Особенности течения восстановительного периода гипоксического поражения центральной нервной системы у детей первого года жизни с врожденными пороками сердца

В структуре врожденных аномалий развития пороки сердца занимают первые позиции и выявляются у 8 из 1000 новорожденных. Наиболее распространенными врожденными пороками сердца (ВПС) являются септальные дефекты и открытый артериальный проток (ОАП), которые при наличии небольших размеров и незначительных нарушениях гемодинамики требуют амбулаторного ведения или отсроченного оперативного вмешательства [1–3]. В литературе имеются единичные указания на нарушения метаболических процессов в миокарде при пороках сердца такого типа [4].

В настоящее время хорошо изучена роль перинатальных повреждений центральной нервной системы (ЦНС) гипоксического генеза в формировании неврологической патологии и развитии дезадаптации [5, 6]. В условиях перинатальной гипоксии нарушается генетическая программа развития всех функциональных систем организма плода, что затрудняет постнатальную адаптацию и программирует риск неблагоприятных последствий [5, 7]. Вместе с тем актуальной медико-социальной задачей остается изучение роли некритических ВПС у детей первого года жизни на течение восстановительного периода гипоксического поражения ЦНС.

Цель исследования: изучить особенности течения восстановительного периода гипоксического поражения ЦНС у детей первого года жизни при ВПС.

Материал и методы

В исследование включены 80 детей, рожденных доношенными и недоношенными, со сроком гестации более 35 нед., с гипоксическим поражением ЦНС. Основную группу наблюдения составили 50 детей с ВПС (дефекты межпредсердной перегородки – ДМПП, межжелудочковой перегородки – ДМЖП, ОАП), которые не имели показаний для оперативной коррекции. Группу сравнения составили 30 детей с поражением ЦНС гипоксического генеза без ВПС. Группы наблюдения были сопоставимы по полу, срокам гестации и степени тяжести поражения ЦНС при рождении. В контрольную группу вошли 20 доношенных новорожденных с I–II группой здоровья.

Комплексная оценка состояния здоровья детей, включающая определение физического, нервно-психического развития (НПР), функционального состояния и уровня резистентности (Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации № 514 от 10.08.2017) проведена на 5–7-й день жизни, а также в возрасте 1, 3 и 6 мес. Исследование двигательных, речевых и психических функций НПР проводилось по методу Л.Т. Журбы (1999). В качестве маркера нейронального повреждения оценивалось содержание нейроспецифической енолазы (NSE) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (CanAg, Канада). Определение активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ), α-глицерофосфатдегидроге-назы в лейкоцитах проводилось по стандартному методу Нарциссова, Goldberg и Barka в модификации 1996 г. Забор венозной крови для исследований в объеме 3 мл производился на 5–7-й день после рождения и в возрасте 1 и 6 мес.

Всем новорожденным была выполнена стандартная эхокардиография (ЭхоКГ) и нейросонография (НСГ) с контролем в динамике в 3 и 6 мес. Критерием включения в основную группу являлось наличие на ЭхоКГ вторичных ДМПП, ДМЖП, ОАП. У всех детей с ВПС отсутствовали показания для хирургической коррекции в течение первого года жизни.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакета программы STATISTICA 8,0 for Windows. Для количественных показателей рассчитывалось среднее ( M ) и стандартная ошибка среднего ( m ); медиана и квартили Ме [25; 75]. Для качественных признаков – абсолютные и относительные (в %) частоты. Проверка на нормальность распределения признака определялась с помощью критериев Шапиро – Уилка и Колмогорова – Смирнова. В случае нормального закона распределения для проверки значимости различий количественных показателей в сравниваемых группах использовался t-критерий Стьюдента; критерий Манна – Уитни применялся в случае неизвестного закона распределения. Для проверки значимости различия качественных данных использован критерий χ-квадрат (или точный критерий Фишера в тех случаях, когда χ-ква-драт провести невозможно). Оценка динамики показателей проводилась по непараметрическому критерию Вил-коксона. Статистическая значимость различий между группами в двух независимых выборках определялась с помощью непараметрического критерия Манна – Уитни с использованием поправки Бонферрони. Разница значений считалась значимой при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

В результате проведенного исследования показано, что на 5–7-й день жизни у 42 (84%) новорожденных основной группы (32 доношенных и 10 недоношенных) диагностировано гипоксически-ишемическое поражение ЦНС средней или тяжелой степени, у 8 (16%) детей (6 доношенных и 2 недоношенных) отмечался гипоксиче-ски-геморрагический характер поражения ЦНС. В группе сравнения у 24 (80%) новорожденных (16 доношенных и 8 недоношенных) выявлено гипоксически-ишемическое поражение ЦНС средней или тяжелой степени, у 6 (20%) детей (2 доношенных и 4 недоношенных) – гипоксиче-ски-геморрагический характер поражения ЦНС.

В основной группе по данным ЭхоКГ у 18 (36%) новорожденных диагностированы ДМЖП, у 8 (16%) новорожденных – ДМПП, у 16% детей – сочетанные септальные пороки. ОАП выявлен у 14 (28%) детей со сроком гестации 35–37 нед., ОАП в сочетании с ДМЖП – у 2 детей. Симптомы недостаточности кровообращения 1-й степени, функциональный класс I диагностированы у 14% детей.

Анализ клинической симптоматики новорожденных основной группы показал, что на 5–7-й день жизни основными проявлениями гипоксического поражения ЦНС были синдром возбуждения, угнетения и гипертензион-но-гидроцефальный синдром. В этой группе детей синдром возбуждения выявлялся у 42,1% доношенных и 37,4% недоношенных новорожденных. Показано, что у недоношенных новорожденных с ВПС данный синдром встречался чаще, чем у недоношенных новорожденных группы сравнения ( p < 0,05).

Синдром угнетения отмечался более чем у половины новорожденных основной группы, без отличий в зависимости от срока гестации. Гипертензионно-гидроцефаль-ный синдром чаще (p < 0,05) встречался у доношенных детей основной группы (21%) по сравнению с недоношенными новорожденными этой группы (8,3%). Судорожный синдром выявлен у 1 доношенного новорожденного из первой группы. У новорожденных без ВПС гипертен-зионный синдром регистрировался реже (5,5% случаев).

При динамическом наблюдении в возрасте 1 мес. у детей основной группы отмечалось незначительное уменьшение количества детей с синдромом угнетения по сравнению с ранним неонатальным периодом ( p > 0,05). В возрасте 3 мес. у 33% детей с ВПС не выявлялись симптомы поражения ЦНС. Частота встречаемости ги-пертензионного синдрома уменьшилась до 8,3%, синдром двигательных нарушений сохранялся у 56% детей. В возрасте 6 мес. у 47,2% детей основной группы неврологической симптоматики не обнаружено, однако у 2,8% детей отмечалась внутричерепная гипертензия, у 35% детей – задержка показателей моторного развития, у 12,3% детей – синдром гипервозбудимости. В то же время в группе детей без ВПС задержка моторного развития диагностировалась только у 10% детей, что было значительно реже по сравнению с детьми с ВПС ( p < 0,001).

Оценка физического развития показала, что дети c гипоксическим поражением ЦНС и ВПС на первом году жизни чаще ( p < 0,05) имели отклонения (дефицит массы и роста) по сравнению с детьми без ВПС.

Анализ НПР детей основной группы выявил, что в неонатальном периоде наиболее низкие показатели уровня психомоторного развития – 13,4 [12,9; 13,9] баллов отмечались у детей с сочетанными септальными пороками и тяжелым гипоксическим поражением ЦНС. Динамическая оценка НПР данных детей в первом полугодии позволила установить, что уровень развития отстает от показателей детей контрольной группы – 19,8 [19,4; 20,1] против 30,4 [29,1; 30,6] баллов. Нарушения представлены гипо- или гипертонусом, отклонениями сенсорно-моторного поведения, несимметричностью рефлексов. Изучение НПР детей с гипоксическим поражением ЦНС на протяжении первого года жизни показало снижение показателей двигательных, речевых и психических функций.

Степень резистентности организма определялась по частоте острых респираторных заболеваний, перенесенных ребенком в первые 6 мес. жизни. Снижение уровня резистентности (индекс острой заболеваемости более 0,33) регистрировалось у 40% детей основной группы, преимущественно у пациентов с сочетанными септальными пороками. В группе сравнения снижение резистентности отмечалось у 21% детей, что имело статистически значимые отличия по сравнению с пациентами основной группы ( p < 0,001).

При проведении НСГ у всех новорожденных основной группы на 5–7-е сут после рождения обнаружена дилатация боковых желудочков головного мозга и перивен-трикулярный отек. Внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) I–II степени выявлялись у 37,5% новорожденных со сроком гестации менее 35–37 нед., что было чаще в сопоставлении с детьми группы сравнения ( p < 0,05). В динамике в возрасте 1 мес. патологические изменения на НСГ регистрировались у 68% детей основной группы, а в возрасте 6 мес. – у 50% детей данной группы, что было значительно чаще по сравнению с детьми без ВПС ( p < 0,05).

Одним из биохимических маркеров степени нейронального повреждения у новорожденных является ней-роспецифическая енолаза, показывающая, по мнению ряда авторов, и высокую прогностическую значимость в оценке тяжести последствий поражений ЦНС [7, 8]. В раннем неонатальном периоде у всех детей групп на- блюдения содержание NSE в сыворотке крови было выше, чем у новорожденных группы контроля. В первую неделю жизни максимально высокий уровень содержания NSE определялся у новорожденных с ОАП (26,2 ± 0,1 мкг/л) и сочетанными септальными пороками (25,2 ± 0,03 мкг/л), со статистически значимым отличием от показателей контрольной группы (р < 0,01).

В группе сравнения максимальное содержание NSE достигало 23,1 ± 0,07 мкг/л у недоношенных новорожденных с отличием от показателей контрольной группы ( р < 0,01). К окончанию периода новорожденности в группах наблюдения отмечено снижение уровня NSE в сыворотке крови по сравнению с ранним неонатальным периодом ( р < 0,05). Однако у детей с перинатальным поражением ЦНС и сочетанными ВПС в возрасте 1 мес. сохранялась высокая концентрация NSE до 25,2 ± 0,03 мкг/л. В возрасте 6 мес. уровень NSE снизился до 9,58 ± 0,45 и 6,11 ± 0,65 мкг/л у детей основной группы и группы сравнения соответственно. В контрольной группе данный показатель составлял 4,85 ± 0,37 мкг/л со значительной разницей по сравнению с группой детей с гипоксическим поражением ЦНС.

Корреляционный анализ показал, что у новорожденных с ВПС при увеличении степени ВЖК повышался уровень NSE в раннем неонатальном периоде ( r = 0,5; р < 0,05). Высокий уровень NSE у новорожденных с сочетанными септальными пороками сердца ассоциировался со снижением количественных показателей НПР ( r = –0,6; р < 0,05).

В проведенном исследовании лабораторными критериями оценки функционального состояния организма явилось определение активности сукцинатдегидрогеназы, α-глицерофосфатдегидрогеназы. Показатели активности окислительно-восстановительных ферментов у новорожденных на 5–7-й день жизни и в возрасте 1 мес. представлены в таблицах 1, 2. Минимальная активность митохондриальных ферментов в возрасте 5– 7 дней и 1 мес. наблюдалась у новорожденных основной группы с гипоксическим поражением ЦНС и ВПС. Активность СДГ в данной группе была в 1,4 раза ниже ( p < 0,01) по сравнению с контрольной группой. Ранее рядом авторов доказано, что митохондриальные дисфункции являются наиболее тяжелой и резистентной к терапии формой нарушения энергообмена у новорожденных [9].

При динамическом исследовании в возрасте 6 мес. у детей основной группы сохранялось значимое снижение активности фермента СДГ до 5,6 ± 0,03 усл. ед. по сравнению с детьми группы контроля, в которой активность данного фермента была 6,2 ± 0,1 усл. ед. ( p < 0,05). У детей из группы сравнения показатели активности СДГ и α-ГФДГ не отличались от аналогичных данных контрольной группы. Корреляционный анализ показал прямую зависимость активности СДГ и α-ГФДГ и степени тяжести поражения ЦНС у детей с гипоксическим поражением ЦНС в сочетании с ВПС ( r = +0,5; p < 0,005).

Заключение

Таким образом, проведенное исследование позволило установить, что у детей с ВПС имеются особенности клинического течения перинатального поражения ЦНС в остром и восстановительном периодах. Высокое содержание NSE в сыворотке крови детей характеризует тяжелую степень гипоксического поражения ЦНС и определяет задержку НПР в последующем.

Таблица 1. Характеристика активности ферментов у детей групп наблюдения в возрасте 5–7 дней ( M ± m )

Table 1. Characteristics of enzyme activities in children of observation groups at the age of five to seven days ( M ± m )

Показатели, (усл. ед.) Indicators (conv. units) Степень церебральной ишемии Degree of cerebral ischemia	Основная группа ( n = 50) Main group ( n = 50)				Группа сравнения ( n = 30) Comparison group ( n = 30)			Группа контроля ( n = 20) Сontrol group ( n = 20)
	Доношеннные Full-term		Недоношенные Premature		Доношенные Full-term		Недоношенные Premature Сред.     Тяж. Mod.      Sev.
	Сред. Mod.	Тяж. Sev.
			Сред. Mod.	Тяж. Sev.	Сред. Mod.	Тяж. Sev.
СДГ	4,2 ±	4,1 ±	4,28 ±	4,13 ±	4,7 ±	4,64 ±	4,57 ±     4,5 ±	6,17 ±
SDG	0,2**	0,1**	0,08*	0,02*	0,08*	0,1*	0,05*     0,07*	0,03
α-ГФДГ	2,26 ±	2,15 ±	2,38 ±	2,16 ±	2,88 ±	2,6 ±	2,69 ±    2,59 ±	3,24 ±
α-GPDH	0,06**	0,08**	0,09*	0,1*	0,07	0,04	0,07      0,02	0,01

Примечание: СДГ – сукцинатдегидрогеназа; α-ГФДГ – глицерофосфатдегидрогеназа; сред. – средняя; тяж. – тяжелая; * – p < 0,05; ** – p < 0,01 достигнутый уровень значимости различий в сравнении с контролем.

Note: SDG – succinate dehydrogenase; α-GPDH – α-glycerophosphate dehydrogenase; mod. – moderate; sev. – severe; * – p < 0.05; ** – p < 0.01 – level of significance of differences in comparison with control.

Таблица 2. Характеристика активности ферментов у детей групп наблюдения в возрасте 1 месяц ( M ± m )

Table 2. Characteristics of enzyme activities in children of observation groups at the age of one month ( M ± m )

Показатели, (усл. ед.) Indicators (conv. units)	Основная группа ( n = 50) Main group ( n = 50)				Группа сравнения ( n = 30) Comparison group ( n = 30 )			Группа контроля ( n = 20) Сontrol group ( n = 20)
	Доношеннные Full-term		Недоношенные Premature		Доношенные Full-term		Недоношенные Premature
Степень церебральной ишемии	Сред.	Тяж.	Сред.	Тяж.	Сред.	Тяж.	Сред.     Тяж.
Degree of cerebral ischemia	Mod.	Sev.	Mod.	Sev.	Mod.	Sev.	Mod.     Sev.
СДГ	4,73 ±	4,7 ±	4,98 ±	4,86 ±	5,66 ±	5,6 ±	5,47 ±    5,55 ±	5,79 ±
SDG	0,18*	0,2*	0,19*	0,16*	0,13	0,09	0,1       0,18	0,19
α ГФДГ	3,08 ±	3,0 ±	3,17 ±	3,11 ±	3,27 ±	3,24 ±	3,23 ±    3,16 ±	3,1 ±
αGPDH	0,08	0,1	0,13	0,09	0,1	0,09	0,07       0,1	0,10

Примечание: СДГ – сукцинатдегидрогеназа; α-ГФДГ – глицерофосфатдегидрогеназа; сред. – средняя; тяж. – тяжелая; *– p < 0,05 достигнутый уровень значимости различий в сравнении с контролем.

Note: SDG – succinate dehydrogenase; α-GPDH – α-glycerophosphate dehydrogenase; mod. – moderate; sev. – severe; * – p < 0.05 – level of significance of differences in comparison with control.

Комплексная оценка состояния здоровья у детей с перинатальной патологией ЦНС гипоксического генеза на фоне ВПС позволила выявить замедление темпов физического и нервно-психического развития на первом году жизни. У детей данной группы чаще регистрируется снижение уровня резистентности организма и нарушения функционального состояния по сравнению с детьми с поражением ЦНС без ВПС и контрольной группой. До 6-месячного возраста у детей с гипоксическим поражением ЦНС и ВПС фиксируется снижение активности окислительно-восстановительных ферментов в лейкоцитах, что свидетельствует о нарушениях клеточной биоэнергетики и приводит к несостоятельности ответа организма на воздействие внешних факторов. Показано, что у детей основной группы наиболее часто отмечаются респираторные заболевания в первое полугодие жизни. Полученные данные позволяют обосновать необходимость разработки комплексных подходов к проведению реабилитационных мероприятий данной категории детей.