков, В.Ю. Маре, Ф.Т. Алеев//Кардиология. -2001. -№5. -С. 100-104.
  • Морфологические изменения эритроцитов при подагре/Ю.И. Жуков, В.И. Семкин, В.В. Цурко, Е.В. Виноградова//Клиническая геронтология. -2006. -№2. -С. 19-22.
  • Затейщикова, А.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение/А.А. Затейщикова, Д.А. Затейщиков//Кардиология. -1998. -№9. -С. 68-80.
  • Лапкина, Н.А. Маркеры активации эндотелия сосудов при подагре/Н.А. Лапкина, А.А. Баранов, В.Г. Барскова и др.//Терапевтический архив. -2005. -№5. -С. 62-65.
  • Uric Acid and Endothelial Dysfunction in Essential Hypertension/Carmine Zoccali, Raffaele Maio, Francesca Mallamaci et al.//J Am Soc Nephrol. -2006. -№17. -P. 1466-1471.
  • Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders/Duglas B. Cines, Eleanor S. Pollak, Clayton A. Buck et al.//Blood. -1998. -Vol. 91. -№10. -Р. 3527-3561.
  • Sagripanti, A. Antithrombotic and prothrombotic activities of the vascular endothelium/A. Sagripanti, A. Carpi//Biomed. Pharmacother. -2000. -Vol. 54. -№2. -Р. 107-111.
  • Taddis, S. Endothelial dysfunction in hypertension/S. Taddis, A. Virdis, L. Ghiadoni et al.//J. Nephrol. -2000. -Vol. 13. -№3. -Р. 205-210.
  • Worthley, S.G. Atherosclerosis and the vulnerable plaque -pathogenesis: Part I/S.G. Worthley, G. Helft, A.G. Zaman et al.//Aust. N. Z. J. Med. -2000. -Vol. 30. -№: 5. -Р. 600-607.
Еще
Статья научная