Особенности поражения коронарного русла при остром коронарном синдроме у молодых больных с семейной гиперлипидемией

Семейная гиперлипидемия (СГ) представляет собой заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования и встречается в общей популяции с частотой 1 на 200-500 человек [1]. Оценка распространенности этой патологии проводится исследователями и в России, как у пациентов до клинического проявления атеросклероза, так и у больных с диагностированной ишемической болезнью сердца, что подтверждает значимость её своевременной диагностики [2, 3]. Нередко первым клиническим проявлением данной проблемы у молодых больных становится именно острый коронарный синдром (ОКС) [4]. Проведение генетического тестирования с целью выявления СГ в подобных случаях возможно лишь в отсроченном порядке и не всегда выявляет причинную мутацию. Поэтому в первую очередь используются клинические критерии диагностики СГ, среди которых наиболее признаны критерии Голландских липидных клиник [5] и критерии регистра Simone-Broome [6, 7].

В ряде публикаций приводятся данные оценки коронарного кровотока и перфузии миокарда у больных СГ вне эпизода обострения ИБС по данным мультиспиральной компьютерной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии [8, 9]. Что касается анализа данных инвазивной ангиографии коронарных артерий у больных молодого возраста, перенесших острый инфаркт миокарда (ОИМ), то в большинстве исследований он проводился либо в сравнении с больными других возрастных категорий без учета СГ, либо анализировались данные корона-роангиографии (КАГ) у пациентов с СГ, но без ОИМ. Анализ особенностей поражения коронарного русла именно у пациентов с «ранним» ОКС и СГ представляется актуальным, так как известно, что прогноз в таких случаях менее благоприятен, чем у больных без СГ [10].

Целью данной работы стала оценка особенностей поражения коронарных артерий по данным КАГ в зависимости от наличия СГ у больных с ОКС молодого возраста.

Материалы и методы

В исследование включались больные, поступившие по поводу ОКС, при условии наличия у них показаний для проведения инвазивного обследования и лечения, вне зависимости от того, проводилось ли в результате оно или нет.

На базе ГБУЗ ГКБ № 51 города Москвы было отобрано 239 больных, у которых индексный эпизод обострения ИБС развился в раннем возрасте (мужчины в возрасте ≤55 лет, женщины в возрасте ≤60 лет), из них в данный анализ включены 224, которым выполнена КАГ.

Для диагностики СГ были использованы критерии Голландских липидных клиник (вероятным диагноз считался при наличии 3-5 баллов, а возможной/определенной СГ была при наличии более 6 баллов) и критерии регистра Simone Broome (диагноз вероятной СГ требует наличия повышенного уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)> 4,9 ммоль/л или общего холестерина>7,5 ммоль/л наряду с отягощенным личным или семейным анамнезом преждевременного развития атеросклероза).

При анализе данных ангиографии коронарных артерий оценивалось: количество пораженных артерий; артерия, кровоснабжающая инфарктную зону; тип поражения (выделялись стеноз, тромбоз и окклюзия; в случае отсутствия артерии, кровоснабжающей инфарктную зону, а также при наличии признаков вазоспазма или миокардиальной компрессии тип поражения расценивался как неопределенный); локализация поражения, наличие кальциноза, а также выполненная процедура (ТЛБАП – транслюминальная баллонная ангиопластика, МР – механическая реканализация, ТЭ – тромбэкстракция, стент – стентирование артерии, кровоснабжающей инфарктную зону). Артерией, кровоснабжающей инфарктную зону могла считаться передняя нисходящая артерия (ПНА), правая коронарная артерия (ПКА), огибающая артерия (ОА), ствол левой коронарной артерии (ЛКА), в некоторых случаях имелось две и более артерии, кровоснабжающих инфарктную зону.

У больных с ОКС без подъема сегмента ST и итоговым диагнозом «нестабильная стенокардия» артерия, кровоснабжающая инфарктную зону, определена не была, ситуация расценивалась как отсутствие значимой артерии. Локализация поражения в артерии, кровоснабжающей инфарктную зону, могла быть проксимальной, средней, дистальной; в случае поражения двух и более сегментов локализация расценивалась как комбинированная.

В связи с тем, что у 30 (13,4%) больных из 224 определение липидов крови выполнялось на фоне гиполипидемической терапии статинами, с целью правильного определения наличия у больного факта СГ и получения информации об исходном уровне липидов, нами был использован подход, описанный Besseling J и соавт [11]. Для этого производился пересчет исходных значений холестерина ЛПНП до терапии у больных, получавших статины на момент госпитализации на основании дозы и конкретного препарата с учетом соответствующего фактора коррекции.

Статистический анализ проводился методом однофакторного дисперсионного анализа, метода χ2 и непараметрического теста Крускала-Уоллиса, использованных для сравнения клинических и ангиографических характеристик в группах больных. Определение разделительного значения ЛПНП проводили на основании расчета кривой соотношения чувствительность/ специфичность (ROC-кривая). Статистическую обработку результатов проводили с помощью стандартного статистического пакета программ SPSS Statistics (IBM SPSS Statistics Version 23 для Windows). Для всех видов анализа статистически значимыми считали значения p<0,05.

Результаты и обсуждение

По данным нашего исследования 2,3-сосу-дистое/поражение ствола ЛКА наблюдалось у 12 из 13 (92,3%) больных с определенной/веро-ятной СГ по критериям Голландских липидных клиник, у 71 из 101 (71,3%) с возможной СГ и только у 34 из 59 (57,6%) больных без СГ (p=0,036) (табл. 1). Также 2,3-сосудистое/пора-жение ствола ЛКА имелось у 28 из 29 (96,6%) пациентов с вероятной СГ по критериям регистра Simone-Broome, в то время как у больных без СГ такая ангиографическая картина встречалась лишь у 128 из 195 (65,6%) человек (p=0,001) (табл. 2). Эти данные согласуются с исследованием Rerup и соавт., где у пациентов с СГ и ОИМ в 23% случаев встречалось трехсо- судистое поражение, в то время как при ОИМ без СГ оно имелось у 19% (p=0,001) (критерием включения был ОКС, однако анализ проводился без выделения пациентов разных возрастных групп) [12]. Эта взаимосвязь подтверждается и данными ещё одного исследования, где в группе молодых пациентов с СГ, подвергнутых КАГ, поражение коронарных артерий было более выраженным, чем у больных такого же возраста, но без СГ (включались все пациенты данной возрастной категории, которым проводилась КАГ, независимо от наличия ОКС) [13]. Однососудистое поражение в нашем исследовании имелось у 51 больного из 195 (26,2%) без СГ, в то время как в группе с вероятной СГ оно наблюдалось лишь у 1 пациента из 29 (3,4%). Эпизод обострения ишемической болезни сердца протекал по типу ОКС с подъемом сегмента ST в группе больных с вероятной СГ у 20 из 29 (69%), без СГ у 95 из 195 (48,7%) (p=0,042), (табл. 2) что уже было опубликовано нами ранее [5].

У 54 из 73 (74%) больных с трехсосудистым поражением и значимым сужением ствола ЛКА была отягощена наследственность, в случае пациентов с менее выраженным поражением коронарного русла у 64 из 111 (57,7%) (p=0,024) (табл. 3).

При сравнении пациентов с 2,3-сосудистым/ поражением ствола ЛКА и больных с однососу-дистым/незначимым поражением коронарного русла оказалось, что больные в первой группе были значимо старше (средний возраст 50,8±4,9 лет против 47,1±8,0 лет в группе однососуди-стого/незначимого поражения, p<0,001). Это согласуется с данными исследований, в которых многососудистое поражение было характерно для больных старших возрастных групп [14]. Также оказалось, что средний уровень ЛПНП в группе 2,3-сосудистого/поражения ствола ЛКА составил 3,5±1,4ммоль/л, а при однососуди-стом/незначимом поражении 2,9±1,0ммоль/л (p<0,001) (табл. 3). С помощью ROC анализа было определено разделительное значение концентрации холестерина ЛПНП, определяющее наличие 2,3-сосудистого/поражения ствола ЛКА. Оно составило 4,6 ммоль/л (площадь под кривой 0,623, p=0,044). Здесь стоит отметить, что по данным Benn и соавт концентрация ЛПНП 4,4 ммоль/л являлась значимой для отделения вероятных больных носителей мутаций, приводящих к СГ [15]. При сравнении пациентов с концентрацией ЛПНП выше и ниже 4,6 ммоль/л, оказалось, что в группе с концентрацией выше 4,6 ммоль/л у 20 из 29 (69%) наблюдался тромбоз артерии, кровоснабжающей инфарктную зону, в группе же с концентрацией ЛПНП ниже 4,6 ммоль/л этот тип поражения имелся у 58 из 144 (40,3%) больных (p=0,036). Это позволяет предполагать, что для пациентов с высоким уровнем холестерина

ЛПНП в случае развития ОКС более характерно наличие именно осложненной атеросклеротической бляшки (табл. 4).

Заключение

У больных работоспособного возраста с СГ, госпитализированных по поводу ОКС, по данным ангиографии коронарных артерий чаще,

Таблица 1

ОКСв зависимости от наличия СГ по критериям Голландских липидных клиник

	Возможная, определенная СГ (n=13)	Вероятная СГ (n=101)	Нет СГ (n=59)	p
Количество пораженных артерий 0 1 2 3 4	0 1 (7,7%) 4 (30,8%) 7 (53,8%) 1 (7,7%)	7 (5,8%) 28 (23,3%) 32(26,7%) 46 (38,3%) 6 (6,6%)	9 (9,9%) 23 (25,3%) 30 (33%) 23 (25,3%) 6 (6,6%)	0,367
2,3+ствол 1 или 0	12 (92,3%) 1 (7,7%)	71 (70,3%) 30 (29,7%)	34 (57,6%) 25 (42,4%)	0,036
Артерия, кровоснабжающая инфарктную зону ПНА ПКА ОА Ствол ЛКА Два и более Нет значимой	4 (30,8%) 4 (30,8%) 4 (30,8%) 0 1 (7,7%) 0	45 (44,6%) 27 (26,7%) 14 (13,9%) 3 (3%) 0 12 (11,9%)	30 (50,8%) 13 (22%) 8 (13,6%) 1(1,7%) 0 7 (11,9%)	0,051
Тип поражения Стеноз Тромбоз Окклюзия Неопределенное	4 (30,8%) 9 (69,2%) 0 0	40 (39,6%) 47 (46,5%) 2 (2%) 12 (11,9%)	29 (49,2%) 22 (37,3%) 0 8 (13,6%)	0,330
Локализация поражения Проксимальная Средняя Дистальная Комбинированная Нет значимого	8 (61,5%) 3 (23,1%) 2 (15,4%) 0 0	34(33,7%) 44 (43,6%) 9 (8,9%) 3 (3%) 11 (10,9%)	17 (28,8%) 24 (40,7%) 3 (5,1%) 8 (13,6%) 7(11,9%)	0,057
Процедура КАГ ТЛБАП ТЛБАП+стент МР+ТЛБАП+стент МР+ТЭ+ТЛБАП+стент	0 0 4 (30,8%) 8 (61,5%) 1 (7,7%)	16 (15,8%) 1(1%) 32 (31,7%) 38 (37,6%) 14 (13,9%)	9 (15,3%) 0 28 (47,5%) 18 (30,5%) 4 (6,8%)	0,262
Кальциноз	2 (15,4%)	23 (22,8%)	10 (16,9%)	0,610
Пол Мужчины Женщины	9 (69,2%) 4 (30,8%)	72 (71,3%) 29 (28,7%)	49 (83,1%) 10 (16,9%)	0,221
ОКС с подъемом ST ОКС без подъема ST	10 (76,9%) 3 (23,1%)	55 (54,5%) 46 (45,5%)	34 (57,6%) 25 (42,4%)	0,304
Возраст	50,8±5,9	50,6±5,7	47,3±7,4	0,006
Статины до госпитализации	6 (46,2%)	12 (11,9%)	3 (5,1%)	<0,001
Артериальная гипертензия	10 (76,9%)	84 (83,2%)	44 (74,6%)	0,671
Сахарный диабет 2 типа	2 (15,4%)	15 (14,9%)	9 (15,3%)	0,997
Курение	7 (53,8%)	60 (59,4%)	35 (59,3%)	0,209

Таблица 2

	Вероятная СГ (n=29)	Нет СГ (n=195)	p
Количество пораженных артерий 0 1 2 3 4	0 1 (3,4%) 12 (41,4%) 14 (48,3%) 2 (6,9%)	16 (8,2%) 51 (26,2%) 54 (27,7%) 62 (31,8%) 12 (6,2%)	0,02
2,3+ствол 1 или 0	21 (96,6%) 1 (3,4%)	128 (65,6%) 67 (34,4%)	0,001
Артерия, кровоснабжающая инфарктную зону ПНА ПКА ОА Ствол ЛКА Два и более Нет	12 (41,4%) 10 (34,5%) 6 (20,7%) 0 0 1 (3,4%)	82 (42,1%) 46 (23,6%) 32 (15,8%) 5 (2,6%) 3 (1,5%) 31 (15,9%)	0,327
Тип поражения Стеноз Тромбоз Окклюзия Неопределенное	11 (37,9%) 16 (55,2%) 1 (3,4%) 1 (3,4%)	78 (40,5%) 82 (42,1%) 2 (1%) 32 (16,4%)	0,170
Локализация поражения Проксимальная Средняя Дистальная Комбинированная Нет значимого	12 (54,5%) 9 (10,6%) 1 (3,4%) 1 (3,4%) 1 (3,4%)	59 (30,3%) 73 (37,4%) 17 (8,7%) 16 (8,2%) 30 (15,4%)	0,144
Процедура КАГ ТЛБАП ТЛБАП+стент МР+ТЛБАП+стент МР+ТЭ+ТЛБАП+стент	2 (6,9%) 0 10 (34,5%) 14 (48,3%) 3 (10,3%)	37 (19%) 2 (1%) 71 (36,4%) 67 (34,4%) 18 (9,2%)	0,430
Кальциноз	3 (10,3%)	46 (23,6%)	0,107
Пол Мужчины Женщины	21 (72,4%) 8 (27,6%)	150 (76,9%) 45 (23,1%)	0,594
ОКС с подъемом ST ОКС без подъема ST	20 (69%) 9 (31%)	95 (48,7%) 100 (51,3%)	0,042
Возраст	50,6±5,5	49,5±6,3	0,407
Статины до госпитализации	7 (24,1%)	23 (11,8%)	0,069

Таблица 3

	Поражение коронарных артерий
	2,3-сосудистое и ствол ЛКА (n=156)	Однососудистое и назначимое (n=68)	p
Пол Мужчины Женщины	120 (76,9%) 36 (23,1%)	51 (75%) 17 (25%)	0,756
ОКС С подъемом ST Без подъема ST	78 (50%) 78 (50%)	37 (54,4) 31 (45,6%)	0,544
Возраст	50,8±4,9	47,1±8,0	<0,001
Наследственность (n=184) Отягощена Не отягощена	87 (68%) 41 (32%)	31 (55,4%) 25 (44,6%)	0,101
Сахарный диабет 2 типа	27 (17,3%)	8 (11,8%)	0,293
Гипертоническая болезнь	128 (82,1%)	50 (73,5%)	0,302
Курение Сейчас В анамнезе	91 (58,3%) 33 (21,2%)	38 (55,9%) 15 (22,1%)	0,941
Употребление алкоголя	102 (65,4%)	48 (70,6%)	0,713
ИМТ, кг/м2	28,6±4,5	28,7±5,5	0,941
Холестерин общий, ммоль/л	5,9±1,6	5,6±1,0	0,084
Холестерин ЛПНП, ммоль/л*	3,5±1,4	2,9±1,0	0,01
ЛПНП≥4,6ммоль/л*	26 (22,2%)	3 (5,4%)	0,005
Антитромботическая терапия до госпитализации	38 (24,4%)	9 (13,2%)	0,06
Статины до госпитализации	26(16,7%)	4 (5,9%)	0,029
	Поражение коронарных артерий
	3-сосудистое и ствол ЛКА (n=73)	1,2-сосудистое и незначимое (n=111)
Наследственность Отягощена Не отягощена	54 (74%) 19 (26%)	64 (57,7%) 47 (42,3%)	0,024

*Концентрация ЛПНП определена у 173 больных

Таблица 4

от концентрации ЛПНП

ЛПНП≥4,6 ммоль/л (n=29) ЛПНП<4,6ммоль/л (n=144) p Количество пораженных артерий 0 1 2 3 4 0 3 (10,3%) 10 (34,5%) 15 (51,7%) 1 (3,4%) 10 (6,9%) 43 (29,9%) 39(27,1%) 44 (30,6%) 8 (5,6%) 0,054 2,3+ствол 1 или 0 26 (89,7%) 3 (10,3%) 91 (63,2%) 53 (36,8%) 0,005 Артерия, кровоснабжающая инфарктную зону ПНА ПКА ОА Ствол ЛКА Два и более Нет 13 (44,8%) 8 (27,6%) 6 (20,7%) 0 1 (3,4%) 1 (3,4%) 18 (12,5%) 36 (25%) 20 (13,9%) 4 (2,8%) 0 18 (12,5%) 0,136 Тип поражения Стеноз Тромбоз Окклюзия Неопределенное 8 (27,6%) 20 (69%) 0 1 (3,4%) 65 (45,1%) 58 (40,3%) 2 (1,4%) 19 (13,2%) 0,036 Локализация поражения Проксимальная Средняя Дистальная Комбинированная Нет значимого 12 (41,4%) 13 (44,8%) 2 (6,9%) 1 (3,4%) 1 (3,4%) 47(32,6%) 58 (40,3%) 12 (8,3%) 10 (6,9%) 17 (11,8%) 0,590 Процедура КАГ ТЛБАП ТЛБАП+стент МР+ТЛБАП+стент МР+ТЭ+ТЛБАП+стент 1 0 9 (31%) 15 (51,7%) 4 (13,8%) 24 (16,7%) 1 (0,7%) 55 (38,2%) 49 (34%) 15 (10,4%) 0,219 Кальциноз 2 (6,9%) 33 (22,9%) 0,05 Пол Мужской Женский 20 (69%) 9 (31%) 110 (76,4%) 34 (23,6%) 0,399 ОКС С подъемом сегмента ST Без подъема сегмента ST 20 (69%) 9 (31%) 79 (54,9%) 65 (45,1%) 0,161 Статины до госпитализации 9 (31%) 12 (8,3%) 0,001 Антитромбоцитарная терапия 10 (34,5%) 24 (16,7%) 0,028 Возраст 49,9±5,9 49,4±6,7 0,704 с ранним развитием острого коронарного синдрома. Тезисы Всероссийской научно-практической конференции «Кардиология 2017: лечить не болезнь, а больного» 2017; 43-44.

• 4.    Nanchen D., Gencer B., Auer R. et al. Prevalence and management of familial hypercholesterolaemia in patients with acute coronary syndromes. European heart journal 2015; 36(36):2438-2445.

• 5.    Аверкова А.О., Бражник В.А., Королева О.С. и др. Особенности течения острого коронарного синдрома у молодых больных с семейной гиперлипидемией по данным наблюдательного проекта Оракул II. Медицинский вестник Северного Кавказа 2017; 1:5-8.

• 6.    Catapano A.L., Graham I., De Backer G. et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. European heart journal 2016; 37(39):2999-3058.

• 7.    Wierzbicki A.S., Humphries S.E., Minhas R. Familial hypercholesterolaemia: summary of NICE guidance. BMJ (Clinical research ed) 2008; 337:a1095.

• 8.    Tada H., Kawashiri M.A., Okada H. et al. Assessment of coronary atherosclerosis in patients with familial hypercholesterolemia by coronary computed tomography angiography. Am J Cardiol 2015; 115(6):724-729.

• 9.    Сергиенко И.В., Мартиросян Л.А. Перфузия миокарда левого желудочка у больных гиперхолестеринемией на фоне терапии статинами. Атеросклероз и

• дислипидемии 2017; 2:38-47.

• 10.    Nanchen D., Gencer B., Muller O., et al. Prognosis of Patients With Familial Hypercholesterolemia After Acute Coronary Syndromes. Circulation 2016, 134(10):698-709.

• 11.    Besseling J., Kindt I., Hof M., et al. Severe heterozygous familial hypercholesterolemia and risk for cardiovascular disease: a study of a cohort of 14,000 mutation carriers. Atherosclerosis 2014; 233(1):219-223.

• 12.    Rerup S.A., Bang L.E., Mogensen U.M. et al. The prevalence and prognostic importance of possible familial hypercholesterolemia in patients with myocardial infarction. Am Heart J 2016; 181:35-42.

• 13.    Li J.J., Li S., Zhu C.G. et al. Familial Hypercholesterolemia Phenotype in Chinese Patients Undergoing Coronary Angiography. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2017; 37(3):570-579.

• 14.    Prajapati J., Joshi H., Sahoo S. et al. AGE-Related Differences of Novel Atherosclerotic Risk Factors and Angiographic Profile Among Gujarati Acute Coronary Syndrome Patients. Journal of clinical and diagnostic research : JCDR 2015; 9(6):Oc05-09.

• 15.    Benn M., Watts G.F., Tybjaerg-Hansen A. et al. Mutations causative of familial hypercholesterolaemia: screening of 98 098 individuals from the Copenhagen General Population Study estimated a prevalence of 1 in 217. European heart journal 2016; 37(17):1384-1394.