Особенности клинического течения злокачественной листовидной опухоли молочной железы

Листовидные (филлоидные) опухоли молочных желез являются редкой патологией в онкологии, частота их не превышает 1% от всех опухолей молочной железы [1]. Заболевание встречается у женщин любого возраста от 10 до 70 лет, преимущественно — 40–50 лет, и лишь несколько случаев были зарегистрированы у мужчин на фоне гинекомастии [2,3]. Листовидная опухоль характеризуется быстрым ростом, склонностью к малигнизации, рецидивированию до 31,5%. При озлокачествлении листовидной опухоли возможно системное метастазирование в 20% случаев, при этом в легкие — 66% и менее 1 % — в аксиллярные лимфатические узлы [2,5–9].

Этиология и патогенез листовидной опухоли на данный момент точно не известна, однако ряд авторов считают, что индукция ее может происходить из-за факторов роста, продуцируемых эпителием молочной железы, а также из-за гормонального дисбаланса, в первую очередь, эстрогенов. С молекулярно-генетических позиций показано, что у носителей герминальной миссенс-мутации R1699W гена BRCA1 высока вероятность развития злокачественной листовидной опухоли, а аллельные потери в локусе D22S264 гена

TP5 определяют прогрессирование болезни [1,6]. Патогенез развития ЛО связывают с гиперэкспрессией эпителиального лиганда WNT, что коррелирует с активацией стромального сигнального пути WNT. Гиперэкспрессия и мутации генов NF1, RB1, PIK3CA, EGFR, TP53 и ERBB4 ассоциированы с ма-лигнизацией листовидных опухолей. В процессе малигни-зации строма становится независимой от эпителиального компонента, и появляется автономный стромальный рост. Листовидная опухоль отличается от других опухолевых заболеваний МЖ потенциальной возможностью трансформации в саркому при больших размерах [1,3,6,10].

История впервые описанного случая гетерогенной фиброэпителиальной опухоли уходит в 1838 г., когда впервые J. Muller. описал данное образование, дав ей название cystosarcoma phyllodes (с греч. sarcoma — появление плоти, и phyllon — листовидный), так как на разрезе, макропрепарат напоминает вид капустного листа [3,5]. Всемирная организация здравоохранения в 1995 году в разделе фиброэпителиальных новообразований выделила группу листовидных опухолей, разделив их на доброкачественные, пограничные и злокачественные с распределением 60%,

20% и 20% соответственно [6,11–13]. Особенно сложна диагностика листовидных опухолей небольших размеров (до 5 см) [3,5,9,14]. По данным C.L. Chua, из 106 больных с филлодной опухолью в 71 % случаев цитологически в предоперационный период был установлен диагноз фиброаденома молочной железы [3]. Анализируя данные различных авторов, информативность цитологического исследования на амбулаторном этапе при ЛО составляет до 30%, и даже с учетом применения дополнительных методов исследования частота правильного предоперационного диагноза не превышает 10%, при злокачественности— 25%. Поэтому окончательный диагноз возможно поставить только при гистологическом исследовании всего удаленного препарата [3,4,11,14].

Представляем собственное клиническое наблюдение ЛЗО молочной железы у пациентки с длительным анамнезом.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ПАЦИЕНТКИ И., 50 ЛЕТ

Больная наблюдается у маммолога-онколога с 2014 года, диагноз — ФКМ. В 2018 г. на маммографии отмечена отрицательная динамика (по сравнению с 2017 г.) в виде появления образования в правой молочной железе размером до 1,7 см, BI-RADS III (по стандартизированной шкале оценки результатов маммографии). УЗИ МЖ: справа в нижне-наружном квадранте солидное образование неоднородной эхоструктуры, размером до 1,8 см, с достаточно четкими, но неровными контурами. BI-RADS III (рис. 1). Снимки из медицинского архива пациентки.

В январе 2019 г. выполнена ТАБ указанного образования: фиброаденома правой молочной железы с гиперплазией кубического эпителия. Пациентка консультирована маммологом-онкологом рекомендована core-биопсия образования, однако по причине ухудшения эпидемической ситуации в связи с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) манипуляция не была выполнена.

На протяжении двух лет пациентка динамически наблюдалась у онколога-маммолога, выполняли плановые инструментальные обследования молочных желез, без попытки верификации образования. На протяжении 4 лет отмечалось постепенное увеличение опухолевого узла до 2,2 см (данные маммографии от апреля 2021 г. в правой молочной железе определяется округлое образование с неровными контурами общим размером до 2,2 × 2,1 см, BI-RADS III .

В ноябре 2021 г. после перенесенного заболевания COVID-19 пациентка при пальпации отметила увеличение образования в правой молочной железе. По УЗИ молочных желез — справа объемное неоднородно солидное образование размером до 2,5 см, BI-RADS III. Пациентка осмотрена маммологом по месту жительства, назначено медикаментозное лечение с последующим динамическим наблюдением.

Через месяц, в декабре 2021 г., больная отметила болезненность в области уплотнения, а также увеличение

Рисунок 1. УЗ картина образования в молочной железе.

правой молочной железы в объеме. По результатам УЗИ молочных желез — справа преимущественно в наружных квадрантах и субареолярно лоцируется образование размером до 53 мм, внутренняя эхоструктура образования представлена чередованием тканевого компонента с щелевидными жидкостными участками (рис. 2). Заключение: эхографическая картина не позволяет исключить процесс абсцедирования на фоне мастита и/или деструкции в опухолевом образовании (учитывая данные предыдущих исследований). Снимки и заключение из медицинского архива пациентки (рис. 2).

Пациентка была экстренно направлена маммологом на госпитализацию с диагнозом: нелактационный мастит справа. При госпитализации по лабораторным, инструментальным исследованиям, повторной биопсии правой молочной железы данных за воспалительный процесс не обнаружено, больная была выписана из отделения с рекомендациями о повторной консультации онколога-маммолога.

Повторно выполнена ТАБ образования правой молочной железы по назначению врача онколога. Результат цитологического исследования: признаки воспалительного процесса без атипии. В декабре 2021 г. проведена маммография: в правой молочной железе на границе наружных квадрантов определяется тень образования дольчатой формы с нечетким контуром размером до 7,3 × 7,9 см. Аксил-

Рисунок 2. УЗИ образования в молочной железе (динамика через 3 года после выявления).

Рисунок 3. Внешний вид пациентки до операции

лярные лимфатические узлы — без особенностей. Учитывая малую информативность цитологического заключения, пациентке выполнена трепанобиопсия. Морфологическое заключение (от 28.12.21 г.): листовидная опухоль молочной железы с неопределенным потенциалом злокачественности.

В январе 2022 г. пациентка обратилась за консультацией к маммологу-онкологу в НМИЦ хирургии им. А. В. Вишневского, в связи с деформацией правой молочной железы, прогрессирующим ростом опухоли.

Локальный статус: молочные железы асимметричные за счет увеличения правой молочной железы. Область соска и ареолы без особенностей. Выделений из сосков нет. При пальпации правой молочной железы отмечается уплотнение с нечеткими границами, размерами до 8 см, локализовано преимущественно в наружных квадрантах, с переходом на внутренние, плохосмещаемое. Регионарные лимфатические узлы не увеличены (рис. 3).

УЗИ молочных желез (использован конвексный датчик) в правой молочной железе в наружных квадрантах и субареолярно, с переходом на внутренние квадранты, визуализируется образование (размером более 7,6 × 6 см), неправильной формы, с бугристым контуром и гетерогенной эхоструктурой, которая представлена чередованием слоев «компактного» солидного компонента повышен-

Рисунок 4. УЗИ образования в молочной железе (динамика через 4 года от момента выявления).

ной эхогенности и разрозненных гипоэхогенных участков по типу щелевидных «дефектов» с густым жидкостным компонентом. В режиме цветового допплеровского картирования определяются разноплановые сосудистые локусы как в структуре образования, так и по периферии. Регионарные лимфатические узлы: справа отмечается лимфатический узел размером до 9 × 4 мм сохранением дифференциацией на слои (рис. 4.).

Пересмотр гистологических препаратов в патологоанатомическом отделении НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского показал, что образование имеет строение листовидной опухоли с очагами остеоидной и хондроидной дифференцировки, признаками атипии стромальных клеток и высокой клеточностью. Заключение: листовидная опухоль правой молочной железы с признаками клеточной атипии.

Принимая во внимания результаты гистологического исследования, быстрый рост опухолевого узла (7,6 × 6,0 × 7,0 см), пожелание пациентки, предложено хирургическое лечение в объеме — простая мастэктомия справа с отсроченной реконструкцией.

Послеоперационный период без особенностей, пациентка в удовлетворительном состоянии выписалась на 8 сутки после операции.

Заключительное патологоанатомическое исследование препарата: при макроскопическом исследовании в толще ткани молочной железы выявлен белесоватосерый опухолевый узел дольчатого вида, с относительно четкой границей с окружающей тканью железы. Опухоль расположена на 0,2 см от кожи и 1,5 см от фасциального края (рис. 5.)

Гистологическое заключение: опухолевый узел представлен листовидной опухолью (рис. 6а) с преобладанием участков выраженной плотноклеточной пролиферации стромального компонента с полиморфизмом ядер клеток. Встречаются фигуры патологических митозов. Помимо гомологичного злокачественного стромального компонента в опухоли присутствуют крупные зоны остеоидной дифференцировки с атипией остеобластов, а также хондроидной дифферецировки с атипией (рис. 6б, в). Имеются небольшие участки сохранившихся листовидных структур с гиперплазией эпителия и участками малоклеточной гиалинизированной стромы, частично некротизированных.

Заключение: злокачественная листовидная опухоль правой молочной железы размерами 8,8 × 7,0 × 5,0 см. Злокачественный стромальный компонент с преобладанием фибробластического компонента и наличием остео-бластического (рис. 6б) и хондробластического (рис. 6в) вариантов строения. В краях ткани железы без элементов опухоли. Grade 3.

pT2 pN0 (0/2) cM0; Grade 3; M9020/3, Pn0, L0, V0, R0.

Пациентка консультирована химиотерапевтом, назначена системная терапия, тактика выбрана согласно лечению стромальных опухолей, сарком. Находится под амбулаторным наблюдением в НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского с февраля 2022 г. По результатам УЗИ

Рисунок 5. Макрофотография опухоли в разрезе.

послеоперационного рубца (август 2022 г.) — без признаков рецидива опухоли.

Листовидная опухоль представляет собой диагностическую дилемму как для маммологов, так и для лучевых диагностов, и для патоморфологов [12].

Мультимодальная инструментальная оценка на ранних этапах развитиях не всегда имеет однозначные дифференциально диагностические критерии, характерные исключительно для ЛО, однако многофакторный анализ клинического течения в совокупности с данными инструментальных методов исследования и морфологического заключения позволяют поставить верный диагноз [9,15].

Среди инвазивных методов диагностики ТАБ признана малоинформативным методом, так как достоверна лишь в 30% случаях [2,4,14]. Возможно, материал взят из обширных полостей (щелей), особенно сложна диагностика листовидных опухолей небольших размеров (до 5 см) [7,13]. Данная особенность определяет технический нюанс и при планировании и выполнении core-биопсии. Забор материала должен быть выполнен из разных отделов опухоли, количество полученных полноценных фрагментов ткани (биоптатов) из опухоли — не менее 4, в условиях отсутствия признаков значимой васкуляризации образования — до 6 [4,15]. Известно, что для листовидной опухоли характерно явление стромальной метаплазии с появлением участков хрящевой или костной ткани. В них также

Рисунок 6а. Микрофотография. Участки листовидных структур с участками относительно малоклеточной гиалинизированной стромы и плотноклеточной пролиферации. Увеличение × 50.

могут быть явления атипии вплоть до появления признаков, характерных для хондросаркомы или остеосаркомы [17]. При выполнении трепан-биопсии может возникнуть диагностическая трудность в дифференциальной диагностике с первичной саркомой молочной железы, а также метапластической карциномой. Для ЗЛО характерно следующие морфологические характеристики: выраженный ядерный полиморфизм, высокая клеточность и митотическая активность, выраженное преобладание стромального компонента, вплоть до полного исчезновения эпителиальных структур в полях зрения. Отличительной особенностью метапластической карциномы в сравнении с листовидной опухолью является диффузная экспрессия маркеров эпителиальной дифференцировки (p63, высокомолекулярные цитокератины) [16].

Согласно клиническим рекомендациям от 2016 года, при больших доброкачественных ЛО, деформирующих молочную железу, показана мастэктомия, без лимфаденэктомии, при ЗЛО мастэктомия сочетается с системной терапией. Энуклеация даже при небольших размерах недопустима (частота местных рецидивов после секторальной резекции — 20%, а после энуклеации — 100%) [1,2,5,6,18–20].

Анализ практических рекомендаций по лечению сарком мягких тканей (СМТ) показывает, что морфологическая диагностика представляет большую сложность вследствие значительной гетерогенности опухолей даже внутри одного гистологического подтипа. Трансформация и дедифференцировка доброкачественной опухоли мягких тканей в злокачественную встречается, но редко. В настоящее время выделяется более 100 гистологических подтипов, требующих различных подходов к лечению. Оперативное вмешательство при местно-распространённых формах СМТ проводят с учетом принципов футлярности и зональности, с отступом > 1 см. При отсутствии опухолевых клеток в краях резекции (R0) послеоперационная

Рисунок 6б. Микрофотография. Зона остеоидной дифферен цировки с атипией остеобластов. Увеличение × 100.

Рисунок 6в. Микрофотография. Зона хондроидной дифферецировки с атипией хондроцитов. Увеличение × 100.

ЛТ не требуется. При II–III стадии опухолевого процесса наиболее часто используют химиотерапию (ХТ) доксорубицин, ифосфамид, дакарбазин. Стандартом ХТ диссеминированных СМТ I линии является комбинированный режим «доксорубицин + ифосфамид» [21].

В заключение хотелось бы отметить, что точная доопе-рационная диагностика листовидных опухолей, благодаря команде специалистов разных областей, позволяет успешно планировать хирургическое лечение [8].

Выводы. Анализ клинического примера позволяет заключить, что при своевременном современном комплексном подходе в диагностике можно избежать выполнения калечащих операций и минимизировать рецидив опухоли.