Особенности патогенеза автономной и периферической невропатии у больных псориазом

Введение. В настоящее время псориаз рассматривается как сложный иммуноопо-средованный процесс взаимодействия триггерных средовых факторов, генетического и иммунологического влияния. Псориатическая болезнь означает наличие не только кожных проявлений заболевания, но и поражений суставов, внутренних органов и систем [1, 2]. Возрастает интерес к исследованию общих закономерностей системных нарушений и кожных проявлений дерматоза. Это связано с накоплением знаний о терапевтической патологии при псориазе, особенно о наиболее часто встречаемой кардиоваскулярной патологии [3–6]. Также отношение к псориатической болезни как к системному заболеванию обусловлено применением системной терапии дерматоза. Клинико-лабораторный контроль за состоянием сердца, сосудов, органов желудочно-кишечного тракта, нервной системы необходим при назначении современной эффективной терапии псориаза [7–9].

В настоящее время имеются единичные данные об исследованиях состояния нервной системы при псориазе. По мнению некоторых авторов, дисбаланс симпатической и парасимпатической регуляции сосудов и сердечного выброса является одним из механизмов развития кардиоваскулярной патологии при псориазе [10, 11]. Подобные нарушения являются неблагоприятным фоном для развития патологического профиля артериального давления, ишемии миокарда и головного мозга, а в будущем – фатальных явлений [12].

Представлены результаты немногочисленных исследований состояния периферической нервной системы у больных псориазом. Имеются данные о симметричном нарушении вибрационной, тактильной, болевой и температурной чувствительности в дистальных отделах всех четырех конечностей. Отдельные гистологические исследования, касающиеся икроножного нерва у больных псориазом, указывают на демиелинизацию нервных волокон [2, 6].

В связи с этим изучение патогенеза невропатии при псориазе является необходимым для улучшения прогноза течения заболевания и эффективности его терапии.

Цель обзора. Изучение патогенетической картины периферической полиневропатии и кардиоваскулярной автономной невропатии у больных псориазом.

Псориаз является распространенным хроническим дерматозом. По некоторым данным, частота псориаза в популяции в среднем составляет 2–3 %, в отдельных регионах может доходить и до 8,5 % [9, 11]. Показатель летальности вследствие кардиоваскулярной патологии достигает 36 % среди всех причин смерти при суставной форме псориаза. Наиболее частой причиной смерти в этих случаях является поражение сосудов головного мозга и миокарда [13–15].

Одним из механизмов кардиоваскулярной патологии при псориазе является наличие автономной денервации сердечно-сосудистой системы. Установлено усиление активности центрального контура и рост симпатического влияния на синусовый узел [13, 16]. Одновременно с этим при псориазе выявлены снижение функции синусового узла и уменьшение парасимпатических влияний на сердечный ритм. Сниженный показатель standard deviation of the normal – normal interval (SDNN) у больных псориазом указывает на негативный прогноз внезапной смерти. В целом низкая вариабельность сердечного ритма (ВСР) при псориазе является клиническим маркером, указывающим на нарушение автономного контроля сердечной деятельности и неблагоприятный прогноз [17, 18].

Известны результаты кардиоваскулярных тестов, проведенных больным псориазом. Так, выявлено наличие одновременного нарушения (в разной степени) симпатических и парасимпатических влияний на тонус сосудов и ритм сердца. При выполнении активной ортопробы у данных больных обнаружено снижение активности автономного контура и централизация сердечного ритма [19]. При этом установлено, что на синусовый узел оказывается избыточное симпатическое влияние со стороны автономной нервной системы. У больных псориазом в вертикальном положении обнаружено снижение показателя SDNN, что указывает на смещение баланса в сторону преобладания симпатического влияния на синусовый узел сердца, а также на неблагоприятный прогноз внезапной смерти [13, 14]. Установлено, что данные нарушения регуляции сердечного ритма имеют скрытый характер и могут присутствовать у больных псориазом несмотря на нормальные показатели ВСР. Также у больных псориазом при выполнении ортоклино-статической пробы выявлены скрытые нарушения регуляции сердечного ритма [20]. Снижение активности сердечного ритма, а также латентный характер этих расстройств являются доказательными фактами в пользу неблагоприятного прогноза внезапной смерти.

При псориазе нарушение тонуса сосудов развивается по пути метаболических нарушений, возникающих при сахарном диабете (СД). Цитокины воспаления Th-1, молекулы адгезии и ангиогенные факторы участвуют в патологических процессах при ожирении, диабете, метаболическом синдроме, тромботических осложнениях. ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12/23, ИЛ-17, хемокины, ангиогенные факторы, такие как VEGF и ангио-поэтины 1 и 2 (ИЛ-8), β (ТФР-β), являются ключевыми провоспалительными и ангиогенными факторами в развитии псориаза и псориатического артрита (ПА) [21–23]. Отдельные исследования показали, что одновременное длительное действие медиаторов воспаления при псориазе приводит к устойчивой длительной вазоконстрикции и денервационным процессам [16, 24]. То есть вазоконстрикция является не только микроскопическим признаком структуры псориатической бляшки, но и об- щим патогенетическим звеном дерматоза. Вовлечение в процесс микроциркуляторных нарушений приводит к патологической неоваскуляризации и денервационным изменениям вегетативных волокон [25].

Микроциркуляторные нарушения и дегенеративные изменения вегетативных нервных волокон при псориазе способствуют развитию структурно-функциональных нарушений нервов. Демиелинизирующие процессы при псориазе определяют развитие автономной нейропатии. Ее кардиоваскулярная форма является наиболее распространенной среди всех коморбидных состояний при псориазе [26]. Скрытые нарушения кардиоритма, установленные при данном заболевании, повышают риск внезапной смерти. Этот факт находит свое подтверждение в лидирующей позиции поражения сосудов головного мозга и миокарда среди всех причин летальности за счет кардиоваскулярной патологии при псориазе [27].

Последствия псориатического ангиогенеза, возникающие на микроциркуляторном уровне, сравнивают с микроангиопатией, формирующейся при СД [1, 23]. При этом также развивается стойкая повышенная проницаемость сосудистой стенки и постепенная потеря реактивности стенок сосудов на симпатические импульсы [14, 15]. Микроциркулятор-ные нарушения при псориазе и СД могут быть результатом сочетанного действия генетического и метаболического факторов и требуют уточнения. Сходства в системе микроциркуляции при этих заболеваниях полезны, поскольку рассматриваются как общий адаптационный механизм организма [28]. В основе указанных патологических и гистологических изменений лежат общие иммунологические и генетические причины. Известно, что цитокины участвуют в иммунорегуляции СД [20, 29]. Нарушение ангиогенеза, дисфункция эндотелия, проявляющаяся в виде снижения секреции вазодилататора и повышения секреции эндоте-лина, являются общей точкой приложения цитокинов как при псориазе, так и при метаболических заболеваниях. В результате стойкие микроциркуляторные нарушения и гипоксия тканей приводят к денервационным нарушениям автономного и периферического отделов нервной системы [13, 30].

Установлено, что подобные изменения сосудов наблюдаются не только в коже, но и при синовиальной пролиферации у больных ПА [2, 8]. Получены данные о том, что при ПА под воздействием цитокинов действуют нейроваскулярные механизмы, приводящие к денервации периартрикулярного пространства [24, 31]. При этом сообщается о незрелом ангиогенезе, возникающем как в коже и суставах, так и в структуре нервных волокон. Микроангиопатия, развивающаяся при псориазе, проводит к снижению реакции сосудов на вегетативную иннервацию. Подобные негативные воздействия в итоге приводят к стойкому нарушению автономной нервной регуляции [32, 33].

Таким образом, результатом прогрессирования псориаза являются не только морфологические пролиферативные изменения в коже, но и развитие демиелинизирующих процессов [34]. Дегенерация нервных волокон приводит к относительному преобладанию симпатических влияний. Под действием повышенного тонуса симпатоадреналовой системы, наблюдаемого у больных псориазом, развиваются коморбид-ные состояния псориатической болезни, в т.ч. кардиоваскулярные нарушения [23, 35].

В ряде исследований установлена высокая степень генетической детерминированности СД и метаболического синдрома у больных псориазом I типа. Поздние сосудистые осложнения этих заболеваний развиваются в результате оксидативного стресса, который приводит к развитию аксопатии и разрушению миелиновой оболочки [36, 37].

По некоторым данным, при псориазе демиелинизирующая полиневропатия является результатом иммунологических механизмов воспаления, при котором окислительный стресс является этапом не только микроангиопатии в коже, но и процесса демиелинизации нервных волокон [38–40].

Изменения архитектоники сосудов и периваскулярного пространства при псориазе характеризуются патологической извилистостью, увеличением протяженности капиллярной сети [41]. Сами стенки сосудов имеют щели и фенестры, а также утолщенный базальный слой. Признаки повышенной проницаемости стенок сосудов сохраняются и в пе- риод ремиссии заболевания. Увеличение извилистости и протяженности микроциркуля-торного русла приводит к развитию гипоксии окружающих тканей за счет сдавления венозного русла [18, 33].

В условиях хронических трофических расстройств возникают стойкие денервационные процессы, видимые при электронно-микроскопическом исследовании структуры псориатической папулы. Найдены изменения структуры и функции нервных волокон, обусловленные поражением эндоневральных сосудов [30, 42]. При этом патологические изменения в сосудах сохраняются при нормализации структуры эпидермиса, с наступлением ремиссии псориаза [43, 44].

Изменения капилляров кожи, ногтевого ложа и синовиальной ткани при псориазе имеют типичные проявления неоангиогенеза, характерного для группы серонегативных спондилоартритов [45, 46]. Сужение vasa vas-orum, утолщение интимы, патологическая извилистость являются результатом повышенного содержания ангиопоэтина-1 и ангиопоэ-тина-2, ТФРβ, ФНО-α и VEGF. Синовиальная инфильтрация, возникающая при ангиогенезе, приводит к росту цитокинов и VEGF [3, 47]. Таким образом, неоангиогенез при псориазе – это также результат замыкания порочного круга. Применение ингибиторов ФНО-α и синтетических базисных противовоспалительных препаратов снижает уровень ангиогенных факторов в тканях больных псориазом [25, 48]. Подобный факт свидетельствует о регулирующей роли цитокинов в ангиогенезе при псориазе.

Наряду с псориазом примером неоангиогенеза являются такие патологические состояния, как атеросклероз, инфаркт миокарда, диабетическая ретинопатия и диабетическая автономная невропатия (ДАН). Сосудистая теория ДАН подтверждается обнаружением пораженных эндоневральных капилляров (vasa nevrorum) [9, 46, 49]. Сообщается о прямой корреляции между плотностью нервных волокон в нерве и толщиной стенки сосудов. Подобные явления наблюдаются у больных псориазом – увеличение толщины интимы и увеличение субпапиллярных сплетений [44, 50].

Заключение. Наличие признаков демиелинизирующей полиневропатии и кардиоваскулярной автономной невропатии при любом течении дерматоза указывает на необходимость обследования всех больных псориазом на предмет ранних – субклинических проявлений вегетативной денервации миокарда и сосудов и дистальных симметричных сенсорных, моторных и рефлекторных изменений.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов

Концепция и дизайн исследования: Машина М.В., Нестеров А.С., Белова Л.А.

Участие в исследовании, обработка материала: Машина М.В.

Статистическая обработка данных: Машина М.В.

Анализ и интерпретация данных: Машина М.В.

Написание и редактирование текста: Машина М.В., Нестеров А.С., Белова Л.А.