Особенности тяжёлого течения тропической малярии с вторичными заболеваниями, вызванными Klebsiella pneumoniae (клинический случай)

Малярия – антропонозная протозойная трансмиссивная болезнь c циклическим течением, лихорадочными пароксизмами, анемией, гепатосплено-мегалией, возможными рецидивами. Малярия широко распространена в мире, представляет серьёзную проблему для здравоохранения большинства стран Азии, Африки и Латинской Америки [1].

В связи с миграционной активностью и ростом туризма случаи завозной малярии в РФ выявляют ежегодно (табл. 1). Заражение происходит за пределами РФ [2]. Если наибольшее число случаев малярии привозили из Индии в 2014 году (32 случая), 2015 (14 случаев) и 2016 (18 случаев), то в 2021 (26 случа- ев) и 2022–2023 гг. (по 38 случаев) из Центральноафриканской Республики (ЦАР). Также малярию в 2023 году выявляли у прибывших из Нигерии (18 случаев), Гвинеи (7 случаев), Анголы и Ганы (по 6 случаев), Камеруна, Мали, Танзании (по 5 случаев), Уганды, Кот-д'Ивуар, Индии (по 4 случая), Чада, Южно-Африканской Республики, Пакистана (по 3 случая), Конго, Судана, Эфиопии, Тоголезской Республики, Ливии и Индонезии (1 из них – остров Бали) (по 2 случая), Бенина, Кении, Руанды, Сьерра-Леоне, Нигера, Либерии, Южного Судана, Буркина-Фасо, Афганистана, Новой Гвинеи, Сирии и Испании (по 1 случаю) [3].

Таблица 1. Динамика заболеваемости малярией в Российской Федерации и Самарской области в 2014–2023 гг. (в случаях) Table 1. Malaria incidence dynamics in the Russian Federation and Samara region in 2014–2023 (in cases)

Год	2014	2015	2016	2017	2018	2019	2020	2021	2022	2023
Российская Федерация	101	93	98	89	132	103	57	93	113	135
Самарская область	4	1	1	2	3	1	2	3	2	1

В последние десять лет в РФ регистрировали от 57 случаев в 2020 – «ковидный» год до 135 завозных случаев в 2023 году – максимальное число за 10 лет заболеваемости малярией. Этот показатель превысил среднемноголетний на 14,28 %. В 2023 году отмечены 4 летальных случая малярии среди взрослого населения РФ (в 2022 г. – 2 случая). В Самарской области (СО) ежегодно диагностируют 1–4 случая завозной малярии [4].

В большинстве завозных случаев в крови пациентов обнаруживали P. falciparum – возбудителя тропической малярии, распространённого преимущественно на африканском континенте. Первые симптомы малярии (лихорадка, головная боль, озноб) появляются обычно через 10—15 дней после укуса инфицированной самки комара рода Anopheles. При отсутствии или запоздалом лечении тропическая малярия может привести к развитию таких осложнений, как отёк головного мозга, острая почечная недостаточность, ДВС-синдром и летальный исход.

Цель и задачи работы: представить и проанализировать клинический случай тяжёлого течения тропической малярии с вторичными заболеваниями, вызванными Klebsiella pneumoniae , у пациента с летальным исходом.

Материалы и методы

Работа выполнена на базе клиники и кафедры инфекционных болезней с эпидемиологией Самарского государственного медицинского университета (СамГМУ). Представлен клинический случай тропической малярии с вторичными заболеваниями, вызванными K. pneumoniae . Проведены мазки и «толстые капли» крови на малярию, УЗИ,

ЭХОКГ, рентгенография, КТ органов грудной полости и головного мозга, дуплексное сканирование вен верхних конечностей, исследования ликвора, использованы общеклинические, биохимические, серологические методы диагностики.

Клинический случай

Пациент Ж., 56 лет, поступил в инфекционное отделение Клиник СамГМУ на 18-й день болезни. Жалобы: общая слабость, снижение аппетита, повышение температуры тела до 40,4 °С.

26.12.2023 почувствовал озноб, жар, наблюдалась волнообразная гиперпиретическая лихорадка с перерывами в сутки. 08.01.2024 температура тела поднялась до 40 °С. За медицинской помощью не обращался, лекарственные препараты не принимал. 10.01.2024 появились головокружение и кратковременные потери сознания. 11.01.2024 стал заговариваться, сохранялись пароксизмы температуры. Вызвали бригаду скорой медицинской помощи (СМП), доставлен в приёмный покой инфекционного корпуса Клиник СамГМУ. Бригадой СМП введено 150 мг преднизолона и 200 мг допамина. По тяжести состояния госпитализирован в ОРИТ.

Эпиданамнез: находился в Занзибаре (Танзания) с августа по 08.01.2024 .

Хронические заболевания отрицает. Оперативные вмешательства: аппендэктомия. Аллергологический анамнез отрицает.

При поступлении состояние тяжёлое. Сознание: оглушение 1. Температура тела 37,7 °С. Менингеальные знаки отрицательные. Черепно-мозговые нервы без патологии. Кожный покров желтушный, влажный, сыпи и отёков нет. Слизистые иктеричны. Периферические лимфатические узлы не увеличены. При аускультации лёгких выслушивается везику- лярное дыхание по всем полям, хрипов нет. ЧДД 19 в минуту. SpO2 = 98 % без респираторной поддержки. АД 60 и 20 мм рт. ст. на поддержке допамином. Язык суховат, обложен жёлтым налетом. При пальпации живот чувствительный в области эпигастрия. Печень пальпируется из-под края реберной дуги +2 см, плотноэластической консистенции. Селезёнка – пальпируется нижний полюс. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Диурез снижен, мочеотделение свободное, моча краснокоричневая.

Поставлен диагноз: B54. Малярия неуточненной этиологии ( P. falciparum ?). Осложнение: инфекционно-токсический шок 3 степени.

Динамика показателей клинического анализа крови (КАК) представлена в таблице 2, параметров гемостаза – в таблице 3, биохимического анализа (БАК) – в таблице 4.

В КАК обращает на себя внимание тромбоцитопения и анемия.

У пациента отмечены нарушения свертывающей системы по параметрам гемостаза.

Таблица 2. Динамика показателей КАК у пациента Ж.

Table 2. Clinical blood analysis indicators dynamics in patient J.

Показатель	Ед.	12.01	13.01	14.01	18.01	22.01	25.01	29.01	31.01	02.02
WBC	10^9/л	7,1	11,3	10	13,1	6,7	8,5	11,5	13,2	10,5
Лимф.	%	20,1	19,4	12,4	–	9,9	9,8	9,7	7,5	16,0
Нейтр.	%	71,7	73,2	83,4	–	88,6	87,4	88,4	90,4	–
PLT	10^9/л	17,0	68,0	48	51	82,0	140	104	90	80,0
MCHC	г/дл	35,2	35,0	36,8	34,0	34,4	33,0	32,1	32,4	31,2
MCH	пг	29,2	29,5	30,1	29,9	30,3	29,9	29,5	29,9	30,0
MCV	фл	83,1	84,3	82,0	87,9	88,3	90,6	91,9	92,3	96,3
HCT	%	29,0	23,7	22,3	24,7	29,4	26,1	27,4	25,0	23,1
HGB	г/дл	10,2	8,3	8,2	8,4	10,1	8,6	8,8	8,1	7,2
RBC	10^12/л	3,5	2,8	2,7	2,8	3,3	2,9	3,0	2,7	2,4
СОЭ	Мм/ч	–	–	–	–	58	–	–	–	–

Усл. обозначения: WBC – лейкоциты, Лимф. – лимфоциты, Нейтр. – нейтрофилы, PLT – тромбоциты, MCHC – средняя концентрация гемоглобина в эритроците, MCH – среднее содержание гемоглобина в эритроците, MCV – средний объем эритроцитов, HCT – гематокрит, HGB – гемоглобин, RBC – эритроциты.

Таблица 3. Динамика показателей гемостаза у пациента Ж.

Table 3. Hemostasis indicators dynamics in patient J.

Показатель	Ед.	12.01	13.01	14.01	17.01	22.01	25.01	26.01	29.01	01.02	02.02
АЧТВ	Сек	53,8	32,4	34,4	26,9	37,1	42,9	33,9	26,6	28,5	32,1
ПВ	Сек	18,9	16	17,4	12,9	16	18	14,3	11,4	19,5	27,4
ПИ	%	35	36	31	71	67	56	56	66	34	21
МНО	Б/разм	1,78	1,77	1,91	1,20	–	1,54	1,34	1,28	1,84	2,61
Фибр.	г/л	–	–	–	2,95	6,23	–	8,49	–	6,11	–
АТIII	%	–	–	–	65	–	–	52	–	55	–
Д-димер	мкг/мл	–	–	–	16,58	–	–	1,87	–	10,57	–

Усл. обозначения: ПВ – протромбиновое время, ПИ – протромбиновый индекс, Фибр. – фибриноген, АТIII – антитромбин III.

Таблица 4. Динамика показателей БАК у пациента Ж.

Table 4. Biochemical blood analysis indicators dynamics in patient J.

Показатель	Ед.	12.01	13.01	14.01	17.01	18.01	25.01	29.01	31.01	02.02
Общий белок	г/л	39,4	48,6	51,0	56,1	43,6	43,5	49	48,3	41.7
альбумин	г/л	20	30	30	26	21	21	20	22	17
СРБ	Мг/л	163,9	–	–	–	–	–	242,3	–	185,9
Билирубин общий	Мкмоль/л	129,2	234,2	262,7	256,9	270,9	147,2	81,3	71,9	43,4
Билирубин прямой	Мкмоль/л	–	–	186,3	171,3	191,6	120,6	61,5	49,3	23,8
Билирубин непрямой	Мкмоль/л	–	–	76,4	85,60	79,3	26,6	19,8	22,6	19,6
Мочевина	Ммоль/л	23,4	20,2	18	17,9	18,3	21,8	19,3	29,3	24,4
Креатинин	Мкмоль/л	216,5	139	123,5	112,6	99,3	121,7	103,6	114,3	118,2
Тропонин Т	Пг/мл	22,1	–	–	32,9	–	–	–	–	–
Триглицериды		–	–	1,9	–	–	1,9	–	–	–
АлАТ	Ед/л	75,05	527	299	219,1	56,5	35,9	58,4	61,4	52,8
АсАТ	Ед/л	185,8	1089,4	444	112,3	26,5	33,2	68	57,7	50,4
ЛДГ	Ед/л	1934	527	2241	1396	585	484	681	–	796
КФК	Ед/л	304,5	2749	3563	–	294	340	–	–	233
КФК-МВ	Ед/л	38,9	–	–	–	11	–	–	–	–
ЩФ	Ед/л	–	–	133	–	–	–	–	–	–
Альфа-амилаза	Ед/л	51,4	243	140	–	37	20	24	16	21
Натрий	Ммоль/л	135	136	140	144	143	157	159	158	168
Калий	Ммоль/л	4,9	4,1	4,1	4,1	3,4	3,5	4,1	3,8	3,0
Хлор	Ммоль/л	97	95	97	–	101	115	–	–	113
Кальций	Ммоль/л	–	–	–	2,05	1,92	1,90	1,75	–	–
Глюкоза	Ммоль/л	6,6	15,9	14	15,1	14	15,3	10	12	11

Биохимические исследования подтверждают развитие печёночной недостаточности с выраженной желтухой, гипоальбуминемией, цитолизом, гипопротромбинемией.

Проведено обследование на малярию. В толстой капле и мазке периферической крови обнаружены возбудители тропической малярии P. falciparum , интенсивность паразитемии 5+, доля поражённых эритроцитов 18,65 %.

Назначена этиотропная терапия: гидроксихлорохин (1,2 г), антибактериальная терапия: ципрофлоксацин, дезинтоксикационная, посиндромная терапия - натрия хлорид и натрия гидрокарбонат, норадреналин, допамин, метоклопрамид, преднизолон 90 мг.

В течение следующих суток гемодинамика нестабильная, диурез по катетеру 100 мл. Гемодиализ 12.01.2024 .

На 4-й день лечения паразитемия снизилась с 5+ до 3+, на 11 день лечения плазмодии не были обнаружены.

На 2-й день госпитализации у пациента развился реактивный панкреатит (альфа-амилаза 243 Ед/л). Врач-хирург: консервативное лечение, динамическое наблюдение.

Инструментальные методы исследования

УЗИ ОБП: холецистолитиаз, застойные явления в желчном пузыре.

ЭХОКГ: сократимость левого желудочка нарушена. Фракция изгнания ЛЖ по Симпсону 53 %. Гидроперикард без признаков сдавления камер сердца.

Рентгенография ОГК на 3-й день госпитализации: двусторонняя нижнедолевая пневмония, отёк лёгких.

КТ ОГК с внутривенным контрастированием: Двусторонняя полисегментарная пневмония (нельзя исключить наличие отёка лёгких). Застойные изменения по малому кругу кровообращения. Двусторонний плевральный выпот. Данных за ТЭЛА нет.

Дуплексное сканирование вен верхних конечностей на 8-й день госпитализации: окклюзия лучевой артерии левой верхней конечности. Глубокие и поверхностные вены левой верхней конечности проходимы. Явления выраженного интерстициального отёка на уровне плеча и предплечья слева.

КТ головного мозга: дисциркуляторная энцефалопатия, кортикальная атрофия.

На 11-й день госпитализации пациент переведён на ИВЛ в связи с ухудшением общего состояния, снижением SpO 2 до 70 %.

Проведена люмбальная пункция. В общем анализе ликвора определён цитоз до 400 в мкл, нейтрофильный (95 %). При посеве ликвора обнаружена K. pneumoniae 10^л3. При повторной люб-мальной пункции через неделю цитоз увеличился до 1620 в мкл, нейтрофильный (92 %).

На 15-й день госпитализации на фоне субтотальной пневмонии сохраняется острая дыхательная недостаточность, требующая проведения ИВЛ, наложена трахеостома. Сознание - кома 1.

Учитывая развитие полиорганной недостаточности, проведены посевы мочи, крови, ликвора, бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) (табл. 4). Во всех материалах обнаружена K. pneumoniae .

Несмотря на проводимую комбинированную антибактериальную внутривенную терапию цефопе-разон/сульбактам + меропенем + тигециклин, возбудитель выделялся в материалах до последнего дня жизни.

Консультации врачей-специалистов:

• а)    врача-эндокринолога 18.01.2024 : транзитор-ная гипергликемия.

План лечения (дополнения): Диета 9. Контроль гликемического профиля. Инсулинотерапия по схеме: инсулин растворимый человеческий генноинженерный 9:00 - 4 ЕД, 3:00 - 4 ЕД, 17:00 - 4 ЕД п/к, Изофан инсулин человеческий генно-инженерный 8:00 - 4 ЕД, 22:00 - 4 ЕД.

• б)    врача-хирурга 23.01.2024 : левая верхняя конечность отёчна от пальцев до средней трети плеча. На предплечье единичные пятна синюшного цвета с неправильными краями до 5 см в диаметре.

После обработки поля иссечены некротизированные участки кожи на предплечье, выделяется отёчная прозрачная жидкость. Гноя нет. Взят посев. Данных за острую гнойную хирургическую нет. Диагноз. Рожистое воспаление? Некротический фасци-ит левой верхней конечности. При посеве из раны выделена K. pneumoniae 10Л5;

• в)    врача-невролога 23.01.2024: смешанная (инфекционно-токсическая, дисметаболическая, дисциркуляторная) энцефалопатия, декомпенсация. Атеросклероз церебральных артерий;

• г)    врача-оториноларинголога 01.02.2024.

Выполнен парацентез барабанной перепонки с двух сторон, получено густое мутное слизистое отделяемое. Экстренное хирургическое вмешательство не показано.

Лечение в ОРИТ

Питание: кабивен.

Этиотропная терапия: гидроксихлорохин, ме-флохин, антибиотикотерапия: ципрофлоксацин, доксициклин, ко-тримоксазол, цефепим + сульбактам, метронидазол, тигециклин, мерапенем

Патогенетическая терапия: норадреналин, допамин, преднизолон, натрия гиброкарбонат, плазма-фузол, альбумин, СЖП, эритроцитарная взвесь, тромбоконцентрат, аминоплазмил, глюкоза, омепразол, терлипрессин, орнитин, серотонин, ур-содезоксихолиевая кислота, арикстра, кальция хлорид, калия хлорид, пробиотик+пребиотик, эниксум, транексамовая кислота, дицинон, фуросемид, ве-рошпирон.

Метаболическая, дезинтоксикационная терапия: ремаксол, цитиколин, адеметионин, цитофлавин, никотиновая кислота, витамины группы В, лактулоза, смекта.

Симптоматическая терапия: парацетамол, метоклопрамид, дротаверин, октреатид, кеторол, анальгин, морфин, бензодиазепин, амброксол, тиопентал натрия, фентанил.

На 21 день госпитализации 02.02.2024 в 10:00 на фоне интенсивной терапии отмечается стойкая гипотония АД от 70 и 35 до 35 и 10 мм рт. ст., критическая брадикардия. В 10:17 остановка сердечной деятельности, клиническая смерть. Начата сердечнолёгочная реанимация. В 10:47 зафиксирована биологическая смерть.

Заключительный диагноз. Основное заболевание: B50.9 Малярия, вызванная P. falciparum , тяжёлое течение. Острый бактериальный менингоэнцефалит, вызванный K. pneumoniae (посев ликвора от 23.01.2024).

Осложнение основного заболевания: G93.6 Отёк головного мозга. Вклинение в БЗО.

A41.8 Септицемия, вызванная K. pneumoniae (посев крови от 22.01.2024).

Септическая пневмония, вызванная K. pneumoniae , Acinetobacter baumanii, Corynebacterium striatum (посев БАЛ 24.01.2024) ДН1-3. ИВЛ 24.01.2024.

Полиорганная недостаточность. Некротический фасциит левой верхней конечности. Некроз фаланг пальцев верхних и нижних конечностей. Инфекционно-токсический шок III степени 12.01.2024, купирован.

Сопутствующие заболевания: Смешанная (инфекционно-токсическая, дисметаболическая, дисциркуляторная) энцефалопатия, декомпенсация. Атеросклероз церебральных артерий. Хронический калькулезный холецистит, обострение. Хронический паренхиматозный панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью, обострение. Транзиторная гипергликемия.

Патологоанатомический диагноз. Основное заболевание: Диффузный гнойный бактериальный менингоэнцефалит (посевы 31.01.2024).

Фоновое заболевание. Малярия, вызванная P. falciparum , с множественными осложнениями, фаза реконвалесценции.

Осложнения основного заболевания. Отёк головного мозга с дислокацией ствола и вклинением в большое затылочное отверстие. Вторичная полисег-ментарная гнойно-фибринозная бронхопневмония.

Сопутствующие заболевания. Гипертоническая болезнь III стадии).

Обсуждение

Тропическая малярия является наиболее тяжёлой формой малярийной инфекции. Наличие в инфицированном организме нескольких ведущих генераций Р. falciparum с разным временным окончанием цикла эритроцитарной шизогонии клинически выражается отсутствием циклической периодичности пароксизмов лихорадки [5]. У нашего пациента заболевание началось остро – с озноба, жара, высокой температуры тела, что характерно для этого заболевания. При поступлении у пациента сознание – оглушение 1, состояние тяжёлое, малярийный алгид – осложнение тропической малярии, учитывая наличие признаков инфекционно-токсического шока. При поступлении в КАК тяжёлая тромбоцитопения, лёгкая анемия, лейкоцитоз со сдвигом влево. Билирубин общий – 129,2 мкмоль/л за счёт прямой фракции. СРБ – 163,9 мг/л, уровень в динамике возрастал, что связано с развитием осложнений основного заболевания. АлАТ и АсАТ с первых дней госпитализации были повышены. Относительно стабилизировать данные показатели удалось только к 21 дню госпитализации. Уровень альбумина при поступлении составлял 20 г/л, но, несмотря на переливания альбумина, повысить показатель до референсных значений не удалось.

Этиотропное лечение малярии было начато с первого дня госпитализации, избавило пациента от малярийных плазмодиев. Но позднее начало этиотропного лечения привело к полиорганной недостаточности и летальному исходу.

Из биоматериалов пациента высеяна K. pneumonia . Эта грамотрицательная факультативно-анаэробная условно-патогенная бактерия входит в состав нормальной микрофлоры кишечника, кожи, ротовой полости. K. pneumoniae в 2019 году входила в число внесших наибольший вклад в смертность 5 бактерий, с ней было ассоциировано более 500 000 смертельных исходов. Она способна образовывать биопленку. Установлена роль биопленок как минимум в 60 % случаев хронических и рецидивирующих инфекций. В составе биопленки бактерии ограждены от воздействия «стрессовых ситуаций», в том числе антибиотиков. Так формируется резистентность к антибиотикам, антимикробным средствам и неэффективность терапии [6]. K. pneumoniae вызывает пневмонию, абсцессы лёгких, перитониты, инфекции мочевыводящих путей, менингиты, эндокардиты, раневые инфекции, инфекции кожи, сепсис. Сепсис, пневмония, менингит были обнаружены у нашего пациента, и, несмотря на комбинированную антибактериальную терапию, полностью санировать организм не удалось.

В последние годы выделяют два типа K. pneumoniae: классические (cKp) и гипервирулентные (hvKp). Классические ассоциируют преимуще- ственно с инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи. Для них характерна множественная резистентность к антимикробным препаратам. Гипервирулентная пневмония K. pneumoniae (hvKp) – это новый вариант K. pneumoniae [6]. Они вызывают внебольничные заболевания и часто имеют гипермукоидный фенотип. Этот возбудитель вызываeт и менингит. При геномном анализе этих штаммов выявляют капсульные серотипы K1 и K2, плазмиды вирулентности, содержащей ген регулятора мукоидного фенотипа rmpA, отвечающий за гипермуковязкость, и кластер для синтеза сидерофорного аэробактина [7]. Факторами, обеспечивающими гипервирулентность бактерии, главным образом, являются капсула, сидерофоры, липополисахарид и фимбрии. Частое развитие у пациентов осложнений, вызванных K. pneumoniae, появление гипервирулентных типов этого микроорганизма, обеспечивают ему высокий патогенный потенциал. Эти факторы создают трудности для лечения менингита, вызванного данной инфекцией, с чем столкнулись мы в нашем клиническом наблюдении.

Выводы

Тропическая малярия является наиболее тяжёлой формой малярийной инфекции. Заболевание характеризуется повышением температуры тела до

40 °С и отсутствием циклической периодичности пароксизмов (приступов) лихорадки. Повышение температуры тела до 40 °С у пациента 56 лет, который стал отмечать недомогание в эндемичной по малярии стране, является основанием для обследования на малярию.

Диагноз тропической малярии был установлен у пациента в 1-й день госпитализации, но отказ от химиопрофилактики малярии, позднее обращение за медицинской помощью привели к развитию осложнений и летальному исходу на 21-й день госпитализации (39-й день заболевания).

«Бич» ХХI века – K. pneumoniae , обеспечивает высокую летальность и резистентность к антибактериальной терапии. Сепсис, пневмония, менингит, вызванные K. pneumoniae , были обнаружены у нашего пациента, способствовали дальнейшему утяжелению состояния пациента и летальному исходу. Следует учитывать возможность наличия гипервирулентных типов K. pneumoniae .

Правильная интерпретация эпидемиологического анамнеза, ранняя постановка диагноза малярии, своевременное лечение являются предпосылками для спасения жизни пациентов, профилактики развития вторичных заболеваний, вызванных K. pneumoniae и формирования антибиотикорези-стентности.