Особенности структурных изменений головного мозга и факторы, определяющие изменения церебральной микроциркуляции у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа

В последние годы проблема артериальной гипертонии (АГ) в сочетании с сахарным диабетом (СД) 2 типа находится в центре внимания исследователей всего мира из-за высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений, инвалидизации и смертности [1-3]. Вместе с тем СД является самостоятельным фактором риска возникновения сосудисто-мозговых нарушений, обусловленных формированием диабетических ангиопатий [4-6].

Как известно, поражение головного мозга при сахарном диабете связано, во-первых, с нарушением метаболизма в нервной ткани за счет нарушения обмена фруктозы, в результате которого в нервной ткани накапливается избыточное количество сорбитола, разрушающе действующего в первую очередь на нервные проводники (т.н. «полиоловый шунт»), и снижения усвоения глюкозы с развитием энергетического дефицита в поврежденных клетках [7, 8]. Во-вторых, энцефалопатия может возникать за счет поражения сосудов и ухудшения кровоснабжения мозговой ткани. Выделяют особую – ангиопатическую – форму диабетической энцефалопатии, развивающуюся вследствие поражения преимущественно артериол и капилляров головного мозга [9, 10]. В ряде исследований была выявлена ассоциация между сахарным диабетом и глубиной локализации очагов поражения ткани мозга, что указывает на развитие специфических диабетических поражений мелких сосудов головного мозга по типу цереб- ральной микроангиопатии [11]: отмечается резкое утолщение, расщепление, гомогенизация, появление мелкозернистости базальной мембраны капилляров, сужение просвета микрососудов в результате некроза эндотелиальных клеток и выбухания цитоплазмы эндотелиоцитов.

Наряду с изменениями сосудов головного мозга у больных сахарным диабетом выявлены расстройства цереброваскулярной регуляции, проявляющиеся снижением адекватного ответа мозгового кровотока на соответствующие стимулы [12, 13], что также может существенно ограничивать компенсаторно-приспособительные возможности церебрального кровообращения и иметь значение для развития синдрома хронической цереброваскулярной недостаточности. В экспериментах было отмечено более выраженное снижение скорости регионарного мозгового кровотока у больных сахарным диабетом как молодого, так и пожилого возраста, по сравнению с показателями у лиц аналогичных возрастных групп без сахарного диабета [14], также отмечено снижение скорости кровотока в мозге у животных как с острой, так и с хронической гипергликемией [15].

По данным литературы, с показателями церебральной перфузии во всех регионах головного мозга негативно коррелирует продолжительность заболевания сахарным диабетом (при длительности заболевания более пяти лет). При этом, в большей степени обеднение кровотока имеет место в лобной и теменно-затылочной областях [16]. Нарушение перфузии глубинных отделов мозга способствует снижению резерва ауторегуляции, т.е. вазодилатации в ответ на ишемию, что приводит к развитию мозговых инсультов, которые в 4-7 раз чаще встречаются у больных с СД, даже без гемодинамически значимых стенозов экстракраниальных артерий [4, 17].

Тем не менее, следует отметить, что особенности формирования гипертензивной энцефалопатии у пациентов с АГ в сочетании с СД 2 типа до настоящего времени остаются недостаточно изученными [18]. В связи с этим целью данной работы стало изучение особенностей формирования цереброваскулярных нарушений и факторов, определяющих изменения церебральной микроциркуляции, у больных артериальной гипертонией, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование был включен 51 пациент с верифицированным диагнозом эссенциальной АГ 13 степени по классификации ВОЗ (1999), ассоциированной с СД 2 типа в стадии компенсации и субкомпенсации, без гемодинамически значимых стенозов магистральных артерий головы и признаков очаговой неврологической симптоматики: 11 мужчин и 40 женщин в возрасте 51,7±4,6 года. Длительность АГ на момент исследования составляла 9,3±0,9,

СД – 4,5±0,5 года. Критериями исключения были наличие признаков обострения хронической ИБС (ОИМ, нестабильная стенокардия), перенесенные ОНМК и ТИА вне зависимости от срока давности. Коррекцию гипергликемии у 6 пациентов проводили диетическими мероприятиями, у 43 пациентов – пероральными сахароснижающими средствами (препараты из группы сульфаниламидов второй генерации – у 22 пациентов, препараты из группы би-гуанидов – у 10 пациентов, у 11 больных использовали комбинацию сульфаниламидов и бигуанидов), два пациента (4%) на момент включения в исследование получали инсулинотерапию в комбинации с препаратом из группы сульфаниламидов второй генерации. За 14 дней до включения в исследование всем пациентам отменялась гипотензивная терапия (т.н. период «вымывания»), кроме нифедипина (ко-ринфар) или каптоприла (капотен), которые пациенты принимали по мере необходимости.

Пациентам определяли уровень базальной и пост-прандиальной гликемии, общего холестерина, гликозилированного гемоглобина, оксида азота, активности фактора Виллебранда (vWF) в плазме крови.

Суточное мониторирование артериального давления (СМ АД) (ABPM–04 («Meditech», Hungary) проводили в течение 24 часов с интервалами 15 мин во время бодрствования и сна. Период ночного сна определялся индивидуально по дневникам мониторирования. Учитывались данные, включающие в себя не менее 80% эффективных измерений.

Для оценки состояния церебральных структур и выявления очагов ишемического повреждения головного была использована магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (магнитно-резонансный томограф «Magnetom-OPEN» («Siemens AG», Германия). Анализ томограмм заключался в определении наличия МРТ-признаков внутричерепной гипертензии, нарушения ликвородинамики и участков цереброваскулярной ишемии. За нормальные размеры структур головного мозга принимались данные группы здоровых лиц по результатам исследования Абрамовой Н.Н. [19].

С целью определения состояния церебральной микроциркуляции была проведена однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОЭКТ) головного мозга (гамма-камера «Омега 500» («Technicare», США-Германия) с использованием 99m-Tc-гексаметилпропиленаминоксима (ГМПАО), коммерческое название «Церетек» (препарат «Сеrеtеc», производства фирмы «Amersham Ltd», Великобритания). Исследование проводили в покое и после внутривенного введения АТФ. Анализ изображений производился с использованием компьютерной системы «Сцинти» производства НПО «Гелмос» (Россия). За относительно гипопер-фузируемые сектора (ГС) принимали те, в которых накопление индикатора составило менее 95% по сравнению с контрлатеральной стороной.

Транскраниальную допплерографию средних мозговых артерий (СМА) проводили на аппарате HDI 5000 Sono CT (Philips, Германия) с помощью темпорального датчика 2,5-4 мГц по стандартной методике. Определяли линейные скоростные параметры и спектральные характеристики кровотока по СМА.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ «STATISTICA», ver. 6.0 (StatSoft Inc., США). Гипотезу о нормальности распределения выборки проверяли с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Для выявления возможных взаимосвязей проводили корреляционный анализ с использованием непараметрического рангового критерия Спирмена и коэффициента парных корреляций Пирсона. Статистическую значимость различий качественных признаков оценивали с помощью критерия согласия / 2 . Для оценки индивидуального, независимого от других включенных в анализ факторов вклада независимых переменных в вариабельность исследуемой величины был использован метод множественной линейной регрессии. Для определения взаимосвязи между отдельными качественными признаками и отдельными количественными признаками проводили одно- и многофакторный дисперсионный анализ. Критический уровень значимости р при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При анализе МРТ-изображений было отмечено, что у большинства пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа имеют место выраженные структурно-функциональные нарушения головного мозга. Так, нарушения ликвородинамики (НЛД) были диагностированы у 98% пациентов (n=50). Выраженность этих изменений оценивалась по 3 степеням: 0 – отсутствие НЛД, 1 – расширение боковых желудочков (БЖ) головного мозга или субарахноидальных пространств (САП), 2 – расширение и БЖ, и САП. У 92% пациентов (n=47) были выявлены признаки НЛД 2 степени, при этом расширение обоих БЖ мозга отмечалось у 43 (84%) пациентов. Средние линейные размеры тел боковых желудочков составили 0,87±0,29 см, передних рогов – 0,49±0,20 см, задних рогов – 0,95±0,25 см. САП были расширены преимущественно за счёт фронтальных – 0,25±0,10 см и париетальных – 0,39±0,18 см областей.

Признаками внутричерепной гипертензии (ВЧГ) являлись перивентрикулярный отёк (ПВО), расширение борозд (РБ) коры головного мозга и нарушение дифференциации белого и серого вещества (НДБСВ) головного мозга. У 65% пациентов (n=33) имела место ВЧГ 2 степени (сочетание 2 признаков в любой комбинации): у 31 из них было сочетание ПВО и РБ. Феномен лейкоареоза или перивентрикулярного отека в области рогов БЖ определялся у 37 (71%) пациентов.

С помощью метода множественной линейной регрессии мы выявили факторы, оказывающие независимое влияние на прогрессирование перивен-трикулярного отека у данной категории пациентов. В регрессионную модель были включены длительность АГ и СД, показатели профиля АД, а также показатели углеводного обмена, уровень оксида азота. Было отмечено, что независимо от длительности заболевания АГ и СД, значимый вклад в увеличение степени перивентрикулярного отека вносят повышенные уровни среднесуточного систолического (более 145,7±1,6 мм рт. ст.) и пульсового (более 60,4±1,3 мм рт. ст.) АД, базальной гликемии (более 7,3±0,4 ммоль/л) и сниженный уровень оксида азота (5,97±0,3 мкмоль/л) (параметры линейной модели: R=0,60, R2=0,37, p=0,018) (табл. 1).

Таблица 1

Показатели СМ АД и метаболические показатели, оказывающие независимое влияние на прогрессирование перивентрикулярного отека

Показатели	Коэффициенты парциальной корреляции	p
Длительность АГ	0,337	0,136
Длительность СД	0,179	0,526
Средне-суточное САД	0,478	0,013
Средне-суточное пульсовое АД	0,451	0,014
Средне-ночное САД	0,780	0,003
Базальная гликемия	0,363	0,034
Уровень оксида азота	-0,523	0,006

При анализе МРТ-изображений в подавляющем большинстве случаев (n=48; 94%) обнаруживались фокальные повреждения белого вещества головного мозга (ФПБВ). В 33% (n=17) случаев ФПБВ встречались во всех трех регионах головного мозга: субкортикальная область (кора головного мозга, подкорковое белое вещество, мозжечок); область базальных ганглиев (таламус, внутренняя капсула, базальные ганглии); область ствола головного мозга (ножки мозга, мост, продолговатый мозг). Было отмечено, что ФПБВ выявляются уже на ранних стадиях заболевания сахарным диабетом, а именно, через 5 лет с момента верификации диагноза ФПБВ статистически значимо выявлялись как минимум в 2 регионах головного мозга ( χ ²=13,07, р=0,041).

При анализе результатов перфузионной томо-сцинтиграфии головного мозга было отмечено, что из проанализированных 720 зон интереса в 138

(19%) отмечалось снижение аккумуляции радиофармпрепарата (РФП) по сравнению с контрлатеральной стороной. Наиболее часто обеднение кровотока имело место в височной области (34%). Гипоперфузируемые сектора (ГС) чаще обнаруживались в левом полушарии головного мозга (n=105 против n=33 с противоположной стороны, χ ²=41,55, p<0,001), межполушарная асимметрия составила 31%. В ответ на проведение аденозиновой пробы общее число ГС в целом уменьшалось незначительно (до 136). Отрицательная динамика в виде увеличения количества гипоперфузируемых секторов на 41% наблюдалась в лобной области (с n=32 до n=45, χ ²=3,32, p=0,068). Корреляционный анализ показателей СМ АД и данных перфузионной сцинтиграфии головного мозга в условиях покоя выявил наличие статистически значимых обратных связей между количеством гипоперфузируемых участков, в частности, в височной области мозга, и суточными индексами систолического и диастолического АД (R=-0,454, р=0,025 и R=-0,419, р=0,041 соответственно). В условиях нагрузочного тестирования отмечались единичные связи между количеством ГС в затылочной области мозга и среднедневной вариабельностью диастолического АД (R=0,584; p=0,006). Также было отмечено, что повышение внутрисосудистого сопротивления и снижение скоростных показателей кровотока в СМА способствует ухудшению перфузии головного мозга у данной категории пациентов. На это указывало наличие обратной взаимосвязи между снижением конечной диастолической скорости кровотока в СМА (слева R=-0,536; p= 0,039) и увеличением зон гипоперфузии в затылочной области на ипсилатеральной стороне, а также прямая зависимость между пульсовым индексом и количеством секторов в теменной области (R=0,549; р=0,041).

При анализе результатов перфузии головного мозга и данных МРТ головного мозга была обнаружена тесная связь между количеством гипопер-фузируемых секторов и признаками НЛД, в частности, ухудшение перфузии в теменных долях головного мозга сопровождалось увеличением субарахноидальных пространств в париетальных областях (R=0,512; p=0,021). Была также установлена обратная связь между состоянием церебрального гемодинамического резерва головного мозга и состоянием эндотелия сосудов, в частности, между количеством гипоперфузируемых секторов в лобной доле при пробе с АТФ и процентом прироста диаметра плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией (r=-0,448; p=0,047). Кроме того, проведенный многофакторный анализ показал, что повышение уровня vWF в плазме крови (от 145,5±10,5%) также сопровождается увеличением количества зон гипоперфузии, в частности, в затылочной области (R2=0,623, df(7,12), F=2,918, p=0,049).

ОБСУЖДЕНИЕ

Исходя из вышеизложенного можно отметить, что признаки церебральных нарушений у пациентов с артериальной гипертонией, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа встречаются уже на ранних стадиях заболевания. В подавляющем большинстве случаев (94%) выявляются фокальные повреждения белого вещества (ФПБВ) головного мозга, что, согласно данным проводимых ранее исследований [20], превышает частоту их выявления у пациентов с АГ без нарушений углеводного обмена. В настоящее время ФПБВ, наряду с лакунарными инфарктами мозга, рассматриваются в качестве предикторов мозговых катастроф, поскольку рядом крупных проспективных исследований была установлена ассоциация ФПБВ с повышенным риском ишемического инсульта и сосудистой деменции [21-23]. Таким образом, ранее выявление и распространенность такого рода повреждений белого вещества мозга у пациентов с АГ и СД свидетельствуют о высокой вероятности развития у них острых мозговых сосудистых катастроф.

В исследуемой нами группе пациентов по данным перфузионной ОЭКТ головного мозга участки нарушения перфузии выявлялись во всех регионах, и, в первую очередь, в височной области, что согласуется с данными ряда авторов [24, 25] и обусловлено поражением корково-медуллярных артерий, кровоснабжающих эти сегменты и наиболее подверженных изменениям [26]. Отмеченное в работе увеличение числа гипоперфузируемых зон или отсутствие спазмолитической реакции в ответ на аденозиновую пробу [16] свидетельствовали о той или иной степени истощения цереброваскулярного резерва, обусловленного сосудистым ремоделированием. Также обращало внимание, что чаще гипоперфузируемые сектора обнаруживались в левом полушарии головного мозга (p<0,001), а межполушарная асимметрия составила 31%. С нашей точки зрения это объясняется следующим образом: у здоровых людей наблюдается асимметрия кровоснабжения полушарий головного мозга в зависимости от функционального преобладания правой или левой половины тела. Ранее выявлено перераспределение межполушарного кровоснабжения при выполнении разных видов деятельности [27]. Не исключено, что у пациентов данной группы, вследствие нарушения механизмов регуляции церебральной гемодинамики, такая функциональная асимметрия приобретает патологический характер и может служить дополнительным фактором, объясняющим раннее развитие структурных изменений головного мозга.

Отмечено, что степень снижения перфузии головного мозга в большей степени зависит от степени нарушения суточного ритма АД, на это указывало наличие статистически значимых обратных связей между количеством гипоперфузируемых участков и величиной суточного индекса систолического и 108

диастолического АД. По данным литературы, к числу факторов, определяющих изменение перфузии головного мозга, относится и эндотелиальная дисфункция церебральных сосудов [28], что в нашей работе было подтверждено результатами многофакторного анализа, показавшего, что повышение уровня vWF в плазме крови сопровождается увеличением количества зон гипоперфузии [29], в частности, в затылочной области. Повышение внутрисосудистого сопротивления и снижение скоростных показателей в магистральных артериях головы, обусловленное прежде всего структурным ремоделированием церебрального сосудистого русла под влиянием АГ и метаболических изменений, также способствует ухудшению перфузии головного мозга у данной категории пациентов [30, 31].

Таким образом, результаты исследования показали, что между морфофункциональными признаками гипертензивной энцефалопатии по данным МР-томографии, нарушениями микроциркуляции в мозговой ткани по данным перфузионной сцинтиграфии мозга, нарушением суточного профиля АД, показателями сосудистой реактивности, маркерами эндотелиальной дисфункции, метаболическими нарушениями существует тесная корреляционная связь.

ВЫВОДЫ

• 1.    У больных артериальной гипертензией, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа, частота выявления структурных признаков цереброваскулярных поражений достигает 98%. Участки нарушения перфузии мозга среди обследованных пациентов выявляются в 100% случаев и имеют распространенный характер.

• 2.    Факторами, влияющими на степень выраженности цереброваскулярных поражений и нарушения перфузии, являются показатели мониторирования артериального давления, особенно уровень среднесуточного систолического артериального давления, признаки эндотелиальной дисфункции в виде повышения содержания фактора Виллебранда в плазме крови и состояние углеводного обмена.

• 3.    Определение содержания в крови фактора Виллебранда, оксида азота и показателей суточного профиля артериального давления позволяет оценивать степень выраженности цереброваскулярных нарушений у больных с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа. ©