Особенности организации клинических исследований наркотических лекарственных препаратов в Российской Федерации

ОРГАНИЗАЦИЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И ОБЩЕСТВЕННОЕ ЗДОРОВЬЕ / SOCIAL MEDICINE AND PUBLIC HEALTH ORGANIZING

Основным методом лечения острых и хронических болевых синдромов является системная фармакотерапия [1]. В зависимости от интенсивности, локализации боли, статуса больного для оказания медицинской помощи могут потребоваться опиоиды, отличающиеся друг от друга по анальгетическому потенциалу, способности купировать умеренную или сильную боль, физико-химическим свойствам, фармакокинетическим показателям, лекарственной форме, дозировке и другим параметрам [2]. В связи с этим для своевременной и качественной обезболивающей терапии необходимо наличие на всех уровнях (медицинская организация, регион, страна) широкого арсенала лекарственных средств.

Проблема доступности опиоидных анальгетиков для снятия болей находится сегодня в фокусе внимания. Ставшие широко известными из многочисленных публикаций факты крайне низкого уровня потребления в Российской Федерации лекарственных средств, содержащих опиоиды, случаи перенесенных страданий инкурабельных больных, вызванных некупирован- ной в полной мере или некупированной вовсе болью, вносят социальную напряженность.

В последнее время, следуя общемировым тенденциям, в целях обеспечения прав граждан на доступность противоболевой лекарственной терапии, законодательство в сфере оборота НЛП для медицинских целей интенсивно обновляется. Правительством страны разработана и в настоящее время реализуется комплексная программа мер, направленная на оптимизацию использования НЛП в медицинских целях [3].

В плане мероприятий предусмотрено:

• 1.    Расширение номенклатуры НЛП.

• 2.    Оптимизация расчетов потребности в НЛП.

• 3.    Повышение доступности и качества обезболивания, в том числе упрощение процедуры назначения и выписывания НЛП.

• 4.    Гармонизация нормативно-правовых актов Российской Федерации и субъектов Российской Федерации в сфере оборота НЛП.

• 5.    Декриминализация деяний медицинских и фармацевтических работников, связанных с нарушениями правил оборота НЛП.

• 6.    Развитие паллиативной медицинской помощи и обучение медицинских работников.

Прежде всего, необходимо отметить, что такой подход, отличающийся от ранее принимаемых единичных мер, направлен на комплексное планомерное решение проблем с обеспечением доступности НЛП. Следствием этого должно стать понимание, что дальнейшее игнорирование со стороны работников здравоохранения норм и правил, стремление, оставаясь в рамках правового поля, минимизировать деятельность с подконтрольными лекарственными средствами, а то и вовсе отказаться от таковой, становится невозможным. Грамотная работа с НЛП является неотъемлемой частью профессиональной деятельности каждого врача.

Для выхода НЛП на рынок необходимо проведение целого комплекса доклинических и клинических исследований (КИ), которые являются одними из важнейших этапов в жизненном цикле лекарств. Любой лекарственный препарат (ЛП) не может быть зарегистрирован и рекомендован для медицинского применения и, таким образом, выведен в обращение без успешного проведения КИ, если ранее такие исследования не проводились. Это объясняется тем, что результаты исследований безопасности, качества и эффективности ЛП, полученные на животных и микроорганизмах (доклинические исследования лекарственных средств), как доказано медицинской наукой, не могут быть полностью экстраполированы на человека. КИ оправданно являются одной из самых зарегулированных сфер человеческой деятельности. В нормативных документах скрупулезно прописаны регламенты проведения КИ, права, обязанности и ответственность всех субъектов в этой сфере, требования к безопасности участников. Тем не менее, КИ НЛП имеют ряд дополнительных особенностей, которым посвящена настоящая статья.

Нормативно-правовое регулирование и ключевые особенности организации и мониторирования клинических исследований наркотических препаратов

Законодательное регулирование обращения НЛП сложнее, чем обычных ЛП, а последствия отступлений от норм могут повлечь за собой наступление административной и уголовной ответственности вне зависимости от причины нарушения. Поэтому до начала работы в КИ, связанных с НЛП, необходимо тщательно разобраться с требованиями при обращении данных препаратов.

Обращение наркотических средств в Российской Федерации регламентируется, прежде всего, Федеральным законом (ФЗ-3) [4]. ФЗ-3 разделяет все наркотические средства, психотропные вещества и их прекурсоры (т. е. вещества, используемые при производстве, изготовлении, переработке наркотических средств и психотропных веществ) на четыре группы (списка). Требования к хранению, перевозке, обороту и уничтожению препаратов из разных списков различаются.

В Список I включены вещества, оборот которых в стране запрещен, кроме использования их в научных и учебных целях, экспертной и оперативно-розыскной работе.

Список II – это наркотические и психотропные вещества, оборот которых разрешен, однако ограничен законом и требует мер контроля.

Список III включает психотропные вещества, оборот которых также ограничен, но в отношении которых действуют более мягкие меры контроля.

Наконец, список IV – это прекурсоры, которые также разделены на несколько групп. Полный перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров утверждается Правительством Российской Федерации и регулярно обновляется [5].

В своей работе по организации КИ участники исследования и разработчики НЛП сталкиваются исключительно с препаратами Списков II и III.

ФЗ-3 устанавливает государственную монополию на разработку, производство, изготовление, распределение, уничтожение ввоз и вывоз НЛП. Это означает, что данные виды деятельности могут осуществляться только государственными (некоторые виды деятельности – также муниципальными) унитарными предприятиями и учреждениями.

Использовать НЛП в медицинских целях при наличии соответствующей лицензии имеет право медицинское учреждение любой подчиненности и формы собственности, за исключением индивидуальных предпринимателей. Таким образом, при организации КИ в качестве клинических центров организатор исследования имеет возможность рассматривать не только государственные лечебно-профилактические учреждения (ЛПУ).

ФЗ-3 предусматривает обязательное лицензирование всех видов деятельности, связанных с оборотом НЛП. Порядок лицензирования определяется Правительством Российской Федерации [6]. Лицензированию подлежит конкретный вид деятельности, например, использование наркотических средств и психотропных веществ в медицинских целях, применение наркотических средств и психотропных веществ в научных и учебных целях, их хранение, перевозка, переработка и т. д.

Лицензирование деятельности по обороту наркотических и психотропных средств находится в компетенции Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения МЗ РФ.

При подборе клинических центров для работы в рамках КИ НЛП первостепенной задачей является получение действующей лицензии ЛПУ на право осуществления деятельности по обороту наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, культивированию наркосодержащих растений. При проверке лицензии необходимо особое внимание уделить тому, что ЛПУ имеют лицензию на работу с НЛП, относящимися к тому «списку», к которому относятся исследуемые ЛП (список II, III).

Закон устанавливает особый порядок допуска лиц к работе с НЛП, который подробно описан в Постановлении Правительства РФ [7]. Перечень сотрудников, которым разрешено работать с такими препаратами, оформляется приказом по организации, с включением соответствующих обязательств сотрудника в индивидуальный трудовой договор. Сотрудники должны предоставить предусмотренные ФЗ-3 медицинские справки об отсутствии заболевания наркоманией, токсикоманией и хроническим алкоголизмом (справки выдаются только государственными и муниципальными ЛПУ), а также заключение органов внутренних дел о непогашенной или неснятой судимости за преступление средней тяжести, тяжкое или особо тяжкое, или преступление, связанное с незаконным оборотом наркотических и психотропных средств.

Данные документы не входят в рутинный перечень, который предоставляется исследовательской командой и хранятся в основном файле КИ и файле КИ центра, однако при проведении КИ НЛП данные документы надо запрашивать и хранить. Ряд клинических центров считает необходимым при проведении КИ создавать дополнительный приказ о работе с НЛП, описывающий полномочия и обязанности членов исследовательской команды в рамках конкретного исследования.

Закон предъявляет повышенные требования к системам охраны помещений, в которых находятся НЛП. Эти требования подробно изложены в Постановлении Правительства [8] и

Приказе Министерства здравоохранения Российской Федерации [9]. Постановление выделяет 4 категории помещений основного хранения и места временного хранения. Например, помещения, предназначенные для хранения суточного запаса препаратов Списка II, относятся к 4-й, 15-дневного запаса – к 3-й, а 3-месячного запаса – ко 2-й категории. Пост медицинской сестры рассматривается как место временного хранения, на нем может храниться не больше суточного запаса наркотических средств и психотропных веществ. В ассистентских комнатах могут храниться наркотические средства и психотропные вещества, используемые в течение рабочего дня, после окончания которого они должны быть возвращены на место основного хранения. Наркотические средства и психотропные вещества, в зависимости от длительности хранения, должны находиться в сейфах не ниже 1–3-го классов устойчивости к взлому согласно ГОСТ Р 50862-2012.

Также ФЗ-3 и Постановлением Правительства РФ [10] устанавливаются требования к охране наркотических и психотропных средств при их перевозке.

ФЗ-3 и Постановление Правительства Российской Федерации [11] предписывают строгие правила учета наркотических и психотропных средств, в частности, регистрацию любых операций с ними в специальных журналах, ежемесячную инвентаризацию, а также предоставление годовых отчетов об использованных препаратах и имеющихся запасах (для медицинских учреждений – в Главное управление по контролю за оборотом наркотиков в соответствии с Приказом Президента РФ [12]).

Закон содержит также особые требования к упаковке и маркировке НЛП. В частности, первичная упаковка и транспортная тара должны исключать извлечение препаратов без нарушения целостности упаковки, а первичные и вторичные упаковки должны быть помечены двойной красной чертой.

Разработка новых НЛП осуществляется только в соответствии с государственным заказом. При этом действующая редакция ФЗ-3 указывает, что разработка новых НЛП, их доклинические и клинические исследования, а также регистрация и медицинское использование уже разрешенных к применению препаратов осуществляются в соответствии с законодательством об обращении лекарственных средств в части, не противоречащей ФЗ-3.

Таким образом, при проведении КИ НЛП необходимо следовать как закону ФЗ-61 [13], так и законодательству о наркотических средствах и психотропных веществах, которое при этом имеет приоритет над законом ФЗ-61.

ФЗ-61 не содержит каких-либо специальных норм, касающихся клинических исследований НЛП, однако Постановление Правительства Российской Федерации [14] указывает, что в случае проведения КИ ЛП, содержащих наркотические средства и психотропные вещества необходимо наличие лицензии на осуществление деятельности, связанной с оборотом таких средств и веществ.

Работа по организации проведения КИ осуществляется в рамках государственного заказа, что предъявляет жесткие требования к юридическому, бухгалтерскому сопровождению и соблюдению оговоренных в контракте сроков.

Работа по организации и мониторированию КИ не подпадает под понятие «деятельности по обороту наркотических средств» и, соответственно, не требует лицензирования, однако многие сопряженные с ней виды работ (хранение, поставка препарата, работа с препаратом и его учет в клинике) являются составляющими частями «оборота» и требуют лицензирования. Поэтому сотрудники, ответственные за организацию КИ, должны хорошо знать границы своей вовлеченности в общий процесс.

Безусловно, само обилие регламентирующих документов не всегда облегчает работу, но, напротив, может создавать трудности, так как правовые аспекты проведения КИ не всегда прозрачно ясны, исходя из текстов законодательных актов.

Так, в Главе V ФЗ-3 урегулировано использование наркотических средств и психотропных веществ. Статья 3 регламентирует использование наркотических средств и психотропных веществ в медицинских целях, статья 34 регламентирует использование наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров в научных и учебных целях

Так как проведение КИ имеет в своей основе, в том числе, научную составляющую, мы полагаем, что при проведении КИ НЛП необходимо ориентироваться на статью 34, что влечет за собой необходимость наличия в Лицензии ЛПУ, участвующих в КИ, соответствующего лицензируемого вида деятельности.

В соответствии с Постановлением Правительства РФ [6] в «Перечень работ и услуг, составляющих деятельность по обороту наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, культивированию наркосодержащих растений» при работе ЛПУ с НЛП списка II стандартными являются следующие:

Пункт 30. Хранение наркотических средств и психотропных веществ, внесенных в список II перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации.

Пункт 33. Отпуск (за исключением отпуска физическим лицам) наркотических средств и психотропных веществ, внесенных в список II перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации.

Пункт 36. Приобретение наркотических средств и психотропных веществ, внесенных в список II перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации.

Пункт 37. Использование наркотических средств и психотропных веществ, внесенных в список II перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации, в медицинских целях.

Однако отдельному лицензированию подлежат работы по использованию НЛП списка II в научных и учебных целях (пункт 39: Использование наркотических средств и психотропных веществ, внесенных в список II перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации, в научных и учебных целях).

Тем не менее, согласно Постановлению Правительства РФ [14], пункт 4, требованием, которому должна соответствовать медицинская организация для прохождения аккредитации, является наличие лицензии на осуществление медицинской деятельности, а также в случае проведения КИ НЛП – лицензии на осуществление деятельности, связанной с оборотом наркотических средств и психотропных веществ (без уточнения необходимости наличия в лицензии научной деятельности). При проведении КИ организаторы часто сталкиваются с тем, что некоторые из клинических центров также считают необходимым наличие в лицензии по обороту НЛП, помимо стандартных вышеперечисленных разрешенных видов деятельности, и вида деятельности в соответствии с пунктом 39. В то же время соответствующая лицензия крайне редко имеется в клинических центрах.

В связи с отсутствием единого мнения по данному вопросу и возможными задержками в проведении исследования разработчик НЛП обратился за официальными разъяснениями к регулятору Министерства здравоохранения РФ (МЗ РФ), от которого нами были получены разъяснения относительно юридически верного подхода к проведению КИ НЛП. Так, было указано, что законодательство Российской Федерации не устанавливает никаких дополнительных требований к проведению в медицинских организациях, осуществляющих медицинскую деятельность, КИ НЛП, несмотря на возможность применения в таких исследованиях научных методов и оценок.

Весьма важная особенность проведения КИ с НЛП - ограничение допуска к работе с ними, о котором коротко говорилось выше. Работать с НЛП в ЛПУ могут только сотрудники, прошедшие многоступенчатую процедуру оформления допуска и имеющие трудовой договор с учреждением.

Правила допуска, утвержденные Постановлением Правительства РФ [7], делают исключение для студентов, которым в ходе учебного процесса разрешается работать с НЛП в присутствии лиц, допущенных к работе с такими препаратами в установленном порядке. Однако сотрудникам сторонних организаций (например, контрактно-исследовательских организаций) такую возможность Правила не предоставляют, поэтому они не должны иметь доступа к исследуемому препарату. Это противоречит привычной практике, когда монитор проводит инвентаризацию препарата.

При мониторировании исследований с НЛП проверять правильность назначения и учета исследуемого препарата монитор может только на основании записей в первичной документации и ксерокопий или заверенных выписок из Журнала регистрации операций, связанных с оборотом наркотических средств и психотропных веществ [11]. Даже сам журнал не может служить объектом проверки монитора, так как он хранится у ответственного лица в помещении с ограниченным доступом в металлическом шкафу или сейфе.

Безусловно, шанс ошибки в назначении и учете исследуемого препарата при такой строгой системе контроля представляется маловероятным, так что отсутствие прямого доступа монитора к препарату не может существенно повлиять на достоверность результатов исследования. Также стоит обратить внимание на тот факт, что в Правилах надлежащей клинической практики Международной конференции по гармонизации (ICH GCP), ГОСТ Р-52379 - 2005 и Правилах надлежащей клинической практики ЕврАзЭс не содержатся требования о прямом доступе монитора к исследуемому препарату, таким образом, такая практика вполне допустима.

Однако для проведения исследований с НЛП организатор должен разработать особую стандартную операционную процедуру для контроля за движением препарата. Отсутствие письменной процедуры может рассматриваться как серьезный недостаток системы управления качеством компании. Это может касаться и других аспектов работы, требующих особого подхода.

Необходимость лицензирования, а также государственная монополия на определенные виды деятельности по работе с НЛП значительно уменьшают число потенциальных участников КИ НЛП и создают дополнительные трудности.

Ярким примером может служить ситуация с транспортировкой НЛП при проведении КИ. В случае, когда организация, осуществляющая транспортировку НЛП, временно прекращает свою деятельность в связи с нарушениями, выявленными, на- пример, при проверке органами государственной власти, необходимо использовать альтернативного перевозчика. Несмотря на отсутствие законодательного ограничения на занятие этой деятельностью, как правило, перевозчики в регионе являются единственным держателем лицензии на транспортировку наркотических и психотропных препаратов. В результате поставки исследуемого препарата в центры могут быть приостановлены до восстановления деятельности, иногда, как показывает практика, на несколько недель.