Особенности рецидивирования рака молочной железы в послеоперационном рубце и вне его у больных с разным состоянием менструальной функции

Несмотря на совершенствование методов лечения рака молочной железы (РМЖ), у части пациентов возникают локальные рецидивы заболевания. По данным ряда авторов, риск возникновения рецидива наиболее высок в первые пять лет после выполнения оперативного вмешательства, но сохраняется еще в течение последующих 15–20 лет. Большинство рецидивов возникает в области оперативного вмешательства, и, как полагают, обусловлены они неполным удалением опухоли [5, 6, 13, 15]. Рецидивные опухоли, диагностируемые в других квадрантах молочной железы, в случаях органосохраняющего лечения могут возникнуть как мультицентрические фокусы того же самого происхождения, что и первичная опухоль, либо являются результатом возникновения «новой» опухоли [8, 10–12].

Частота возникновения рецидивов рака молочной железы зависит от многих факторов, таких как возраст пациенток, распространенность опухолевого процесса, морфологические характеристики опухоли, а также от вида выполненного хирургического и адъювантного лечения. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о высоком риске развития рецидива рака молочной железы у молодых женщин [1, 4, 8, 20]. Так, по данным В. Fowble, при средней длительности наблюдения 4,5 года, локальный рецидив возникает у 40 % больных в возрасте до 35 лет и только у 13 % – в возрасте старше 50 лет [6].

Показана зависимость частоты рецидивов от размера опухолевого узла и стадии заболевания [1, 16, 20]. Выявлена связь 10-летней безреци-дивной выживаемости больных раком молочной железы с размером новообразования. При размерах опухоли до 0,5 см (Т1аN0M0) безреци-дивная выживаемость составила 98 %, 0,6–1см (T1bN0M0) – 94 %, 1,1–2 см (T1сN0M0) – 84 %, а при 2,1–5 см (T2N0M0) – 71 % [14]. В настоящее время благодаря современным методам диагностики и выявлению рака молочной железы на ранних стадиях расширились показания к выполнению органосохраняющего лечения, которое обеспечивает достойное качество жизни пациенток [2, 19]. Во многих исследованиях показано, что частота местных рецидивов опухоли после органосохраняющих операций выше в сравнении с мастэктомией. При этом авторы указывают на то, что данный факт не влияет на показатели общей выживаемости больных РМЖ [11–13, 18].

Однако, несмотря на попытки использовать ряд клинико-морфологических и иммуногистохимических параметров для прогнозирования вероятности появления рецидива при РМЖ, в настоящее время окончательного решения эта проблема не нашла. Нет однозначных данных о влиянии состояния менструальной функции на частоту возникновения рецидивов РМЖ. Крайне малочисленны сведения об особенностях развития рецидивов РМЖ в послеоперационном рубце и в оставшейся ткани молочной железы.

Цель исследования — изучение клинических особенностей инфильтрирующего протокового рака молочной железы у пациенток старше 35 лет, сопряженных с риском возникновения местных рецидивов.

Материалы и методы

Изучался операционный материал от 511 больных инфильтрирующим раком молочной железы стадии T2–4N0–2M0. В исследование были включены пациентки старше 35 лет. Возраст больных от 35 до 80 лет, средний возраст составил 52,9 ± 9,6 года. В предоперационном периоде 380 больным проводилось 2–4 курса неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) по схеме CMF или FACБ,131 пациентке предоперационное лечение не проводилось, 380 пациенткам было выполнено оперативное вмешательство в объеме радикальной мастэктомии. Органосохраняющее лечение (радикальная или секторальная резекция молочной железы с ак-силлярной лимфодиссекцией) было проведено у 131 больной. В послеоперационном периоде 495 пациенток получили адъювантное лечение. В 172 случаях проводилось 2–6 курсов химиотерапии по стандартным схемам CMF или FAC, 44 больные получали гормонотерапию. В 279 случаях проводилось комплексное лечение, в составе которого 220 пациенткам назначалась лучевая терапия. Срок наблюдения составил 5 лет и более.

Исследовался операционный материал. В случаях радикальной мастэктомии морфологической оценке подвергались макроскопически выявляющиеся опухолевые узлы, ткань из четырех квадрантов молочной железы и все аксиллярные лимфатические узлы. После органосохраняющей операции изучался удаленный сектор молочной железы с опухолью и аксил-лярная клетчатка с лимфатическими узлами. Образцы тканей фиксировались в 10 % нейтральном формалине. Материал обрабатывался по стандартной методике и заливался в парафин.

Срезы толщиной 5–6 мкм окрашивались гематоксилином и эозином. Все случаи, включенные в исследование, были представлены инфильтрирующим протоковым раком молочной железы. Оценка гистологической степени злокачественности проводилась по модифицированной схеме Scarff–Bloom–Richardson. Определение рецепторов половых гормонов и Her2-статуса в опухолевой ткани проводили иммуногистохимическим способом, по стандартной методике. Применяли антитела фирмы «Dako» к рецепторам эстрогена (клон 1D51, готовые к применению, мышиные), к рецепторам прогестерона (клон PgR6311, готовые к применению, мышиные), к онкопротеину c-erb-2 (рабочее разведение 1:500, кроличьи). Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ «Statistica 6.0».

Результаты и обсуждение

За период наблюдения у 67 (13,1 %) больных, включенных в исследование, возникли местные рецидивы рака молочной железы. Рецидивы были диагностированы в срок от 3 до 66 мес. Средний срок составил 22,1 ± 15,1 мес (min – 3 мес, max – 66 мес). Средний возраст больных с наличием и отсутствием рецидивов рака молочной железы значимо не отличался и составил 50,6 ± 9,8 года и 53,2 ± 9,6 года соответственно.

У 46 пациенток рецидив РМЖ был диагностирован в области послеоперационного рубца, у 21 больной вне его зоны: в мягких тканях при радикальной мастэктомии, других квадрантах молочной железы при проведении органосохраняющих операций. Ни в одном из наблюдений не было отмечено одновременное возникновение рецидива в области рубца и вне его. Чаще определялись единичные опухолевые узлы

• (88 %). Множественные рецидивы наблюдались у 12 % больных.

Проанализировано влияние менструального статуса на частоту возникновения рецидивов опухоли. Оказалось, что рецидивы чаще наблюдались у пациенток с сохраненным менструальным циклом (табл. 1).

При этом их локализация (в зоне рубца или вне его) не зависела от состояния менструальной функции пациенток (χ2=1,59; p=0,2). Среднее время выявления рецидива также не зависело от состояния менструальной функции (менструальная функция сохранена – 22,4 ± 13,1 мес, менопауза – 21,6 ±17,9 мес; p=0,8).

Средний размер первичного опухолевого узла был достоверно большим в группе больных с локальными рецидивами РМЖ по сравнению с пациентками, у которых они не возникли (соответственно: 3,9 ± 2,3 см и 3,0 ± 1,7 см; F=13,8; p=0,0002). При этом независимо от состояния менструальной функции как при радикальной мастэктомии, так и в случаях, когда выполнялась органосохраняющая операция, наблюдалась прямая корреляция между размером первичной опухоли и частотой местных рецидивов (соответственно: r=0,21; p=0,000024 и r=0,2; p=0,01). Полученные нами результаты согласуются с данными, имеющимися в литературе [1, 15, 20].

Нами отмечены различия в размере первичной опухоли в зависимости от локализации местного рецидива. Оказалось, что отличия среднего размера опухоли в сравнении со случаями без рецидивов были только в группе больных с рецидивом в области послеоперационного рубца. В случаях рецидива вне рубцовой зоны размер опухоли не отличался (табл. 2). Данная зависимость наблюдалась как у боль-

Таблица 1

Зависимость частоты возникновения местных рецидивов рака молочной железы от состояния менструальной функции

Состояние менструальной функции	Рецидивы заболевания, абс. ч. (%)
	Нет (n=444)	Есть (n=67)
Сохранена	174 (39,2)	38 (56,7)
Менопауза	270 (60,8)	29 (43,3)
χ 2=7,36; p=0,006

Таблица 2

Локализация рецидива	Размер первичной опухоли, см
Нет рецидива	3,05 ± 1,7
В области рубца	4,32 ± 2,5
Вне зоны рубца	3,06 ± 1,46
	F=10,1; p=0,000049

Таблица 3

Стадия заболевания	Рецидивы заболевания, абс. ч. (%)
	Нет	Есть
I	28 (100)	-
IIA	155 (81,2)	15 (8,8)
IIБ	100 (89,3)	12 (10,7)
IIIA	27 (87,1)	4 (12,9)
IIIБ	29 (74,4)	10 (25,6)
	χ 2=13,1; p=0,01

Зависимость локализации рецидива у больных от размера первичного опухолевого узла

Частота рецидивов заболевания у больных раком молочной железы после радикальной мастэктомии

ных с сохраненной менструальной функцией, так и у пациенток, находившихся в состоянии менопаузы.

Оценка частоты возникновения местного рецидива от объема проведенного оперативного лечения показала, что независимо от состояния менструальной функции при выполнении органосохраняющих операций достоверно чаще возникают местные рецидивы в сравнении со случаями, в которых выполнялась радикальная мастэктомия (соответственно: 20 % и 10,7 %; χ2=7,26; p=0,007). Полученные результаты согласуются с большинством данных, имеющихся в литературе [3, 7, 9, 10, 16].

Нами было обнаружено, что локализация местного рецидива также зависит от объема оперативного лечения. Оказалось, что развитие рецидива в области послеоперационного рубца чаще наблюдается у пациенток после радикальной мастэктомии в сравнении со случаями, когда выполнялось органосохраняющее лечение (78,1 % и 53,8 %; p=0,02), при котором рецидивы несколько чаще возникали в оставшихся квадрантах молочной железы.

Проанализировано значение распространенности опухолевого процесса в отношении частоты возникновения рецидивов заболевания. Оказалось, что в случаях выполнения радикальной мастэктомии частота рецидивов возрастала по мере увеличения стадии заболевания. При первой стадии возникновение рецидивов не отмечено (табл. 3).

В группе органосохраняющего лечения наибольшая частота рецидивов отмечена при IIБ стадии – 30 %. При I стадии РМЖ рецидивы возникли у 7 больных (20 %), важно отметить, что у 4 из них рецидивы локализовались в других квадрантах, то есть были вне зоны оперативного вмешательства и, вероятно, были обусловлены мультицентрическим ростом рака.

Известно, что проведение неоадъювантной химиотерапии позволяет уменьшить объем первичного опухолевого узла и тем самым повысить возможность выполнения органосохраняющего оперативного лечения. Весьма интересном было оценить влияние НАХТ на частоту рецидивов заболевания. Как показали результаты исследования, проведение НАХТ

Таблица 4

Распределение больных РМЖ в зависимости от вида адъювантного лечения

Вид адъювантного лечения	Рецидивы заболевания, абс. ч. (%)
	Нет (n=444)	Есть (n=67)
ХТ	152 (34,2)	20 (29,8)
Гормонотерапия	40 (9,1)	4 (5,9)
ХТ+ЛТ	107 (24)	19 (28,3)
ХТ+ЛТ+гормонотерапия	58 (13,1)	10 (14,9)
ЛТ+гормонотерапия	23 (5,2)	3 (4,6)
ХТ+гормонотерапия	51 (11,5)	8 (11,9)
Без адъювантного лечения	13 (2,9)	3 (4,6)
	χ2 = 2,4; p=0,9

Примечание: ХТ – химиотерапия, ЛТ – лучевая терапия.

не оказывает влияния на частоту развития рецидивов ни у больных с органосохраняющим лечением (χ2=0,64; p=0,42), ни в случаях, когда выполнена радикальная мастэктомия (χ2=1,1; p=0,29). Вид проведенного адъювантного лечения также не оказывал существенного влияния на частоту возникновения локальных рецидивов (табл. 4).

Таким образом, полученные результаты исследования в группе пациенток с РМЖ старше 35 лет позволили выявить некоторые клинические особенности при развитии рецидивов опухоли и уточнить значимость факторов, используемых для оценки прогноза заболевания. Показано, что у пациенток с сохраненной менструальной функцией рецидивы РМЖ возникали значимо чаще. При этом важно отметить, что сохранность менструальной функции не влияла на срок появления рецидива и его локализацию, которая оказалась связанной с объемом оперативного лечения, размером опухоли. Локализация рецидива в рубце чаще наблюдалась после радикальной мастэктомии и при большем размере новообразования. Развитие рецидива вне рубцовой зоны не было сопряжено с размером первичного опухолевого узла, а в случаях органосохраняющего лечения возникновение его в других квадрантах молочной железы было даже при I стадии заболевания и, вероятнее всего, может быть обусловлено скрытым мультицен-трическим ростом опухоли.

Полученные данные позволяют улучшить прогнозирование вероятности развития рециди- вов РМЖ благодаря учету обнаруженных различий ряда клинических параметров в случаях развития рецидивов в послеоперационном рубце и вне его. По-видимому, имеются существенные различия в механизмах развития рецидивов в зависимости от их локализации. Сохранность менструальной функции у пациенток старше 35 лет при РМЖ можно рассматривать как независимый фактор риска в отношении возникновения рецидивов заболевания.