Особенности клиники, прогноза и лечения андроген-рецептор-позитивного трижды негативного рака молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) – это заболевание, занимающее первое место в структуре онкологической заболеваемости среди женщин как в России, так и во всем мире [1], на его долю приходится 24,5 % [2]. В Российской Федерации в 2019 г. было выявлено 73 918 новых случаев РМЖ. Рак этой локализации встречается в 21,2 % случаев. В Ульяновской области тенденции заболеваемости РМЖ аналогичны общероссийским, причем с каждым годом наблюдается ее рост [3].

Согласно данным GLOBACAN 2020 ежегодно от рака молочной железы в мире умирает около 685 000 женщин [2]. В 2019 г. в РФ стандартизированный показатель смертности от РМЖ составил 13,59 на 100 тыс. женского населения, в Ульяновской области – 12,8 на 100 тыс. женского населения [3]. Несмотря на улучшение ранней диагностики, совершенствование программ лечения РМЖ, появление новых лекарственных препаратов, новых схем лечения, новых классификаций, основанных на данных молекулярно-генетических исследований, смертность от РМЖ по-прежнему остается высокой.

Можно предположить, что такая тенденция связана с гетерогенностью злокачественных опухолей молочной железы.

Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) – это группа гетерогенных по своему составу опухолей, для которых общим является отсутствие экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов (ЭР и ПР соответственно) и гиперэкспрессии Her2/neu-ре-цептора [4]. ТНРМЖ привлекает наибольшее внимание онкологов в связи с тем, что, несмотря на хороший ответ на системное лечение, является опухолью с наиболее неблагоприятным прогнозом [5]. Так, ТНРМЖ имеет более высокую чувствительность к неоадъювантной полихимиотерапии по сравнению с люминальными подтипами опухолей [6]. При этом показатели общей выживаемости по сравнению с другими подтипами РМЖ хуже [7]. Локорегионарный рецидив также наиболее часто наблюдается у больных ТНРМЖ [8].

В связи с развитием молекулярной медицины в настоящее время ведется изучение молекулярно-генетического портрета ТНРМЖ в целях поиска возможных мишеней для терапии [9].

Первой попыткой идентифицировать определенные подтипы РМЖ на основе генно-экспрессионного анализа явилось создание классификации С.М. Perou et al., в которой выделено 4 подтипа РМЖ: базально-подобный, Her2/neu-гиперэкспрессионный, люминальный и нормоподобный [10]. Дальнейшее изучение молекулярных особенностей РМЖ позволило выявить дополнительные подтипы: claudin-low, молекулярно-апокриновый [11, 12]. Появление классификации PAM-50 дало возможность на основании 50-генной модели прогнозировать чувствительность к химиотерапии у пациенток с низким риском локального рецидива [13].

В 2011 г. В.D. Lehmann et al. на основании данных 587 пациентов с ТНРМЖ разработали классификацию, согласно которой выделяется 6 подтипов ТНРМЖ: базально-подобный 1 (BL1), базально-подобный 2 (BL2), мезенхимальный (M), мезенхимальный стволоподобный (MSL), иммуномодуляторный (IM), люминальный андрогенный (LAR) [14]. Для каждого из указанных подтипов характерно наличие аномально экспрессированных генов, участвующих в регуляции клеточно-опосредованных и ДНК-зависимых процессов [15].

Следующей попыткой изучить молекулярные особенности разных подтипов ТНРМЖ явилось создание классификации М.D. Burstein et al. На основании данных

ДНК- и РНК-профилирования было выделено 4 подтипа ТНРМЖ: люминальный андрогенный (LAR), мезенхимальный (MES), базальный иммуносупрессивный (BLIS), базальный иммуноактивированный (BLIA) [16].

Согласно другой классификации ТНРМЖ, предложенной Y.-R. Lui et al. и основанной на анализе матричной РНК и длинной некодирующей РНК у 165 пациенток, определяют 4 кластера опухолей: иммуномодуляторный (IM), люминальный андрогенный (LAR), мезенхимальный (MES), базально-иммуносупрессивный (BLIS) [17]. Все вышеприведенные классификации направлены на подбор соответствующей прицельной терапии для каждого из названных подтипов [15].

Нам представляется перспективным изучение клинико-морфологических особенностей андроген-рецептор-позитивного ТНРМЖ по двум причинам. Первая – возможность ИГХ-диагностики в большинстве онкологических центров РФ, вторая – возможность использования доступного и относительно недорого вида лечения – эндокринной терапии.

Андрогенный рецептор (АР) – это представитель семейства стероидных рецепторов, являющийся ядерным рецептором 1-го типа. В неактивном состоянии он находится в связи с образованием комплекса с белками теплового шока в цитоплазме клетки. Активация данного рецептора происходит за счет связывания с андрогенами (лигандами), проникающими в клетку через цитоплазматическую мембрану. АР после активации образует димеры и перемещается в ядро, где связывается с андрогенчувствительными элементами и обеспечивает реализацию действия гормона [18]. Данный путь активации АР называют ли-гандзависимым. Существуют также лигандне-зависимые пути активации АР. К ним относят активацию действия АР через сигнальные пути PI3K/Akt, ERK, mTOR, Wnt/β-catenin; через связь с белками, например FOXA1; инактивацию FOXO1 и активацию протеинкиназы [19, 20].

АР экспрессируется в 70 % образцов РМЖ различных иммуногистохимических (ИГХ) подтипов, причем чаще при опухолях ЭР+, чем при ЭР-. Так, в метаанализе, включавшем 19 исследований (7693 женщины), было установлено соотношение опухолей ЭР+/АР+ и ЭР-/АР- как 74,8 и 31,8 % соответственно. В этом же исследовании было продемонстрировано, что при РМЖ экспрессия АР независима от коэкспрессии с ЭР и связана с лучшей общей и безрецидивной выживаемостью [21]. В большинстве исследований роль экспрессии АР при ЭР+-опухолях молочной железы связывают с благоприятным прогнозом [22–25].

Согласно данным литературы, при ТНРМЖ экспрессия АР встречается в 22–35 % случаев [26]. В настоящее время роль экспрессии АР при ТНРМЖ продолжает изучаться. На сегодняшний день о наличии или отсутствии экспрессии АР можно судить на основании ИГХ- [27] и молекулярно-генетического методов исследований [10, 14, 16].

К. Astvatsaturyan et al. было показано, что АР-экспрессия при ТНРМЖ ассоциируется с пожилым возрастом, большим размером опухолевого образования, высокой степенью дифференцировки опухоли, низким пролиферативным потенциалом, более частым вовлечением в опухолевый процесс регионарных лимфатических узлов. Различий безрецидив-ной выживаемости между группами АР+ и АР- получено не было [27].

В исследовании P.Y. Teoh et al., включавшем 97 женщин с ТНРМЖ, экспрессия АР была выявлена у 31 %. АР+-случаи коррелировали со степенью дифференцировки опухоли и не коррелировали с размером опухоли, стадией заболевания, статусом регионарных лимфатических узлов [28].

• T. Grellety показал, что при ТНРМЖ экспрессия АР чаще встречается у пожилых пациенток, связана с лучшим прогнозом и ассоциирована с PIK3CA-активирующей мутацией [29].

• X.Q. Hu et al. на основе анализа 360 случаев ТНРМЖ было установлено, что экспрессия АР коррелирует с лучшей безрецидив-ной и общей выживаемостью в неблагоприятной прогностической группе (молодой возраст, пременопауза, большой размер первичного опухолевого очага, вовлечение регионарных лимфатических узлов в опухолевый процесс (4 и более пораженных регионарных лимфоузла), поздняя стадия, высокая степень

дифференцировки, р53+, СK5/6-, высокий ki67) [30].

• Y. Qgawa et al., исследовав 227 пациенток с ТНРМЖ, показали, что наличие экcпрессии АР ассоциируется с благоприятным течением заболевания [31]. Y. Asano et al. на примере 190 случаев трижды негативного рака молочной железы выявили, что экспрессия АР – это благоприятный прогностический фактор [32].

Результаты метаанализа 13 исследований, включавших в общей сложности 2826 пациентов, продемонстрировали, что экспрессия АР при ТНРМЖ ассоциируется с более длительным безрецидивным периодом, а значит, с лучшим прогнозом для больных ТНРМЖ [33].

Противоположная точка зрения относительно роли экспрессии АР при ТНРМЖ была высказана J.E. Choi et al. По их данным, экспрессия АР при ТНРМЖ является предиктором худшей общей выживаемости. Причем авторы отмечают, что прогностическая значимость экспрессии АР имеет значение только у пациентов с начальной стадией заболевания (pT1N0) [34].

В исследовании I. Mrklic et al. экспрессия АР коррелировала с более запущенными формами заболевания (поздняя клиническая стадия, высокий митотический индекс, высокая степень дифференцировки опухоли, высокий индекс ki67). При этом авторы отмечали, что экспрессия АР никак не влияла на показатели общей и безрецидивной выживаемости [35].

Также существует точка зрения, что экспрессия АР при ТНРМЖ не является прогностическим фактором [36].

Определение статуса экспрессии АР при ТНРМЖ, по нашему мнению, имеет колоссальное значение для пациента, поскольку наличие экспрессии АР является мишенью при воздействии на опухоль. Исследования в этом направлении ведутся.

Так, A. Gucalp et al. у пациенток с ЭР/ПР-негативным и АР-позитивным метастатическим РМЖ получили 19 % клиническую эффективность (полный ответ, частичный ответ, стабилизация болезни в течение 6 мес.), 12-недельную безрецидивную выживаемость и приемлемую токсичность на фоне приема бикалутамида в дозе 150 мг ежедневно [37].

В настоящее время продолжается клиническое исследование применения бикалутамида у пациентов с метастатическим ТНРМЖ, продемонстрирована 20 % клиническая эффективность препарата [38].

В другом исследовании изучалась группа пациентов с АР-позитивным метастатическим ТНРМЖ, в качестве лекарственного препарата использовался энзалутамид, который также продемонстрировал свою эффективность: медиана общей выживаемости составила 16,5 мес., медиана выживаемости без прогрессирования – 3,3 мес. [39].

В настоящее время продолжается исследование NCT02689427, в котором изучается эффективность лечения пациентов с ранним АР+ТНРМЖ комбинацией паклитаксела и энзалутамида В, а также исследование NCT02580448, в котором анализируется действие севитеронела в группе пациентов с ТНРМЖ и ЭР+РМЖ [40].

Сообщается также об исследовании влияния абиратерона ацетата (селективный ингибитор 17α-гидроксилиазы и С17,20-лиазы, снижающий биосинтез андрогенов) в комбинации с преднизоном на группу из 30 пациентов с местнораспространенным или метастатическим АР+ТНРМЖ (исследование Clini-calTrials.gov identifier NCT01842321). Получена 20 % клиническая эффективность: 1 пациент – полный ответ, 5 пациентов – стабилизация заболевания, другие на момент публикации данных находились на лечении. Медиана без прогрессирования составила 2,8 мес. [41].

T.A. Traina et al. сравнивали эффективность ежедневного приема энзалутамида в дозе 160 мг в двух группах пациентов с местнораспространенным и метастатическим ТНРМЖ: с экспрессией АР менее 10 % (исследуемая группа) и экспрессией АР более 10 % (контрольная группа) по данным ИГХ-иссле-дования. Было продемонстрировано, что пациенты исследуемой группы характеризовались большими по сравнению с группой контроля медианой без прогрессирования (3,3 против 2,9 мес.) и медианой общей выживаемости (17,6 против 12,7 мес.) [42].

Согласно данным молекулярно-генетического исследования, экспрессия АР часто со- четается с мутацией PI3K-сигнального пути [43, 44] и с мутацией CDK4/6 [45], что позволяет использовать данные мутации в качестве мишени при терапии [46, 47]. Наиболее частыми мутациями при ТНРМЖ являются TP53 (60–70 %), PIK3CA (около 10 %). К значительно реже встречающимся мутациям (1–5 %) относятся ERBB2, делеции PTEN, амплификации PIK3CA, KRAS, BRAF, EGFR, FGFR1, FGFR2, IGFR1, KIT, MET [48].

Таким образом, обоснована необходимость оценки активности АР при ТНРМЖ, поскольку она несет дополнительную прогностическую информацию об опухоли.

На наш взгляд, наиболее наглядным методом определения прогностической значимости какого-либо ИГХ-параметра при РМЖ является представление его в виде прогностической шкалы.

На сегодняшний день существует большое количество подобных шкал. Наиболее часто используемыми в рутинной практике являются шкала оценки экспрессии стероидных рецепторов (эстрогеновых и прогестероновых) Allred [49], ноттингемский прогностический индекс (НПИ) [48], шкала по определению суммарного балла злокачественности (СБЗ) [49].

В доступной литературе мы не нашли ни одной шкалы, оценивающей прогностическое значение активности андрогенных рецепторов при РМЖ, однако данные о некоторых исследованиях в этом направлении имеются. Так, О.И. Кит и соавт., изучая клинические особенности экспрессии АР у пациенток постменопаузального периода с первично-операбельным люминальным без гиперэкспрессии Her2/neu подтипом РМЖ, пришли к выводу, что экспрессия АР может использоваться как самостоятельный прогностический фактор. Они продемонстрировали, что при люминальном А подтипе РМЖ чаще встречается высокая и умеренная экспрессия данного рецептора, и заключили, что АР-экспрессия может служить благоприятным прогностическим фактором в этой группе. В случае с люминальным В без гиперэкспрессии Her2/neu подтипом РМЖ чаще регистрируется отрицатель-ный/низкий уровень экспрессии АР, что ассо- циируется с худшими показателями выживаемости [50].

Таким образом, проанализировав особенности клиники, диагностики и лечения андро-ген-рецептор-позитивного трижды негативного рака молочной железы, можно заклю- чить, что выявление экспрессии АР является важным дополнительным уточняющим методом диагностики при ТНРМЖ, влияющим на определение прогноза заболевания и выработку тактики лекарственной терапии указанного неблагоприятного подтипа ТНРМЖ.