Особенности реакции молодых физически активных мужчин с феноменом ранней реполяризации желудочков на гипоксическую гипоксию

Феномен ранней реполяризации желудочков (ФРР) – частая находка на электрокардиограмме у молодых здоровых и физически активных мужчин [1]. Длительное время считалось, что эта аномалия является вариантом нормы и никак не влияет на внутрисердечную гемодинамику и работоспособность [2, 9]. За последние десятилетия появились работы, указывающие на относительное увеличение у лиц с ФРР по сравнению с лицами без ФРР конечного систолического размера (КСР), а также снижение фракции выброса (ФВ), диастолического наполнения левого желудочка, минутного объема кровообращения (МОК) и максимального потребления кислорода (МПК), по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) и кардиореспира-торного нагрузочного тестирования [3, 4].

В то же время имеется работа, в которой при обследовании спортсменов не выявлено никаких различий размеров полостей, ударного объема или ФВ у лиц с ФРР и без него [5]. Более того, авторами было продемонстрировано, что, несмотря на одинаковый спортивный стаж, атлеты с ФРР имели более высокую аэробную тренированность, оцененную по величине МПК в пересчете на килограмм массы тела (но не в абсолютных величинах), меньшую жировую массу и более высокую концентрацию гемоглобина [5]. При этом в другом исследовании, включавшем молодых здоровых мужчин с различной физической работоспособностью в рамках высокой (не спортсменов), наоборот, у лиц с ФРР было выявлено снижение МПК и МОК, однако это оказалось возможным лишь после устранения различий в антропометрических, спирометрических, гематологических показателях и показателях тренированности [4]. Анализ этого противоречия позволил предположить, что повышение концентрации гемоглобина, обнаруженное M. Konopka и соавт. [5], является компенсаторным по отношению к снижению МОК. Возможным подтверждением этого служит активация гемопоэза и гемодилюция, маскирующая рост концентрации гемоглобина у физически активных мужчин с ФРР. Возможно, носители ФРР из-за снижения резервов МОК во время физической нагрузки испытывают бóльшую степень гипоксии, чем люди без ФРР, что приводит к активации гемопоэза.

В нашей стране апробирован и применяется способ дыхания гипоксической газовой смесью (ГГС) с использованием масочной системы. Его важным преимуществом является возможность безопасного использования ГГС с концентрацией кислорода 9–10%, что позволяет сократить курс ингаляций, во время которого повышается физическая и умственная работоспособность, происходит подготовка организма к выживанию в экстремальных условиях [7]. Для адаптации к условиям гипоксической гипоксии, как и для адаптации к физической нагрузке, требуется увеличение сердечного выброса, которое у лиц с ФРР может быть ограничено. О верности последнего предположения может свидетельствовать оценка реакции кислородтранспортной системы на гипоксическую гипоксию, смоделированную путем вдыхания ГГС, которая у лиц с ФРР по сравнению с лицами без ФРР, в соответствии с изложенной гипотезой, должна оказаться более выраженной.

Цель исследования: оценка реакции системы гемопоэза молодых здоровых мужчин с ФРР, ведущих активный образ жизни, на гипоксическую гипоксию, смоделированную путем ингаляции ГГС.

Материал, дизайн и методы исследования

В исследовании приняли участие 17 физически активных здоровых молодых мужчин в возрасте от 20 до 35 лет (средний возраст – 27,8 ± 5,4 года). Все участники были членами одного трудового коллектива и имели одинаковый уровень ежедневной физической активности. Критериями включения в группу были: мужской пол, возраст от 18 до 35 лет, высокий уровень физической активности (по данным опроса), отсутствие острых и хронических заболеваний, подписанное информированное согласие на участие в исследовании и использование персональных и медицинских данных в научных целях. Критериями исключения из исследования были: отказ от участия в исследовании, наличие вредных привычек (курение, употребление алкоголя, наркотических и психотропных веществ), профессиональные вредности (работа с пылью, дымом, летучими химическими веществами), острые и хронические заболевания.

В 1-й день исследования все участники после осмотра врачами (кардиологом и терапевтом), инструментального и лабораторного обследования (измерение роста, массы тела, ЭКГ, ЭхоКГ, спирометрия, клинический анализ крови, анализ крови на концентрацию эритропоэтина) проходили гипоксическое тестирование по стандартной методике. Со 2-го по 9-й дни исследования всем участникам проводили 30-минутные ингаляции ГГС, содержащей 9% кислорода, производившейся гипоксикатором «Эверест» (ООО «Климби», Российская Федерация). В 1-й и 10-й дни после окончания цикла ингаляций выполняли обследование, по объему соответствующее исходному.

На основании ЭКГ покоя всех включенных в исследование лиц (17 человек) разделили на 2 группы: основная группа – с ФРР (6 человек) и группа контроля – без ФРР (11 человек). ФРР диагностировали, согласно рекомендациям Международной конференции экспертов в области синдромов J-волны при участии APHRS/EHRA/HRS/

SOLAECE [5], и классифицировали по I. Antzelevitch и H. Yan (2010).

Антропометрия включала в себя измерение роста и определение массы тела, выполнявшиеся согласно ГОСТ 526 23.1 – 2008.

Забор крови производили согласно ГОСТ 52623.4 – 2015 с помощью вакуумной системы Vacuette (компания «Greiner bio-one», Австрия) с использованием заранее промаркированных пробирок, содержащих «K3EDTA» или гель и активатор свертывания крови. Клинический анализ крови выполняли с помощью автоматического гематологического анализатора «Sismex XT-4000i» (Sismex corporation, Япония) в строгом соответствии с инструкцией производителя, в течение не более чем 20 мин от момента забора крови. Ежедневно перед началом работы проводили внутрилабораторный контроль, один раз в год – Федеральный контроль. Оценку скорости оседания эритроцитов по Вестергрену осуществляли ручным методом с использованием специальной вакуумной пробирки, заранее заполненной цитратом натрия и штатива «Vacuette» со шкалой (Greiner bio-one, Австрия). Пробирки с гелем и активатором свертывания инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего центрифугировали. Полученную сыворотку замораживали и отправляли в лабораторную службу НПФ «Хеликс» для анализа на концентрацию эритропоэтина методом ИФА.

Cпирометрию с маневрами определения жизненной емкости легких и форсированной жизненной емкости легких выполняли с использованием спироэргометрической системы «Oxycon Pro» (ErichJaeger, ФРГ).

Эхокардиографию выполняли с помощью аппарата «Mindray MD5» (Mindray, КНР) датчиком 4,5 МГц в затемненном помещении. Оценку систолической функции миокарда осуществляли по методике Тэйхольца [9].

Для оценки чувствительности к гипоксии всем участникам выполняли гипоксическую пробу с 10-минутной ингаляцией газовой смесью, содержащей 10% кислорода, производившейся гипоксикатором Эверест (ООО «Климби», Российская Федерация). Контроль артериального давления (АД) (с помощью механического тонометра) осуществляли непосредственно перед началом и на 1-й мин после окончания ингаляции. Частоту сердечных сокращений (ЧСС) и насыщение гемоглобина кислородом регистрировали каждую минуту с помощью пульсоксиметра Nonin Onyx (Nonin Inc США). Лица, имевшие сатурацию гемоглобина ниже 70%, признавались неустойчивыми к гипоксии.

Всем участникам выполняли ежедневные 30-минутные ИГГС, содержащей 9% кислорода, с контролем ЧСС, АД, сатурации – перед ингаляцией, во время ее проведения (каждые 5 мин) и по завершении ИГГС. Методы контроля гемодинамических показателей и насыщения гемоглобина кислородом были такими же, как и при проведении гипоксической пробы.

Полученные данные заносили в электронную таблицу, после чего проверяли нормальность их распределения с помощью критерия Шапиро – Уилка. Количественные показатели с нормальным распределением представляли средним значением и стандартным отклонением, M ± SD , для показателей с распределением, отличным от нормального, использовали медиану ( Ме ) и межквартильный промежуток [ Q 1; Q 3].

Для оценки статистической значимости различий показателей в группах в случае нормального распреде- ления данных использовали однофакторный дисперсионный анализ, а при отсутствии нормального распределении данных – критерий Манна – Уитни (различия считали статистически значимыми при р-value ≤ 0,05).

Результаты

По данным ЭКГ участников исследования, длительность и амплитуда зубцов, интервалов и сегментов находились в пределах референсных значений. Четверо испытуемых имели ФРР 1-го типа, у двух испытуемых выявили ФРР 2-го типа. Антропометрические и спирометрические данные испытуемых с ФРР и без него статистически значимо не отличались (табл. 1).

Таблица 1. Антропометрические и спирометрические показатели участников исследования

Table 1. Anthropometrical and spirometrical data of participants

Показатели	С ФРР, n = 6	Без ФРР, n = 11	р
Возраст, лет	29,2 [23,5; 35,4]	26,3 [26,1; 30,9]	0,23
Рост, см	174,1 [167,2; 183,5]	175,2 [171,2; 183,7]	0,59
Масса тела, кг	78,4 [72,6; 88,0]	83,0 [71,3; 87,1]	0,31
Жизненная емкость легких (ЖЕЛ), л	5,5 ± 0,6	5,7 ± 0,8	0,46
Форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), л	5,4 ± 0,8	5,0 ± 0,6	0,83
Объем форсированного выдоха за 1 с, л	4,6 ± 0,5	4,4 ± 0,6	0,63

Показатели ЭхоКГ приведены в таблице 2. Как видно из представленных данных, в группе с ФРР КДР был в среднем на 13,8% больше ( р = 0,01), а ФВ левого желудочка – на 8% меньше, чем в группе без ФРР ( р = 0,01).

Таблица 2. Показатели эхокардиографии участников в группе с ФРР был в среднем статистически значимо выше, чем в группе без ФРР: в 1-й день после ИГГС – на 79% (р = 0,027), а на 10-й день – на 64% (р = 0,003).

Таблица 3. Результаты гипоксического теста

Table 3. Hypoxical test results

Время измерения	Частота сердечных сокращений			Насыщение гемоглобина кислородом
	с ФРР	без ФРР	р	с ФРР	без ФРР	р
Фон	77,8 ± 12,8	74,8 ± 8,0	0,54	97,7 ± 0,9	98,0 ± 1,1	0,93
1 мин	85,6 ± 10,1	82,5 ± 15,0	0,15	88,5 ± 2,6	84,7 ± 5,2	0,86
2 мин	92,9 ± 7,7	90,8 ± 9,0	0,62	83,7 ± 2,7	82,7 ± 5,4	0,76
3 мин	96,9 ± 9,4	92,2 ± 10,9	0,58	81,7 ± 4,7	80,7 ± 6,1	0,63
4 мин	92,6 ± 11,5	93,5 ± 10,9	0,53	80,2 ± 6,5	81,0 ± 7,2	0,81
5 мин	95,1 ± 13,0	93,8 ± 13,0	0,96	80,3 ± 6,8	79,5 ± 5,6	0,76
6 мин	96,7 ± 7,5	93,8 ± 12,6	0,49	77,9 ± 6,4	79,8 ± 7,9	0,83
7 мин	101,0 ± 10,6	90,7 ± 9,6	0,18	79,8 ± 8,1	79,7 ± 7,9	0,81
8 мин	96,5 ± 12,5	91,3 ± 8,9	0,22	78,9 ± 8,6	78,2 ± 8,7	0,87
9 мин	97,8 ± 10,3	92,2 ± 9,7	0,32	78,5 ± 7,6	78,3 ± 9,3	0,67
10 мин	95,7 ± 12,0	93,0 ± 8,8	0,63	80,2 ± 7,6	79,0 ± 9,5	0,79

Таблица 4. Концентрация эритропоэтина в крови испытуемых с феноменом ранней реполяризации желудочков и без него

Table 4. Blood erythropoietin concentration of participants with ERP and without it

Показатели	День исследования	С ФРР	Без ФРР	р
Концентрация эритропоэтина в цельной крови, мМЕ/мл	Исходно	9,9 ± 4,1	8,5 ± 2,7	0,22
	1-й день исследования	15,1 ± 5,9	8,4 ± 1,8	0,027
	10-й день исследования	18,5 ± 4,6	11,2 ± 2,1	0,003

Table 2. Echocardiographic data of participants

Показатели	С ФРР	Без ФРР	р
Частота сердечных сокращений, мин–1	65,0 ± 9,4	67,8 ± 10,2	0,48
Толщина межжелудочковой перегородки, мм	7,0 ± 1,1	6,8 ± 0,9	0,59
Толщина задней стенки левого желудочка, мм	6,9 ± 1,1	6,7 ± 0,6	0,59
Конечный систолический размер, см	3,45 ± 0,3	2,97 ± 0,3	0,01
Конечный диастолический размер, см	5,57 ± 0,3	5,2 ± 0,6	0,17
Ударный объем левого желудочка, мл	102,9 ± 13,1	96,4 ± 29,9	0,31
Фракция выброса левого желудочка, %	67,6 ± 4,8	73,6 ± 5,4	0,01

Результаты гипоксического теста представлены в таблице 3. Значимых различий показателей гипоксического теста не отмечалось.

Значимых различий ЧСС, АД и сатурации в процессе проведения ИГГС не выявлено.

Для оценки адаптации организма испытуемых к гипоксии было выполнено сравнение уровня эритропоэтина в крови испытуемых обеих групп до и после цикла гипоксических тренировок (табл. 4).

Из представленных данных видно, что исходно концентрация эритропоэтина в обеих группах не различалась, однако на фоне ИГГС уровень эритропоэтина

Динамика гематологических показателей представлена в таблице 5.

Таблица 5. Динамика гематологических показателей участников

Table 5. The dynamic of hematological data

Показатели	День исследования	С ФРР	Без ФРР	Р
Количество эритроцитов в 1 литре, 1012/л	Исходно	5,0 [4,7; 6,0]	5,2 [5,0; 5,4]	0,52
	1-й день	4,7 [4,4; 5,9]	5,2 [4,7; 5,3]	0,40
	10-й день	4,1 [3,9; 5,2]	4,6 [4,5; 4,9]	0,26
Концентрация гемоглобина, г/л	Исходно	147,5 [143,5; 156,8]	156,0 [145,0; 161,0]	0,18
	1-й день	141,0 [135,5; 153,5]	155,0 [137,0; 158,0]	0,18
	10-й день	124,3 [122,8; 129,5]	141,0 [131,0; 144,0]	0,01
Гематокрит, %	Исходно	45,1 [43,4; 47,9]	47,2 [43,9; 48,1]	0,59
	1-й день	42,9 [40,4; 46,1]	45,2 [41,3; 48,3]	0,26
	10-й день	39,2 [37,7; 40,2]	42,6 [39,9; 44,3]	0,01
Количество ретикулоцитов в 1 литре, 109/л	Исходно	64,8 [48,8; 106,2]	82,4 [62,5; 97,6]	0,40
	1-й день	65,2 [52,9; 132,7]	80,4 [61,7; 95,4]	0,73
	10-й день	46,1 [37,7; 93,3]	58,5 [52,3; 71,1]	0,22

Окончание табл. 5

End of table5

Показатели	День исследования	С ФРР	Без ФРР	Р
Относительное содержание ретикулоцитов, %	Исходно	1,3 [1,0; 1,9]	1,6 [1,2; 1,8]	0,40
	1-й день	1,4 [1,2; 2,3]	1,5 [1,3; 1,8]	0,81
	10-й день	1,1 [0,9; 1,6]	1,3 [1,1; 1,5]	0,26
Фракция незрелых ретикулоцитов, %	Исходно	10,3 [6,9; 14,3]	9,2 [7,3; 12,9]	0,81
	1-й день	12,1 [8,5; 16,5]	10,3 [5,9; 13,4]	0,40
	10-й день	7,6 [6,0; 14,4]	7,1 [6,7; 8,5]	0,79
Фракция ретикулоцитов с низкой флюоресценцией, %	Исходно	89,7 [85,7; 93,1]	90,8 [87,1; 92,7]	0,81
	1-й день	88,0 [83,6; 91,5]	89,7 [86,6; 94,1]	0,40
	10-й день	92,4 [85,6; 94,0]	93,0 [91,2; 94,1]	0,79
Фракция ретикулоцитов со средней флюоресценцией, %	Исходно	8,3[5,7; 10,5]	7,6[6,7; 10,0]	1,00
	1-й день	9,1[7,0; 12,1]	9,0[5,4; 10,1]	0,66
	10-й день	6,9[5,8; 9,6]	6,1[4,8; 7,2]	0,04
Фракция ретикулоцитов с высокой флюоресценцией, %	Исходно	2,1[1,4; 3,9]	1,6[0,7; 2,5]	0,46
	1-й день	2,2[1,5; 5,7]	1,3[0,7; 2,2]	0,03
	10-й день	1,2[0,2; 4,7]	0,9[0,6; 1,1]	0,71

Как видно из представленных данных, если до ИГГС значимые различия отсутствовали, то в 1-й день после окончания цикла в группе с ФРР содержание ретикулоцитов с высокой флюоресценцией было в среднем больше на 69% ( р = 0,03), а на 10-й день после ингаляции содержание ретикулоцитов со средней флюоресценцией в группе с ФРР было в среднем больше на 13% ( р = 0,04), чем в группе без ФРР. Эти различия, вероятно, связаны с различиями в концентрации эритропоэтина.

К 10-му дню отмечалась гемодилюция: в группе с ФРР гематокрит и концентрация гемоглобина были в среднем ниже, чем в группе без ФРР на 5% ( р = 0,01) и 12% ( р = 0,01) соответственно.

Обсуждение

В нашем исследовании мы обнаружили, что в группе молодых, физически активных мужчин с ФРР, несмотря на отсутствие различий в антропометрических данных, имеются отличия внутрисердечной гемодинамики, а именно увеличение КСО и снижение ФВ по сравнению с испытуемыми без ФРР. Это согласуется с литературными данными, как нашими [4], так и полученными А.Л. Бобровым и С.А. Бойцовым [3]. Однако в работе M. Konopka и соавт. различий в показателях внутрисердечной гемодинамики между спортсменами с ФРР и без него обнаружено не было [5]. Вероятнее всего, это связано с различиями групп, обследованных в аспекте их тренированности. Так, M. Konopka и соавт. [5] обследовали спортсменов национальных сборных; в нашем исследовании [4] участвовали не спортсмены, но здоровые молодые мужчины, не имеющие хронических заболеваний, с высоким, хотя и различным, уровнем работоспособности; в исследовании А. Л. Боброва и С. А. Бойцова [3] принимали участие пациенты, страдающие различными хроническими заболеваниями.

Различия групп также могут быть связаны с генетической гетерогенностью ФРР. У лиц с ФРР выявлены полиморфизмы целого ряда калиевых и натриевых каналов, прямо не вовлеченных в электромеханическое сопряжение [9]. В исследовании, в котором мы наблюдали снижение показателей аэробной работоспособности при устранении антропометрических, гематологических различий и различий тренированности, был один доброволец с показателями, не отличавшимися от его «пары» [4]. Это позволяет говорить о том, что ФРР не должен считаться показанием к ограничению допуска к какой-либо деятельности, но, скорее, являться поводом для углубленного обследования.

В группе с ФРР, несмотря на отсутствие фоновых различий ЧСС, сатурации и АД при гипоксическом тестировании и ИГГС, концентрация эритропоэтина в плазме крови в 1-й день после ИГГС оказалась больше, чем в группе без ФРР. Эти различия сохранялись и на 10-й день после окончания цикла ИГГС. Помимо собственно различий реакции на цикл ИГГС эти различия могли быть связаны с высоким уровнем физической активности участников исследования.

Более высокий уровень эритропоэтина плазмы крови в группе с ФРР, вероятнее всего, был связан с ограничением МОК. Повышение МОК является одним из механизмов адаптации к гипоксии, так как позволяет увеличить количество «обращений» крови через легкие и, следовательно, ускорить ее оксигенацию. У лиц с ФРР оно ограничено, что препятствует полноценной реализации этого механизма.

В обеих группах происходила гемодилюция, однако в группе с ФРР она была более выражена, и к 10-му дню после цикла эти различия достигали степени статистической значимости. В этом исследовании концентрация гемоглобина в крови молодых здоровых мужчин с ФРР и без ФРР не отличались. Отличия отсутствовали и после коррекции данных на уровень гематокрита. Эти данные отличаются от полученных нами в предыдущей работе, в которой мы наблюдали повышение уровня гемоглобина, маскируемое гемодилюцией. Различия результатов этих двух исследований, вероятно, могут быть объяснены различиями в размерах групп и их составе. Мы предполагаем, что в обоих случаях гемодилюция была связана с большей степенью активации симпатической нервной системы у лиц с ФРР, которая в свою очередь активирует ренин-ангиотен-зин-альдостероновую систему, что и приводит к задержке жидкости. Об этом также косвенно свидетельствует больший уровень ЧСС на пике нагрузки у лиц с ФРР по сравнению с лицами без ФРР [4]. Большая степень активации симпатической нервной системы, в свою очередь, вероятно, носит компенсаторный характер и является вторичной по отношению к снижению МОК у лиц с ФРР.

Ограничением нашего исследования является малая численность участников, а также отсутствие среди них лиц с ФРР 3-го типа. Они были отобраны так, что имели одинаковый уровень физической работоспособности и одинаковый тип профессиональной деятельности.

Заключение

В проведенном исследовании у молодых здоровых и физически активных мужчин с ФРР мы выявили более выраженную активацию эритропоэза в ответ на гипоксическую гипоксию, смоделированную с помощью цикла ИГГС (более высокое содержание в крови эритропоэтина и ретикулоцитов на 1-й и 10-й дни после окончания цикла ИГГС) по сравнению с молодыми, физически активными мужчинами без ФРР. Возможной причиной может быть относительная систолическая дисфункция левого желудочка у участников исследования с ФРР, проявлявшаяся в бóль-шем КСР и меньшей ФВ по сравнению с лицами без ФРР.