Особенности сомнологического статуса и мелатонинового обмена у женщин климактерического возраста, длительно проживавших в зоне военных действий

Введение. Климактерический период в организме женщины сопровождается инволюционными процессами в репродуктивной системе, характеризующимися прекращением детородной, а затем и менструальной функции. В этот период за счет угасания функции яичников происходят системные изменения во всем организме женщины [1, 2]. В связи с напряженностью этих изменений практическое значение приобретает выделение перименопаузального периода и его фаз (перименопаузальный переход и 12 мес. менопаузы со дня прекращения последней менструации) в жизненном цикле женщин [3, 4]. В этот период на фоне возрастных изменений всего организма в репродуктивной системе доминируют инволюционные процессы, что характеризуется постепенным снижением функции яичников. В перименопаузе на фоне снижения уровня эстрогенов отмечается повышение продукции фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов, способствующее развитию большинства дисфункциональных процессов в гормональном, нейровегетативном и психоэмоциональном статусе. На фоне дефицита половых гормонов могут возникать различные неблагоприятные процессы в соответствующих органах и тканях [5–10]. В регуляции синтеза половых гормонов у женщин климактерического возраста особое место принадлежит эпифизу, осуществляющему синтез мелатонина, который обладает антагонизмом по отношению ЛГ и ФСГ. Мелатонин и серотонин играют ведущую роль в регуляции нейровеге-тативных, гормональных и психоэмоциональных процессов во время климакса [11–13].

В связи с военными действиями в Украине с 2014 г. на территорию России прибыло большое число беженцев, среди которых значительное количество женщин климактерического возраста, составляющих высокий процент обращений в медицинские учреждения г. Ростова-на-Дону и Ростовской области. Известно, что в условиях хронического стресса процессы гормональной дисфункции при климаксе, в т.ч. структура и качество сна в рамках суточного цикла «сон-бодрствование», а также мелатониновый обмен, его аранжирующий, существенно утрируются [14–16]. В связи с чем представляет значительный интерес изучение особенностей сомнологического статуса и характера мелатонинового обмена у женщин климактерического возраста в условиях социально обусловленного хронического стресса.

Цель исследования. Изучение особенностей сомнологического статуса, мелатонинового обмена и течения периода перименопаузы у жительниц Ростовской области в сравнении с женщинами, длительно проживавшими в зоне военных действий.

Материалы и методы. Для достижения поставленной цели сформированы две клинические группы: в I группу вошли 58 женщин в возрасте 41–50 лет, проживающих в Ростовской области (РО) не менее 10 лет. II группу составили 63 женщины аналогичного возраста, длительно проживавшие в зоне военных действий на Донбассе (ДБ) (также не менее 10 лет).

Критерии включения. Наличие клинических симптомов климактерического синдрома (КС), развившихся в различных стадиях репродуктивного старения (классификация STRAW) при индексе массы тела (ИМТ) 18–27 [1, 17].

Критерии невключения. Беременность, хирургическая менопауза, прием комбинированных оральных контрацептивов и/или использование внутриматочной гормонсодержащей рилизинг-системы, менопаузальная гормональная терапия, различные эндокринные и соматические заболевания в стадии декомпенсации или утраты функции, ИМТ >28, для группы «перименопауза» – отсутствие последней менструации более 12 мес., уровень фолликулостимулирующего гормона более 30 мМЕ/л.

Критерии исключения. Отказ от участия в исследовании на любом из его этапов, обострение хронических заболеваний на этапе проведения исследования.

Подбор участников группы. Исследование проходило в поликлиническом отделении НИИ акушерства и педиатрии Ростовского государственного медицинского университета в 2018–2023 гг. Подбор участников групп осуществлялся с соблюдением критериев включения. Группы формировались из числа пациенток, обратившихся в институт за медицинской помощью самостоятельно, а также из числа пациенток, направленных из женских консультаций и поликлинических отделений Ростовской области. Все группы были сопоставимы по уровню образования, социальному статусу и семейному положению.

Выявление особенностей сомнологиче-ского статуса у женщин обследуемых групп проводилось при помощи анкетного анализа по показателям качества сна, наличию синдрома апноэ во сне, а также по уровню дневной сонливости (шкала Epworth). Анкета балльной оценки субъективных характеристик сна включала данные о времени засыпания, продолжительности сна, количестве ночных пробуждений и качестве утреннего пробуждения. Суммарная оценка 22 и более баллов характеризовала нормальный сон, 19-21 балл - пограничное состояние, менее 19 баллов - нарушения сна. При анализе уровня дневной сонливости 5–9 баллов свидетельствовали о выраженной дневной сонливости, 10 и более - о повышенной потребности во сне и необходимости консультации со специалистом.

Анкета для скрининга синдрома апноэ во сне также оценивалась в баллах. При 4 и более баллах синдром апноэ во сне был вероятен, что требовало осмотра сомнолога и полисо-мнографического исследования с регистрацией показателей дыхания.

Для объективизации структуры сна проведено полисомнографическое (ПСГ) исследование с использованием полисомнографа-электро-энцефалографа «Энцефалан - ЭЭГР-19/26». ПСГ-обследования осуществлялись непрерывно с 22:00 до срока естественного пробуждения в специально оборудованной палате ЭЭГ-ви-деомониторинга НИИ акушерства и педиатрии Ростовского государственного медицинского университета. Оценивалась общая длительность сна - время, в течение которого регистрировались стадии сна с вычетом времени периода бодрствования (пробуждения), количество пробуждений, времени бодрствования внутри сна на всем его протяжении в 1-5 циклах.

По данным электрокардиографии встроенным в прибор программным обеспечением осуществлялась оценка сердечного ритма с применением стандартных рекомендованных методов количественного анализа: статистический, вариационный, спектральный. Анализировались выбранные фрагменты длительных (ночных) записей ЭКГ при ПСГ-исследованиях женщин в соответствии со стадиями сна.

Определение уровня 6-сульфатоксимела-тонина (6-СОМТ) осуществлялось в утренней порции мочи женщин методом иммунофер-ментного анализа (ИФА) анализатором «Пикон» с использованием стандартных наборов фирм DELFIAHfsh (WallacOy, Turku, Finland) и ELISA. Определение степени тяжести климактерических нарушений (КН) было основано на оценке менопаузального индекса Куп-пермана в модификации Е.В. Уваровой (1982). Шкала оценки менопаузального индекса включала 34 признака, субъективно отражающих общее состояние женщины (эндокриннометаболические, нейровегетативные и психоэмоциональные признаки).

При этом соблюдались строгие условия времени проведения, последовательности и кратности исследований. У женщин с сохраненным менструальным циклом в позднем репродуктивном периоде и на начальных этапах перименопаузы исследования проводили в первой (с 3 по 8 день) фазе менструального цикла.

Согласно юридическим аспектам проведения научных исследований (ОСТ 42-511-99 «Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ», утвержден МЗ РФ от 29.12.1998) в рамках проведенного исследования, объем которого одобрен этическим комитетом НИИ акушерства и педиатрии Ростовского государственного медицинского университета, у обследуемых женщин обязательно брали информированное согласие, которое содержало всю доступную информацию о возможных осложнениях для здоровья, возникающих вследствие проводимого исследования.

Принципы расчета размера выборки. Объемы выборок рассчитывали по формуле N>50+8m (где m - количество независимых переменных) [18].

При обработке данных оценивались значения медианы и интерквартильного размаха [25 %, 75 %]; статистическая значимость результатов рассчитывалась при доверительной вероятности 95 %; для сравнения межгрупповых различий использовался непараметрический критерий Манна – Уитни (при уровне значимости 0,05). Для выявленных статистически значимых различий проводился апостериорный анализ с помощью критерия Вилкок-сона с поправкой Бонферрони. Статистическая обработка данных велась с использованием пакетов прикладных программ Statistica версии 10.01, Excel 2010, IBM SPSS 24.0.

Результаты и обсуждение. В процессе анкетного опроса женщин было установлено, что средняя продолжительность ночного сна у женщин I группы находилась в диапазоне 6,4–

7,5 ч, во II группе – 5,2–6,1 ч. Нарушение качества сна имели 34,25 % жительниц РО и 79,6 % женщин из ДБ (p<0,05). У 32,7 % женщин из РО отмечалась сонливость в утренние часы и нарушение сна при засыпании, тогда как у подавляющего числа жительниц ДБ (79,8 %) преобладала прерывистость сна, чередующаяся с бессонницей и сонливость в вечерние часы (p=0,024). Наличие синдрома апноэ/ги-попноэ сна статистически значимо было более выражено у жительниц ДБ (p=0,045).

Данные балльной оценки субъективных характеристик сна у женщин изучаемых групп представлены в табл. 1.

Таблица 1

Table 1

Особенности сна у женщин, проживающих в Ростовской области, и жительниц Донбасса в перименопаузальном периоде (баллов)

Sleep characteristics in women living in the Rostov and Donbass regions during the perimenopausal period (points)

Показатель Parameter	Клиническая группа I Clinical group 1 (n=58)	Клиническая группа II Clinical group 2 (n=63)	р
Качество сна Sleep quality	24,7 [21,4–26,2]	15,3 [14,8–17,5]	0,012
Синдром апноэ/гипопноэ сна Sleep apnea/hypopnea syndrome	2,1 [1,8–2,3]	4,5 [3,9-5,6]	0,041
Шкала сонливости (Epworth) Epworth Sleepiness Scale	2,5 [1,4–2,6]	5,9 [3,5–7,2]	0,023

Примечание. Различия достоверны при р≤0,05.

Note. The differences are significant, p≤0,05.

В случаях, когда неблагоприятное течение климактерического периода сопровождалось нарушениями сна, пациентки отмечали ухудшение общего состояния и значительное снижение работоспособности, связанные с инсомнией.

В результате анкетного опроса было установлено, что женщины с КН в обеих клинических группах в своих ответах в процессе тестирования указывали на снижение эффективности и качества сна, утомляемость и сильную сонливость в бодрствовании с их преобладанием у жительниц ДБ по сравнению с жительницами РО.

На основании анализа результатов полисо-мнографического исследования были установлены статистически значимо более высокие значения средней частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 8,4 уд./мин у жительниц ДБ по сравнению с женщинами из РО (p<0,05), что свидетельствует о более выраженной симпати-котонии у респонденток во II группе.

В структуре сна во время медленноволновой фазы отмечалось снижение ЧСС на 2,3 уд./мин в первой группе и на 5,4 уд./мин во второй (с минимумом значений в III и IV стадиях медленного сна) и с их максимальным увеличением в парадоксальную фазу (на

3,5 уд./мин в первой и на 2,7 уд./мин во второй группах). Со стороны вегетативной регуляции отмечалась высокая вариабельность сердечного ритма у жительниц ДБ, максимально представленная в I стадии медленноволнового сна и в быстром сне. Статистически значимые различия (р=0,043) выявлены по показателям максимальных величин ЧСС. У жительниц ДБ отмечено значимое увеличение количество эпизодов храпа, индексов апноэ и апноэ/гипопноэ (р=0,031, р=0,028 и р=0,016 соответственно), сопровождавшееся ростом частоты обнаружения и длительности десатураций в течение сна, что свидетельствовало о проявлении нарушений дыхания во сне.

На фоне общего снижения эффективности сна у жительниц ДБ отмечалось статистически значимое более выраженное (в 1,9 раза) увеличение продолжительности периодов бодрствования во сне по сравнению с жительницами РО (р=0,036). У женщин из ДБ также отмечалось более выраженное увеличение количества пробуждений (в 2,7 раза) по сравнению с жительницами РО (р=0,047) и более выраженное снижение продолжительности сна в медленноволновой фазе (р=0,034) на фоне уменьшения его общей длительности (р=0,012).

При анализе циклической структуры сна у 73,5 % жительниц ДБ в среднем во время сна выявлялось 4 цикла, тогда как у 82,6 % жительниц РО преобладало 5 циклов (р=0,019). При анализе соотношения фаз в циклах сна было установлено, что у жительниц РО в первых трех циклах сна превалировала медленноволновая фаза ночного сна, а в четвертом цикле преобладала парадоксальная фаза сна.

Как уже указывалось выше, при изучении суточного цикла «сон-бодрствование» особое внимание уделяется исследованию регуляторной роли эпифиза и свойств его гормонов, особенно мелатонина [11, 12]. В связи с биоритмологическим принципом организации функциональных процессов в живых системах эпифиз обеспечивает модуляторную подстройку метаболических процессов женского организма к меняющимся в течение суток условиям среды обитания при помощи мелатонина. Возрастное снижение секреции мелатонина сигнализирует о расстройстве пинеального и гипофизарного контроля над яичниковой цикличностью и о прогрессивном угасании фертильной функции женщины [9, 11, 12].

В процессе анализа уровня 6-СОМТ в утренней порции мочи, содержание которого отражает уровень мелатонина в циркулирующей крови, были обнаружены статистически значимо более низкие значения этого показателя у женщин II группы по сравнению с I группой (75,4 нг/мл и 103 нг/мл соответственно, р=0,029).

В ходе изучения характера климактерических нарушений у женщин в I группе не обнаружены тяжелые проявления КС; средняя тяжесть течения КС была выявлена у 31,5 % обследуемых, тогда как проявления легкой формы КС обнаружены у 77,6 % женщин. Во II группе наиболее часто встречались проявления КС средней тяжести (73,5 %), что в 2,5 раза чаще по сравнению с женщинами I группы, и тяжелое течение КС (16,3 %), тогда как легкое течение выявлено лишь у 10,2 % жительниц ДБ.

В процессе сопоставительного анализа уровня 6-СОМТ и степени тяжести КС было обнаружено, что у женщин с тяжелой формой КС уровень 6-СОМТ в моче составлял 57,87 нг/мл в І группе и 41,68 нг/мл во ІІ группе (р=0,048). При КС средней и легкой степени тяжести показатели статистически значимо не отличались и составили при среднетяжелой форме 74,12 нг/мл и 69,48 нг/мл (р=0,057), при легкой степени 85,36 нг/мл и 73,26 нг/мл в I и II группах соответственно (р=0,064). Наиболее частыми симптомами нейровегетативных отклонений были: нестабильное артериальное давление, головные боли перед началом менструации, отечность, сухость кожи, потливость, повышенная возбудимость, приливы жара и нарушение сна.

В ходе проводимых исследований подтверждено одно из характерных свойств эпифиза – его связь с эндокринным аппаратом организма человека, особенно с функцией гонад [13]. Основная роль эпифиза заключается в подавлении активности половых гонад за счет антагонизма мелатонина с фолликулостиму- лирующим и лактотропным гормонами. Компенсаторному повышению продукции именно этой пары гормонов во время климакса приписывается важная роль в формировании климактерического синдрома различной степени тяжести, характеризующегося целым рядом ней-ровегетативных, психоэмоциональных и эндокринно-метаболических нарушений. Впервые доказательства участия эпифиза в блокировании гонадотропных гормонов были представлены в 1898 г. немецким врачом М. Ашкинази, который сообщил о двух случаях преждевременного полового созревания у мальчиков с опухолью эпифиза. При дальнейших исследованиях в опытах на животных была подтверждена роль эпифиза в контроле над уровнем полового развития [19]. В детском возрасте как у животных, так и у людей отмечается высокая активность эпифиза [20]. Благодаря этому эпифиз подавляет функцию гонад, предупреждая раннее половое созревание. С возрастом отмечается постепенное снижение эпифизарного контроля [21, 22]. Полученные результаты свидетельствуют, что у жительниц ДНР и ЛНР, длительно проживавших в зоне военных действий, физиологически обусловленный эндогенный гормон-дефицитарный стресс ассоциирован с экзогенным стрессом, вызванным угрозой жизни, что способствует формированию выраженных нарушений сна в рамках суточного цикла «сон-бодрствование». Сомнологические нарушения в свою очередь обусловили снижение продукции мелатонина, максимальный синтез которого приходится на ночные часы. В результате снижения продукции мелатонина возникает снижение гормонального контроля над продукцией ЛГ и ФСГ, что вероятно способствовало формированию более тяжелых форм климактерического синдрома.

Заключение. Выявленные в процессе проведенных исследований более выраженные со-мнологические нарушения и снижение уровня мелатонина у жительниц Донбасса по сравнению с жительницами Ростовской области связаны с многолетним влиянием стресспотенци-рующих социально обусловленных факторов (проживание в зоне военных действий, связанное с постоянной угрозой жизни), на фоне которых формируются более тяжелые формы нейровегетативных, психоэмоциональных и эндокринно-метаболических расстройств, существенно снижающих качество жизни женщин климактерического возраста, что требует дальнейшей разработки соответствующих профилактических и коррекционных стратегий для лиц данной возрастной группы.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов

Концепция и дизайн исследования: Боташева Т.Л.

Литературный поиск, участие в исследовании, обработка материала: Фабрикант И.М.,

Горбанева Е.П., Заводнов О.П., Змиенко В.А., Железнякова Е.В.

Статистическая обработка данных: Фабрикант И.М., Змиенко В.А., Железнякова Е.В.

Анализ и интерпретация данных: Фабрикант И.М., Боташева Т.Л., Горбанева Е.П.

Написание и редактирование текста: Фабрикант И.М., Боташева Т.Л., Горбанева Е.П.