Особенности пространственных представлений у старших дошкольников с нарушениями речи

Исследований доклинической токсичности солей янтарной кислоты и ее производных в литературе ограниченное количество. Сукцинат может ингибировать активность α-KG–зависимых оксигеназ (KDMs) и TET-семейства 5-метилцитозиновых (5mC) гидроксилаз. Сукцинат также опосредует аллостерическое ингибирование пролилгидроксилаз, индуцируемых фактором гипоксии (HIF). Ингибирование HIF PhDs приводит к активации HIF-опосредованной псевдогипоксической реакции, тогда как ингибирование KDMs и TET-семейства 5mC-гидроксилаз вызывает эпигенетические изменения, которые в конечном итоге вызывают рак. Активация KEAP1 при дефиците FH приводит к существенной активации пути антиоксидантной защиты, опосредованного NRF2, создавая восстановительную среду, которая способствует пролиферации клеток. Сукцинация фермента цикла Кребса Aco2 снижает активность аконитазы в MEFS с дефицитом Fh1. Сукцинация также вызывает необратимую инактивацию глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH). Целью работы было обобщение литературных данных по доклиническим исследованиям калия N-ацетиламиносукцината и близких соединений, а также изучение хронической токсичности и генотоксичности в собственных доклинических исследованиях калия N-ацетиламиносукцината.

По данным литературы клиническими признаками острой токсичности при применении солей янтарной кислоты у крыс являются слабость и диарея. Большие внутривенные дозы сукцината натрия вызывали у кошек рвоту и диарею (1). В ходе 2-летнего исследования токсичности/канцерогенности сукцинат натрия вводили в неограниченном количестве в питьевой воде в дозах 0, 1 или 2% группам из 50 самцов и 50 самок крыс линии F344. Токсического поражения, вызванного длительным приемом сукцината натрия, обнаружено не было (1). Дикалиевая соль ацетиламиноянтарной кислоты не перечислена в IARC как канцерогенное вещество.

Дикалиевая соль ацетиламиноянтарной кислоты 25 мг/мл (когитум) изучалась на предмет гастропротекторного действия при экспериментальной гастропатии различной этиологии на лабораторных животных. Моделированные гастропатии: острая стероидно-этаноловая, НПВС-индуцированная, симпатолитическая, пептическая и стрессорная, состояние пищеварительного тракта. Проведено сравнительное исследование когитума в трех экспериментальных дозах (1,0 мл/кг, 2,0 мл/кг и 3,0 мл/кг) с ранитидином, метилурацилом, облепиховым маслом и аспаркамом. Полученные данные о гастропротекторном эффекте когитума при воздействии на желудок ульцерогенов различной природы, о положительном влиянии когитума на секреторную и моторно-эвакуаторную активность желудочнокишечного тракта могут служить основой дальнейших более углубленных исследований гастропротекторных свойств когитума (2).

Негативные симптомы неврозоподобного состояния (поведенческие, анатомические и энергетические) у белых крыс были уменьшены при пероральном приеме сукцината (30 мг/кг). Эффекты зависели от склонности крысы к кататоническому "замораживанию". "Замерзание" было обнаружено по специфическому дыханию: короткий вдох и долгая пауза. У "замороженных" крыс сукцинат в большей степени корректировал системное напряжение, в то время как у "незамерзающих" животных он в большей степени корректировал активность сукцинат- и NADH-дегидрогеназы. Положительный эффект от введения сукцината, вероятно, связан с его антигипоксическими свойствами (3).

Предполагаемая анксиолитическая активность янтарной кислоты была исследована на мышах-самцах с использованием ряда экспериментальных методов определения тревожности и сравнена с таковым у известного анксиолитического соединения диазепама. Использование теста с приподнятым плюсовым лабиринтом показало, что диазепам (1,0, 2,0 и 4,0 мг/кг, перорально) или янтарная кислота (3,0 или 6,0 мг/кг, перорально) увеличивали процент попаданий в "открытые объятия" и время, проведенное в "открытых объятиях". В новом тесте на потребление пищи янтарная кислота (3,0, 6,0 и 12,0 мг/кг) привела к значительному увеличению потребления пищи в течение 5 минут по сравнению с носителем. В тесте на стресс-индуцированную гипертермию через 40 мин после введения препарата измеряли ректальную температуру, янтарная кислота в дозе 1,5 мг/кг подавляла стресс-индуцированную гипертермию Таким образом, эти результаты показали, что, в отличие от диазепама, янтарная кислота обладает анксиолитическим действием (4).

Эксперименты проведены на неполовозрелых кроликах с незрелым органом слуха. Слуховая функция оценивалась методами ПИОАЭ, КСВП у интактных животных (контроль) и после введения терапевтической дозы нетромицина, а также нетромицина с препаратами, нормализующими обменные процессы мозга (кортексин, когитум, элькар, витамин В2, кокарбоксилаза). Выявлено отопротективное действие комплекса вводимых препаратов, которые снижают выраженность ототоксического эффекта, но не нейтрализуют его (5).

Введение янтарной кислоты 500 мг/100 г/сут в течение 20 дней крысам через 60 дней после операции индукции образования камней в мочевом пузыре. Образование камней наблюдалось у 36% животных, получавших янтарную кислоту, и у 60% в контрольной группе. Т.е. янтарная кислота снижает камнеобразование в мочевыводящих путях (6).

Материал и методы. Калия N-ацетиламиносукцинат изучался in vitro и in vivo. Тест Эймса проводился с использованием штаммов S.typhimurium TA92, TA94, TA98, TA100, TA1535 и TA1537, полученных из гомогената печени крыс, предварительно обработанного полихлорированным дифенилом KC-400, или без него, изучались кластогенные эффекты в клетках фибробластов китайского хомячка. С целью изучения хронической токсичности изучались Крысы самцы и самки линии Fischer (F344), по 10 в группе подвергались в течение 13 недель неограниченному воздействию 0, 0.3, 0.6, 1.25, 2.5, 5, 10% калия N-ацетиламиносукцината. Дополнительно изучалась подострая токсичность на 9 беспородных собаках. Шести собакам калия N-ацетиламиносукцинат давался путем помещения в мясной фарш в дозе 250 мг/кг ежедневно в течение 14 дней. Три собаки составили контрольную группу. Животные наблюдались в течение 4 недель с начала эксперимента. Все манипуляции с животными проводились в соответствии с Конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей (7).

Результаты . Значительное снижение прироста массы тела наблюдалось у крыс в группе 10%, и все крысы в этой группе умерли в течение первых 4 недель эксперимента. Однако в других группах, получавших препарат, все крысы дожили до конца эксперимента. Наблюдалось снижение прироста массы тела на >/=2,5%. Объем потребляемой питьевой воды в группах, получавших самые высокие дозы, был очень мал, хотя в группе, получавшей 5%, он был больше, чем в других группах. В ходе гематологических и биохимических исследований не было обнаружено специфических изменений каких-либо параметров, связанных с дозой Крысы, погибшие во время эксперимента, были сильно истощены. Однако гистопатологически ни в одном из органов этих крыс не было обнаружено токсических поражений, вызванных тестируемым веществом, хотя наблюдалась атрофия органов. Ни в одной из других тестируемых групп гистологически не было обнаружено специфических поражений – см рисунок 1. Исходя из снижения массы тела, было определено, что максимально переносимая доза сукцината натрия составляет приблизительно 2-2,5% при приеме с питьевой водой.

Контрольная группа

Калия N-ацетиламиносукцинат 10%

групп

Через 20-30 минут после введения у собак появлялась небольшая гиперактивность (бегали по вольеру, лаяли больше обычного), летальных эффектов не наблюдалось. Все симптомы проходили в течение 2-3 часов. В дальнейшем общее состояние и поведение собак не отличалось от таковых у контрольных животных. Потребление корма и воды животными, получившими препараты, не снижалось. Результаты токсикометрии, данные наблюдений за экспериментальными животными на протяжении 28 дней, а также данные некропсии не выявили отличий с контрольной группой.

Генотоксичность. Калия N-ацетиламиносукцинат не вызывал мутаций при концентрациях до 5 мг/л в тесте Эймса с использованием штаммов S.typhimurium TA92, TA94, TA98, TA100, TA1535 и TA1537, полученных из гомогената печени крыс, предварительно обработанного полихлорированным дифенилом KC-400, или без него, и не было обнаружено никаких кластогенных эффектов в клетках фибробластов китайского хомячка в концентрациях до 1 мг/мл.

Выводы . Показана безопасность перорального приема калия N-ацетиламиносукцината в подостром и хроническом эксперименте на различных животных. Генотоксичность не выявлена. Это позволяет отнести калия N-ацетиламиносукцинат к V классу практически нетоксичных лекарственных веществ.