Особенности течения ВИЧ-инфекции и механизмы формирования патологии беременности у жительниц субарктического региона

Введение. Эпидемия ВИЧ-инфекции считается самой разрушительной в мире, она не имеет объективных причин для снижения темпов своего роста, вышла за пределы ограниченного круга лиц, входящих в группы риска заражения ВИЧ, и представляет важнейшую проблему современности [1, 2].

Не является исключением и развитие однотипных тенденций эпидемии ВИЧ в России. В 2018 г. в Европе 64 % всех новых случаев ВИЧ-инфекции зарегистрировано в РФ [3, 4]. По данным официальной статистики на 1 января 2018 г., общее количество зараженных ВИЧ в нашей стране составляло 1224,8 тыс. чел.; инфицировано более 1,23 % населения в возрасте от 15 до 49 лет. При этом возрастает количество женщин, инфицированных ВИЧ.

Ханты-Мансийский автономный округ находится на 15-м месте по уровню заболеваемости в РФ и стабильно занимает эту позицию последние 3-5 лет [1].

В 2019 г. общая численность населения Ханты-Мансийского автономного округа - Югры составляла 1646 тыс. чел. (средний возраст -34,9 года), из них 52 % - женщины, из которых 51,8 % - фертильного возраста [5]. Кумулятивная заболеваемость достигла 26,5 тыс. чел. Показатель заболеваемости ВИЧ на 100 тыс. населения - 1296,5, пораженность ВИЧ-инфекцией - 807,1.

Территория Ханты-Мансийского автономного округа - Югры относится к субарктическому региону, который характеризуется суровым климатом, сезонными и суточными колебаниями атмосферного давления, повышенной геомагнитной активностью и другими неблагоприятными климатическими факторами [6-8], способными оказывать комплексное воздействие на течение ВИЧ-инфекции [2].

Сообщения, касающиеся характера течения беременности у пациенток с ВИЧ, прожи вающих в неблагоприятных климатических условиях, имеют единичный характер. На основании вышеизложенного, определена актуальность изучения научной литературы по этому вопросу.

Цель исследования. Представить данные научной литературы об особенностях течения беременности и механизмах формирования ее патологии у ВИЧ-инфицированных жительниц субарктического региона.

Материалы и методы. Проведен литературный поиск в базах «КиберЛенинка», PubMed, Medline, журналах Scopus, ВАК, а также изучены статистические показатели ВИЧ в мире, России и ХМАО - Югре. Глубина исследования в основном не превышала 10 лет. Согласие на публикацию материала от организаций получено.

Результаты и обсуждение. В соответствии с методикой районирования территорий России, разработанной Министерством экономического развития РФ в 2003 г., Ханты-Мансийский автономный округ - Югра приравнен по условиям проживания к субарктической зоне [9].

По результатам поиска получено достаточно много литературных источников о неблагоприятном воздействии на человека природно-климатических условий Севера [6, 10, 11]. Определены негативные синдромы, такие как полярное напряжение, полярный метаболизм, задержка развития, минимизация физиологических функций и др. Развитие данных синдромов обусловливает состояния, формирующиеся у человека при длительном проживании в условиях Севера. К таким состояниям можно отнести гиповитаминоз, мик-роэлементоз, иммунодефицит, гиперлипидемию, гипергликемию, снижение неспецифической резистентности, тиреоидную гиперплазию, гипоинформационный невроз, снижение репродуктивной функции [12].

Ханты-Мансийский автономный округ -Югра, как и большинство территорий Сибири, является субарктической зоной для мигрирующего населения, которая несет экологическую нагрузку на жизнеобеспечивающие процессы у мигрантов при коротком (до 3 лет) и длительном (более 10 лет) проживании. В связи с этим у беременных с ВИЧ-инфекцией, проживающих на Севере более 10 лет, возможно формирование выраженных изменений органов иммунной защиты, а также белкового и углеводного обмена как проявление иммунобиологического ответа [7, 13]. Все это, по мнению ряда исследователей, может способствовать прогрессированию ВИЧ, увеличению частоты осложнений беременности и риска присоединения оппортунистических инфекций [2].

Известно, что иммуносупрессия, возникающая при беременности, может препятствовать естественной противовирусной резистентности [14], а у женщин с ВИЧ - прогрессировать и способствовать развитию осложнений беременности, связанных как с дизадап-тивными расстройствами и болезнями адаптации, так и с формированием плацентарных нарушений, возникновением внутриутробного инфицирования структур плодного яйца и плаценты [15, 16].

Влиянию ВИЧ-инфекции на развитие осложнений беременности посвящено достаточно много публикаций [17, 18]. Однако их данные зачастую носят противоречивый характер. Так, в исследованиях О.А. Яковлевой [4] установлено, что ВИЧ-инфекция является фактором риска преждевременных родов: их частота достигает 25 %. В исследовании Г.Т. Сухих, И.И. Баранова сделаны противоположные выводы: ВИЧ-инфекция не способствует повышению частоты осложнений гестации, но при условии отсутствия иммунодефицита и оппортунистических инфекций [19].

Исследования, проведенные в Америке, указывают на связь невынашивания беременности с ВИЧ: у инфицированных пациенток риск самопроизвольных абортов повышался в 3 раза [20]. При этом более чем в половине случаев у плода имелись признаки ВИЧ-инфекции, проявляющиеся главным образом в поражении вилочковой железы. Группа авторов под руководством Sarah Finocchario-Kessler [21] оценивала исходы беременностей у 127 ВИЧ-инфицированных женщин из Уганды. Из них 53 % закончились самопроизвольными выкидышами, при этом 75 % аборту-сов имели признаки регрессии (в сроке около 11,3 нед.).

М.А. Иглиной [22] при проведении ретроспективного (2959 медицинских документов

ВИЧ-позитивных женщин) и проспективного анализа (80 беременных с ВИЧ-инфекцией) в г. Ульяновске (Приволжский федеральный округ) установлено, что ВИЧ-инфекция почти в 2 раза увеличивает частоту осложнений беременности. Наиболее существенными осложнениями были угроза прерывания беременности, анемия (в 2 раза чаще, чем в контрольной группе), преэклампсия (11,9 %), синдром задержки развития плода (5,5 %), многоводие (6,5 %). При этом частота преждевременных родов у пациенток с ВИЧ не превышала среднепопуляционную. Автором отмечено, что у 15,0 % беременных выявлялись признаки прогрессирования симптомов ВИЧ.

По данным отечественных исследований (г. Санкт-Петербург), наиболее частыми осложнениями беременности у пациенток с ВИЧ являются железодефицитная анемия (40,2 %) и хроническая плацентарная недостаточность (35,5 %) [23]. Исследования Е.Н. Кравченко с соавт. [24] показали, что у беременных с ВИЧ-инфекцией наиболее часто развиваются анемия (61,8 %) и задержка роста плода (34,2 %). При этом, по мнению авторов, более высокая частота преждевременных родов (p<0,01) у беременных с ВИЧ обусловлена высокой вероятностью микст-коинфицирования, недостаточной элиминацией оппортунистической инфекции, а также значимой для формирования плацентарной недостаточности экс-трагенитальной патологией.

Большинство исследователей указывают на наличие дополнительных факторов риска у беременных с ВИЧ, таких как низкое количество CD4+-клеток крови (иммунопатическое влияние ВИЧ-инфекции), курение, употребление наркотиков и алкоголя [25, 26], анемия, наличие хронического воспаления и других инфекционных процессов [27], низкий социальноэкономический уровень и стресс[28-30].

О.Н. Новикова с соавт. [31] провели анализ факторов риска преждевременных родов методом случайной выборки у 90 пациенток с ВИЧ (г. Кемерово). С помощью отношения шансов проведено ранжирование факторов риска, таких как гепатит С, курение, сифилис, отсутствие образования, вагинальный дисби-оз и др. Сочетание данных факторов неблагоприятно сказывается на развитии плода и про- является в задержке роста, патологии различных систем, церебральной ишемии.

И.О. Маринкиным [26] плацентарная недостаточность выявлена у 37,4 % беременных с ВИЧ-инфекцией, синдром задержки роста плода - у 18,2 %. Преждевременные роды имели место в 32 % случаев, т.е. в 3,4 раза чаще, чем у беременных без ВИЧ (p<0,05).

Другое исследование показало статистически значимое увеличение уровня РНК ВИЧ в крови при уменьшении количества СD4-лим-фоцитов как фактор риска преждевременных родов у ВИЧ-инфицированных женщин [4]. При исследовании иммунологических показателей у ВИЧ-инфицированных женщин, проживающих в условиях Севера, было выявлено выраженное угнетение клеточного звена иммунитета за счет CD4-субпопуляции лимфоцитов; при сочетании ВИЧ с другими инфекциями снижение уровня СD4-лимфоцитов достигало крайних величин (0,07х109/л) [22].

В исследовании Е.Б. Ястребовой [32] уровень CD4-лимфоцитов был статистически значимо выше в группе женщин, родивших ВИЧ-негативных детей, по сравнению с женщинами, родившими ВИЧ-позитивных детей (р<0,05).

Основной проблемой при хронических вирусных инфекциях (в т.ч. ВИЧ-инфекции) считается развитие поражений фетоплацен-тарного комплекса, которые до настоящего времени, по мнению ряда авторов, изучены недостаточно [18, 33]. Учеными из Санкт-Петербурга при исследовании 78 плацент от ВИЧ-инфицированных женщин было установлено, что при ВИЧ-инфекции в плацентарной ткани происходит нарушение баланса в пользу антиангиогенных факторов, что является причиной диссоциированного созревания ворсинчатого хориона и плацентарных нарушений, которые облегчают проникновение ВИЧ к плоду [23].

Высказывается мысль, что на фоне ВИЧ-инфекции действует плацентарно-мембранный механизм повреждения с нарушением синцитиокапиллярной мембраны. В исследованиях М.В. Гурьяновой [34] выявлено, что у пациенток с ВИЧ при длительном инфицировании изменяется содержание общих липидов, в т.ч. фосфолипидов, входящих в состав клеточных мембран. Автором установлено, что у больных ВИЧ-инфекцией в третьей стадии с длительностью заболевания более 5 лет содержание общих липидов выше, а фосфолипидов ниже, чем в группе с меньшим стажем болезни (495,3±27,4 и 346,2±28,4 мг% соответственно, р<0,001) [35].

Считается доказанным, что в основе развития больших акушерских синдромов (преэклампсии, преждевременных родов, плацентарных нарушений) лежит типовой патологический процесс [35, 36]. В случае многокомпонентного влияния – длительного проживания некоренного населения в условиях экологического диссонанса, наличия хронической ВИЧ-инфекции с проведением химиотерапии, беременности – формируется иммунопатологический ответ, который может быть причиной осложнений у всех или у большинства женщин этой группы [37, 38].

Выявление механизмов формирования патологии беременности у ВИЧ-инфицированных женщин является сложной задачей. ВИЧ-инфекция – это хроническое заболевание, которое сопровождается развитием острого и хронического стресса, изменением гомеостаза. Фундаментальные исследования, посвященные развитию острого и хронического стресса и неспецифическим реакциям организма человека на его развитие, были проведены Л.Х. Гаркави в XX и начале XXI в. [39]. Автор установил, что показатели белого ряда крови могут указывать на адаптационную реакцию у человека и служить маркерами системного воспалительного ответа. В соответствии с данной концепцией при хроническом стрессе, к которому могут быть отнесены длительное течение ВИЧ-инфекции и продолжительная высокоактивная противовирусная терапия, а также проживание и вынашивание беременности в неблагоприятных климатических условиях, неизменным признаком белого ряда крови должно быть снижение процентного содержания лимфоцитов в лейкограмме.

Для подтверждения неспецифических иммунных реакций на хроническое воспаление и формирование патологии беременности у женщин с ВИЧ возможно использование не только количественной оценки клеток крови: лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов, – но и их качественной характеристики – проведения анализа крови с использованием компьютерной морфометрии.

Так, Т.Ю. Винокурова [40] для подтверждения иммунопатологических и инфекционных процессов использовала метод компьютерной морфометрии у пациентов с повреждениями головного мозга и получила параметры, указывающие на стадийность развития системной воспалительной реакции. По мнению автора, отклонения в морфоцитохимических показателях клеток крови возникают раньше значений лейкограммы, полученной с помощью традиционной методики, что позволяет оценить степень активации клеток и спрогнозировать возможные варианты развития процессов перестройки гомеостаза.

В.В. Скрябиной [41] при исследовании лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) было выявлено, что для физиологического течения беременности характерны самые низкие показатели ЛИИ в первом триместре. При осложнениях гестации (изучены 4 нозологии), в т.ч. у пациенток с преждевременными родами, выявлены более высокие показатели лимфоцитов, ЛИИ, что можно объяснить напряжением адаптивных механизмов и развитием воспалительной реакции.

М.А. Иглиной [22] на основе морфологических маркеров структуропостроения крови определена устойчивость гемостаза у беременных с ВИЧ. Выявлены маркеры выраженного воспаления, интоксикации и гипоксии, нарушения микроциркуляции и ангиоспазма. Отмечено, что у 60,0 % беременных с ВИЧ гомеостаз был физиологически неустойчивым, у 40,0 % – патологически устойчивым, 30,0 % ВИЧ-инфицированных имели низкий резерв адаптационных возможностей.

Фактором, повышающим риск развития осложнений беременности (преждевременных родов, преэклампсии, плацентарных нарушений) у пациенток с ВИЧ-инфекцией, могут быть нарушения в системе гемостаза, а также приобретенные и врожденные тромбофилии, способствующие формированию на фоне инфекции эндотелиальной дисфункции и микроциркуляторных нарушений. При этом маркерами осложнений беременности являются увеличение агрегации и среднего объема тромбоцитов, повышение гематокрита и тром-бокрита [42].

Общеизвестно, что функциональные свойства тромбоцитов оказывают непосредственное влияние на гемореологические показатели, проницаемость сосудов и др. и формируют неблагоприятные исходы гестации. У ВИЧ-инфицированных на фоне антиретровирусной терапии (АРВТ) и без нее отмечается частое снижение уровня тромбоцитов крови [43]. При длительном проживании в неблагоприятных климатических условиях, по мнению Е.Б. Ястребовой с соавт. [32], активность тромбоцитов имеет динамику к повышению, затем к снижению и стабилизации. У женщин с ВИЧ-инфекцией, проживающих в субарктической зоне и имеющих осложнения беременности, данный вопрос изучен недостаточно.

В условиях субарктического климата в организме людей наблюдается усиление эритропоэза, повышение концентрации фетального гемоглобина и кислородной емкости крови, сокращение времени функционирования эритроцитов [44]. Характер эритропоэза при высокой частоте развития анемии у беременных с ВИЧ также требует дальнейшего изучения.

Учитывая возрастающее количество женщин с ВИЧ-инфекцией, вынашивающих беременность, а также женщин репродуктивного возраста с 3-й и 4-й стадиями заболевания с высокой вирусной нагрузкой, в настоящий момент обоснованно используется практика проведения АРВТ. С эпидемиологической точки зрения назначение АРВТ является оправданным. Однако на сегодняшний день не существует ни одного антиретровирусного препарата, который был бы полностью лишен побочных эффектов [45, 46].

К негативным эффектам АРВТ можно отнести рвоту, усталость, уменьшение числа нейтрофилов, повышение уровня ферментов печени. Возможно тяжелое поражение печени (около 6 % больных). Неблагоприятные гепа-тотоксичные эффекты зависят не только от вида препаратов для АРВТ, но и от сопутствующих заболеваний [47, 48].

Система свертывания крови также зависит от функционального состояния гепатоцитов и белоксинтезирующей функции печени. De Andrade et al. [49] исследовали действие АРВТ на функцию печени и риск развития кровотечения.

К более поздним эффектам АРВТ относятся нарушения углеводного обмена, вплоть до развития диабета [50], липидного обмена, что увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний [38, 47, 51].

Побочные эффекты могут быть причиной преждевременных родов и плацентарных нарушений (эндотелиальная дисфункция и нарушение метаболизма). До сих пор спорным остается влияние ВИЧ-инфекции и АРВТ на частоту преждевременных родов. Одни исследования утверждают, что АРВТ у ВИЧ-инфицированных повышает риск преждевременных родов. В пользу этого положения говорит вдвое большее рождение недоношенных детей у женщин с ВИЧ, но, по мнению J. Sibiude [52], это связано не с применением АРВТ, а с поражением ВИЧ-инфекцией. В других исследованиях выявлена тесная взаимосвязь между АРВТ и преждевременными родами [53]. Однако авторами не подводится научная база, доказывающая существование биологических механизмов, которые посредством АРВТ могут увеличить риск преждевременных родов. S. Fiore et al. [54] предположили, что влияние АРВТ на Т-хелперы приводит к нарушению баланса Th2/Th1, что может быть причиной невынашивания и преждевременных родов, но в последующем эта гипотеза не была подтверждена.

Заключение. Таким образом, механизмы формирования патологии беременности у женщин с ВИЧ-инфекцией, проживающих в условиях субарктического региона, а также взаимное отягощение развития патологии при сочетании неблагоприятных факторов внешней среды, нарушений адаптации у жительниц северных территорий и ВИЧ-инфекции с проведением высокоактивной антивирусной терапии требуют изучения и осмысления.