Особенности суточного профиля артериального давления и функции эндотелия у больных гипертонической болезнью с нарушениями сна

К настоящему времени проведено немало исследований, указывающих на взаимосвязь артериальной гипертензии (АГ) с различными патологическими состояниями. Так, уже доказана роль эндотелия, в частности одного из его производных - оксида азота (NO) - в реализации многих звеньев патогенеза АГ. В то же время накоплен значительный материал, свидетельствующий в пользу вторичного по отношению к АГ характера эндотелиальной дисфункции.

В последние годы получены данные, указывающие на связь АГ с расстройствами сна. К ним относятся такие состояния, как инсомния, дневная сонливость и синдром апноэ во сне (ССА). У больных АГ частота инсомний составляет 37,1% [1], 30% таких больных имеют синдром апноэ во сне [2-5]. При этом у 40-90% больных, страдающих ССА [2-5], выявляется АГ, а на уровень АД в ночное время непосредственное влияние оказывают глубина и качество сна [6].

В единичных работах анализировалась связь между артериальной гипертензией, апноэ во сне и дисфункцией эндотелия [7], при этом авторы не учитывали другие возможные формы нарушения сна. Кроме этого, не приводятся убедительные данные о различиях в степени АГ и показателях функции эндотелия у больных гипертонической болезнью при разных формах нарушения сна. В связи с этим целью настоящего исследования явилось изучение особенностей суточного профиля АД и функции эндотелия у пациентов с артериальной гипертензией и различными нарушениями сна.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование включены 42 пациента мужского пола с гипертонической болезнью II стадии в возрасте 35-55 лет. В связи с известным положением о том, что с увеличением стадии ГБ ухудшаются функции как сна, так и эндотелия, в настоящей работе были рассмотрены пациенты только со II стадией ГБ [2-5].

Всем больным проводили традиционное для ГБ клиническое обследование. Средняя длительность артериальной гипертензии у обследованных больных составила 6,9±5,4 года.

Проводили опрос пациентов анкетой Московского городского сомнологического центра «Субъективная оценка характеристик сна», предложенной А.М. Вейном и Я.И. Левиным. Каждый показатель оценивался по 5-балльной системе. Если общее количество баллов составляло 18 и менее, у пациентов диагностировали инсомнию, о дневной сонливости свидетельствовал суммарный показатель более 5 баллов по шкале сонливости Epworth. Кроме того, использовали анкету для скрининга синдрома «апноэ во сне», выявляемого при значениях более 4 баллов [8, 9].

По результатам анкетирования пациенты были разделены на 3 группы: 1 - с отсутствием расстройств сна (12 человек); 2 - с единичной формой нарушения сна (инсомния,или синдром «апноэ во сне», - 18 человек); 3 - с сочетанной патологией сна (инсомния + синдром «апноэ во сне» - 12 человек).

У всех исследуемых было выполнено суточное мониторирование АД с использованием комплекса BPLab (ООО «Петр Телегин», г. Нижний Новгород) в течение 24 ч с 30-минутными интервалами в период бодрствования и 60-минутными интервалами в период сна. Рассчитывали усредненные по времени значения систолического, диастолического и пульсового АД (САД, ДАД, ПАД, соответственно) за 3 временных периода: 24 ч, день, ночь. Оценивались «нагрузка давлением» по 2 показателям: индексу времени (ИВ) и индексу площади (ИП), а также вариабельность АД и величина утреннего подъема АД. В зависимости от степени ночного снижения были выделены 4 типа суточной кривой АД: «dipper» - с нормальным снижени- ем АД в ночные часы; «non-dipper» - с недостаточным ночным падением АД; «over-dipper» - с чрезмерным падением АД ночью и «nightpeaker» - с ночной гипертонией.

Функцию эндотелия оценивали путем определения уровня метаболитов оксида азота в суточной моче и проведения теста с реактивной гиперемией (РГ) с помощью ультразвука высокого разрешения (7 МГц), по результатам теста были рассчитаны эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) и чувствительность артерии к напряжению сдвига (коэффициент К), а также проведения пробы с нитроглицерином (эн-дотелийнезависимая вазодилатация - ЭНЗВД).

Обработку данных проводили с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel и Statistica 6.0. Рассчитывали средние величины, их средние стандартные ошибки и доверительный 95%-й интервал. При статистической обработке результатов использовали непараметрические критерии Манна-Уитни и точный критерий Фишера. Вероятность того, что статистические выборки достоверно отличались друг от друга, существовала при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Известно, что к факторам, приводящим к эндотелиальной дисфункции с нарушением ЭЗВД, относят возраст и массу тела [10], с увеличением последних ухудшаются качество и продолжительность сна [11], при этом значительно чаще встречается синдром «апноэ во сне» [12-14]. Поэтому обследованные группы пациентов с различными проявлениями нарушений сна были сопоставимы по возрасту (45,4±5,5, 46,4±6,0 и 48,6±7,1 года, p=0,626, p=0,228) и индексу массы тела (27,5±2,1, 28,8±2,8 и 30,06±6,9 кг/м2, p=0,264, p=0,205).

Анализ данных суточного мониторирования АД показал, что пациенты с сочетанной патологией сна, по данным СМАД, имели наибольшие показатели САД, ДАД, ПАД как в дневное, так и в ночное время суток. При этом в группе с сочетанными формами нарушения сна оказались наиболее широкими границы вариабельности АД в ночное время суток, в 4-5 раз выше ИП САД в разное время суток и в 2 раза - ИП ДАД днем, а также высокий уровень величины утреннего подъема САД и ДАД. А у пациентов без нарушений сна выявлены наиболее благоприятные показатели систолического, диастолического и пульсового АД как в дневное,так и в ночное время суток, узкие границы вариабельности и индекса площади и наиболее низ кий уровень величины утреннего подъема АД (табл. 1).

Достоверные различия по частоте выявления суточного профиля АД типа «dipper» между группами не выявлены. Однако у пациентов с сочетанными формами нарушения сна регистрируется патологический тип АД - «nightpeaker», а пациентов с суточным профилем типа «dipper» в этой группе не оказалось. Кроме этого при использовании традиционных качественных характеристик суточного ритма АД (определении варианта суточного ритма на основании принадлежности СИ САД и СИ ДАД к одной категории) частота неопределенного суточного ритма была наибольшей в группе гипертоников с сочетанными формами нарушения сна. У пациентов с ГБ без нарушений сна неопределенного суточного ритма АД не оказалось (рисунок).

При этом частота выявления диспропорционального суточного ритма АД была в 5,5 раза выше у больных с сочетанной патологией сна, чем в группе больных с нормальным сном (соответственно, 80% (n=10) против 14,3% (n=14), p=0,040) и была практически в 2 раза выше, чем в группе с единичными формами нарушения сна (соответственно, 80% (n=10) против 44,4% (n=18), p=0,072).

При сравнительной оценке показателей функции эндотелия диаметр артерии во всех группах пациентов исходно достоверно не различался, при этом среди больных с единичными формами нарушений сна парадоксальная вазоконстрикция выявлена в 22%, а в группе с сочетанной патологией сна - у 75%. В группе без нарушений сна парадоксальной вазоконстрикции не оказалось. Подтверждением этому являются различия в величине ЭЗВД и коэффициента К, определяющего чувствительность плечевой артерии к изменению механического стимула. Оказалось, что данные показатели функции эндотелия достоверно ниже у пациентов с нарушениями сна, при этом коэффициент К в группе с сочетанной патологией сна был отрицательным, что говорит о выраженной дисрегуляции сосудистого тонуса у данной категории пациентов. Достоверных различий в показателях ЭНЗВД между группами не было (табл. 2).

Уровень метаболитов оксида азота оказался значительно ниже у пациентов с единичными симптомами нарушения сна по сравнению с пациентами с нормальным сном. Однако самое низкое содержание этих метаболитов оказалось в группе с сочетанной патологией сна

Таблица 1

Результаты суточного мониторирования АД у пациентов с ГБ и нарушениями сна

Показатели		Патология сна		р 1-2	р 1-3
	нет	один вариант	сочетанная
дневное время суток
АД, мм рт. ст.
систолическое	140,7±13,3	146,3±12,4	165,4±13,3	0,218	0,00027
диастолическое	91,4±10,3	96,1±13,0	100,8±5,4	0,271	0,016
пульсовое	47,7±4,5	54,6±17,7	64,6±13,1	0,166	0,00019
Вариабельность, %
САД	13,6±3,9	12,3±4,3	13,2±3,3	0,404	0,772
ДАД	10,8±3,8	11,1±3,1	10,9±3,6	0,869	0,930
Индекс площади
САД	75,7±54,4	132,1±148,9	383,1±255,0	0,219	0,00058
ДАД	83,2±82,5	131,0±162,0	174,6±98,4	0,351	0,0278
ночное время суток
АД, мм рт. ст.
систолическое	124,1±11,5	128,5±9,1	155,2±20,7	0,229	0,00011
диастолическое	80,9±11,3	81,5±9,5	92,2±12,0	0,859	0,0273
пульсовое	43,4±4,4	50,4±16,0	63,0±15,3	0,123	0,00015
Вариабельность, %
САД	12,3±2,8	14,3±3,7	17,2±5,9	0,114	0,0188
ДАД	10,6±3,0	12,2±4,0	13,6±3,7	0,226	0,0452
Индекс площади
САД	63,6±69,3	64,0±57,4	244,4±132,7	0,986	0,00055
ДАД	90,8±77,3	76,0±69,4	125,8±71,2	0,579	0,287
Величина утреннего подъема, мм рт. ст.
САД	34,5±11,0	37,8±20,3	51,8±17,1	0,629	0,0126
ДАД	27,6±11,9	31,3±13,8	40,6±11,9	0,465	0,0235

(табл. 2). Установлено, что степень различных нарушений сна связана с уровнем метаболитов оксида азота в крови. Так, выявлена прямая статистически значимая корреляция выраженности инсомнии с уровнем метаболитов оксида азота (r=0,520, р=0,003) и обратная достоверная корреляция связь между выраженностью дневной сонливости и синдрома апноэ во сне с параметрами метаболизма NO (r=-0,444, р=0,014 и r=-0,416, р=0,002, соответственно). Представленные результаты свидетельствуют о том, что по мере прогрессирования нарушений сна у пациентов ГБ ухудшается функция эндотелия.

Как известно, у здоровых лиц уровень АД на протяжении суток характеризуется закономерными колебаниями с отчетливым снижением АД ночью во время сна. Однако даже нормальный сон не является однородным состоянием. Во время сна происходит циклическая смена четырех стадий с чередованиями так называемого NREM-сна (от англ. non rapid eyes motion) и REM-сна (от англ. rapid eyes motion), каждой из которых присущи определенные особенности функционирования сердечно-сосудистой системы. Для NREM-фазы сна характерен относительно стабильный уровень функционирования сердечно-сосудистой системы, что является результатом тонического повышения парасимпатической активности, при этом отмечается снижение АД на 5-14%. Во время REM-фазы сна наблюдается симпатическая активация, которая приводит к повышению АД в среднем на

Нет         Один        Соче- вариант танная

Патология сна

• □    диппер          цнон-диппер

И найт-пикер       @овер-диппер

• □    неопределенный

Распределение больных ГБ с нарушениями сна в зависимости от характера суточного профиля АД.

5% [7]. В период REM-сна нерегулярным становится дыхание, что может приводить к возникновению кратковременных остановок дыхания - апноэ. Физиологические апноэ короткие, их длительность не превышает 10 с. Частота их невелика, соответствует индексу апноэ (количеству апноэ в течение часа сна), равному 5 [8-10].

К значительному увеличению колебаний АД в период сна ведет ГБ. Эти колебания прослеживаются в фазе не только REM-сна, но и NREM-сна [15]. Особенно нерегулярным при ГБ становится дыхание в период «физических компонентов» REM-сна - эпизоды апноэ становятся более длительными и частыми, а индекс апноэ превышает 10-15 [9]. В свою очередь гипоксемия, высокое отрицательное внутри-грудное давление и ЭЭГ-активация, возникающие во время эпизодов апноэ, приводят к сле дующему за этим пробуждению или переходу в более поверхностную фазу сна (сон с быстрым движением глазных яблок), которые через стимуляцию хеморецепторов приводят к гиперактивации симпатико-адреналовой системы (САС) и в конечном итоге ренин-ангиотензино-вой системы (РААС) [5, 16-19]. Активация последней является непременным атрибутом эндотелиальной дисфункции [20]. Повышенный синтез ангиотензина II (A-lI) приводит к повышению АД на 37% и образованию кислородных радикалов [21]. Последние могут повреждать клеточный цитоскелет, вызывая выраженные структурные изменения, что приводит к разрушению протеогликанов и коллагена, а в итоге - к нарушению состава внеклеточного матрикса и структуры артериальной стенки [22, 23].

Повышение активности ангиотензинпрев-ращающего фермента катализирует распад брадикинина с развитием его относительного дефицита. Отсутствие адекватной стимуляции брадикининовых рецепторов клеток эндотелия приводит к снижению синтеза NO. Таким образом, происходит резкое нарушение дисбаланса NO/A-II в сторону уменьшения первого и повышения последнего. Так как NO и А-II в сосудистой стенке оказывают прямо противоположные эффекты, последствия такого дисбаланса многогранны: повышение тонуса гладкомышечных клеток сосудов, активизация процессов сосудистого ремоделирования, воспалительные реакции сосудистой стенки [21]. Все это способствует стабилизации АД и прогрессированию гипертонической болезни.

Среди возможных причин развития АГ у пациентов с апноэ во сне называют избыточную симпатическую активность во время бодрствования и ухудшение вазодилатации из-за

Таблица 2

Функция эндотелия у пациентов с ГБ с наличием и отсутствием нарушений сна

Показатели функциональной активности эндотелия Патология сна .                    .             _ _ _              _ _ _ _ _                 р1-2                  р1-3 нет      один вариант сочетанная Диаметр плечевой артерии, см2 Эндотелий зависимая вазодилатация, % Чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига, коэф. К Эндотелийнезависимая вазодилатация, % Содержание NO2 в сут. моче, мкмоль 0,46±0,07      0,46±0,04      0,48±0,03      0,168      0,484 5,69±1,5      2,96±4,24       0,4±1,6       0,027     0,00004 0,22±0,13      0,20±0,25      0,01±0,06      0,773     0,0006 7,4±1,8       6,52±2,12       7,6±4,5       0,202      0,889 188,5±75,9    153,8±53,03     85,5±48,0      0,467      0,031 изменения функции эндотелия [10], что подтверждают данные настоящего исследования.

ВЫВОДЫ

Таким образом, больные ГБ с наличием расстройств сна имеют сочетание ряда неблагоприятных в плане сердечно-сосудистого прогноза факторов в виде высокого систолического, диастолического и пульсового АД как в дневное, так и в ночное время, повышенной вариабельности величины утреннего подъема, а также учащением нарушений суточного ритма АД. При этом у больных ГБ с нарушенной функцией сна имеет место эндотелиальная дисфункция, максимально выраженная при сочетанных формах нарушений сна.

Можно думать, что нарушения сна являются одним из дополнительных факторов сердечно-сосудистого риска и должны учитываться при риск-стратификации пациентов с ГБ.