Особенности ведения пациентов с нарушением нервно-мышечной передачи на фоне COVID-19. Клиническое наблюдение

АКТУАЛЬНОСТЬ

2019-й год внес коррективы в отлаженную работу всех систем здравоохранения развитых стран мира. Повсюду зарегистрированы случаи заболевания коронавирусной инфекцией COVID-19, а 11 марта 2020 г. Всемирная организация здравоохранения признала эпидемию пандемией [1].

Клиническая картина поражения новым коронавирусом SARS-CoV-2 характеризуется в первую очередь нарушениями работы дыхательной системы (91,1% случаев [2] с развитием тяжелого острого респираторного дистресс-синдрома как ведущего осложнения), лихорадочным синдромом (83–99% случаев [3]), патологией со стороны кожных покровов [4], желудочно-кишечного тракта (до 15% случаев [5]), мочевыделительной и нервной систем [6].

Тяжесть заболевания варьирует от легкой до тяжелой [6–8], при этом соматически отягощенные пациенты с врожденными патологиями иммунной системы имеют, вероятно, более высокий риск инфицирования и развития тяжелых форм COVID-19 [9, 10], а также обусловленных ими тяжелой степени дыхательной недостаточности, требующей проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Летальность у данной категории больных может составлять от 50 до 85% [10].

Среди иммунокомпрометированных состояний можно выделить миастению, в основе патогенеза которой лежит аутоиммунное нарушение нервно-мышечной передачи, в частности механизмов, направленных против ацетилхолинового рецептора постсинаптической мембраны поперечнополосатой мускулатуры (80–90% случаев), специфической мышечной тирозинкиназы (40% случаев) или липопротеинового рецептора низкой плотности (9% случаев) [11].

Однако необходимо отметить, что не только аутоиммунный механизм обусловливает тяжесть течения миастении. Среди таких причин описано воздействие целого ряда лекарственных препаратов, влияющих на нервно-мышечную передачу. Так, симптоматическое назначение магния сульфата пациентам с верифицированной миастенией с целью коррекции гипомагниемии, возникающей в рамках дисэлектролитемии при развитии цитокинового шторма, может привести у них к миастеническому кризу с выраженным усугублением дыхательной недостаточности.

В настоящее время нет объективных данных о влиянии COVID-19 на течение миастении и миастенического синдрома Ламберта–Итона или на паци- ентов с другими заболеваниями, получающими иммуносупрессивную терапию, тем не менее логично предположить, что у данной категории пациентов (в том числе со слабостью дыхательной мускулатуры) существует повышенный риск инфицирования и более тяжелого течения COVID-19. В качестве иллюстрации приводим описание двух клинических случаев пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 на фоне имеющихся нарушений нервно-мышечной передачи, госпитализированных в перепрофилированный инфекционный стационар ФГБУ «ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна» ФМБА России.

Цель — проанализировать особенности течения заболеваний, сопровождающихся нарушением нервно-мышечной передачи, выявить возможные предикторы тяжелого течения COVID-19 для данной категории пациентов.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

Клинический пример 1О пациенте

Пациент П., возраст 58 лет (1962 года рождения), поступил в инфекционное отделение 14.05.2020 г.

Из анамнеза : болен с 10.05.2020, когда появились фебрильная лихорадка (39°С), сухой кашель, выраженная общая слабость, потеря аппетита. Осмотрен участковым терапевтом на дому, рекомендован прием Арбидола, азитромицина.

11.05.2020 взят назофарингеальный мазок на SARS-CoV-2. Амбулаторно выполнена мультиспи-ральная компьютерная томография (МСКТ) органов грудной клетки: картина соответствует вирусному поражению легких (высокая вероятность COVID-19), оценка тяжести пневмонии — КТ2.

14.05.2020 после положительного результата на SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции бригадой скорой медицинской помощи госпитализирован с диагнозом: «COVID-19, вирус подтвержден, средняя тяжесть: острая респираторная вирусная инфекция, двусторонняя полисегментар-ная пневмония, КТ2. Дыхательная недостаточность 1–2-й степени».

Дополнительно к анамнезу известно, что с 2006 г. наблюдается участковым неврологом по поводу генерализованной формы миастении (с анамнестическим указанием на слабость жевательной мускулатуры), в связи с чем принимал пиридостигмина бромид по 60 мг (1/2 таблетки 3 раза в день). Иммуномодулирующей, иммуносупрессивной терапии ранее не получал.

юпиническая'опрп Том 121 №02

При поступлении состояние расценено как средней степени тяжести, обусловленное наличием дыхательной недостаточности 2-й степени: сатурация на фоне дыхания атмосферным воздухом 91%, частота дыхательных движений 30/мин, частота сердечных сокращений 100 уд./мин. Клинически в неврологическом статусе признаков декомпенсации миастении не выявлено.

Исследования при поступлении

По данным лабораторного контроля отмечено повышение уровня азотистых оснований: креатинина до 133 мкмоль/л, мочевины до 19 ммоль/л; трансаминаз (аланинаминотрансфераза до 152 Ед/л, аспартатаминотрансфераза до 78 Ед/л); маркеров воспаления (С-реактивный белок 163 мг/л) на фоне нормолейкоцитемии (8,9 х 10⁹/л, из них нейтрофилов 83,7%: сегментоядерных 69%; лимфоцитов 12,9%); нормокоагуляции.

Учитывая стационарную форму миастении, фазу компенсации на фоне приема антихо-линэстеразных препаратов, отсутствие нарастания неврологического дефицита и верифицированное заболевание новой коронавирусной инфекцией средней степени тяжести, врачебной комиссией в соответствии с нормативными документами, сопоставлением пользы и риска принято решение о назначении стандартной схемы терапии в виду опасности развития тяжелого течения COVID-19: патогенетическая терапия мефлохином, антибактериальная терапия цефалоспоринами [12], иммуностимулирующая терапия тилороном, антикоагулянтная терапия эноксапарином, антипи-ретическая терапия парацетамолом (по требованию), низкопоточная масочная оксигенотерапия. На фоне проводимой терапии состояние пациента сохранялось относительно стабильным, средней степени тяжести. Сатурация поддерживалась на уровне 94–95%.

На 8-й день заболевания при выполнении контрольной МСКТ органов грудной клетки выявлены отрицательная динамика во всех сегментах обоих легких в виде увеличения объема поражения паренхимы легких до 45%; увеличение размеров и количества участков уплотнения по типу «матового стекла»; множественные дисателектазы. Неврологический статус без существенной динамики. Продолжено динамическое наблюдение.

На 9-й день заболевания в связи с нарастанием дыхательной недостаточности (десатурация до 88–91%, тахипное до 30/мин, тахисистолия до 112 уд./мин) пациент переведен в реанимационное отделение. Лабораторно отмечено нарастание маркеров воспаления: С-реактивный белок 198 мг/л; лейкоцитоз 16,9 х 109/л (из них нейтрофилов 90,2%: сегментоядерных 85%, лимфоцитов 12%); прокальцитониновый тест отрицательный. По данным контроля МСКТ органов грудной клетки от 19.05.2020: «Объем поражения паренхимы легких немногим более 50%. Во всех долях обоих легких имеются множественных дисателектазы. КТ3 (тяжелая)».

Лечение

Решением врачебной комиссии, учитывая сочетанный генез нарастания дыхательной недостаточности, обусловленный как тяжелым вирусным поражением, так и первичным нарушением нервно-мышечной передачи, проведена коррекция терапии: доза пиридостигмина бромида увеличена до 360 мг/сут, дополнительно к терапии ( в рамках клинического исследования ) назначен в качестве репаранта и регенеранта препарат Даларгин по схеме 1,0 мл 1 раз/сут внутримышечно в течение 5 дней.

Общее состояние пациента сохранялось тяжелым. На фоне высокопоточной оксигенации (55 л/мин) сатурация составляла 85–87%. Гемодинамически был стабилен. В ясном сознании. Лабораторно сохранялся высокий лейкоцитоз до 16,7 х 10 9 /л (из них нейтрофилов 91,3%, лимфоцитов 6,5%), прокальцитониновый тест отрицательный.

22.05.2020 с учетом высокого риска крайне тяжелого течения COVID-19 консилиумом принято решение о проведении пульс-терапии Метипредом в дозе 1000 мг внутривенно капельно, № 3; начата иммунокорригирующая терапия: пациенту введена 1 доза патогенредуцированной антиковидной плазмы объемом 320 мл ( в рамках клинического исследования ).

На 13-й день болезни с дезинтоксикацион-ной целью проведен сеанс селективной плазмо-фильтрации (объем замещения 400,0 мл).

С 24.05 по 28.05.2020 пациенту вводился внутривенный иммуноглобулин Имбиоглобулин в дозе 1000 мг/сут.

26.05.2020 (16-й день болезни) пациенту повторно введена патогенредуцированная антиковидная плазма объемом 300 мл.

Проводимая комплексная терапия, направленная на купирование сочетанной тяжелой дыхательной недостаточности, с применением экстракорпоральных методов, введением пато-генредуцированной антиковидной плазмы, использованием высокопоточной оксигенации, введением внутривенного иммуноглобулина позволила стабилизировать состояние пациента с компрометированным состоянием иммунной системы, и на 18-й день от момента заболевания (14-й день госпитализации, 6-й день пребывания в реанимационном отделении) в состоянии средней степени тяжести он был переведен на долечивание из реанимационного в профильное коечное отделение. На момент перевода: дыхание самостоятельное, частота дыхательных движений 20–22/мин, сатурация 94% на фоне низкопоточной масочной оксигенации со скоростью 4–5 л/мин. Гемодинамически стабилен. Неврологический статус: в ясном сознании. Феномены генерализации мышечной слабости и утомляемости отрицательные. Тест задержки дыхания — 30 сек. Доза пиридостигмина бромида снижена до 240 мг/сут.

Исходы и прогноз

Спустя 15 дней (33-й день госпитализации) на фоне продолжающейся терапии и введенного восстановительного лечения в качестве реабилитационных мероприятий (лечебная физкультура, дыхательная гимнастика) пациент выписан на амбулаторное долечивание в удовлетворительном состоянии. В неврологическом статусе: без признаков декомпенсации миастении.

Заключительный клинический диагноз: 1) COVID-19, вирус подтвержден, тяжелого течения: острая респираторная вирусная инфекция, двусторонняя полисегментарная пневмония, КТ3. Дыхательная недостаточность 3-й степени; 2) миастения, генерализованная среднетяжелая стационарная форма с нарушением функции бульбарной мускулатуры, компенсация на фоне приема антихо-линэстеразных препаратов.

Клинический пример 2О пациенте

Пациент А., возраст 56 лет (1964 года рождения), поступил в инфекционное отделение 13.04.2020.

Из анамнеза: ухудшение состояния остро 06.04.2020, когда появилась фебрильная лихорадка (38°С). Лечился самостоятельно, за медицинской помощью не обращался. 10.04.2020 присоединились сухой кашель, одышка. Осмотрен на дому участковым терапевтом: учитывая наличие в анамнезе хронической обструктивной болезни легких, пациенту были рекомендованы антибактериальная терапия фторхинолонами — левофлоксацин (Та-ваник) в дозе 1000 мг/сут; нестероидные противовоспалительные препараты (с антипиретической целью), небулайзерные ингаляции с Беродуалом и Пульмикортом.

11.04.2020 назофарингеальный мазок на SARS-CoV-2 изучен методом полимеразной цепной реакции.

Несмотря на выполнение рекомендаций, у пациента сохранялась лихорадка и отмечалась отрицательная динамика в виде нарастания одышки, в связи с чем в экстренном порядке, не дожидаясь результатов назофарингеального мазка, бригадой скорой медицинской помощи он был госпитализирован в инфекционный стационар.

Дополнительно известно, что пациент в течение длительного времени страдает пароксизмальной формой мерцательной аритмии, постоянно принимает p -адреноблокаторы (бисопролол по 5 мг/сут).

При поступлении общее состояние пациента расценено как средней степени тяжести, обусловленное дыхательной недостаточностью 2-й степени: сатурация на фоне дыхания атмосферным воздухом 93%, тахипное до 26/мин, тахикардия 112/мин. В неврологическом статусе: сознание ясное; парезов, параличей нет.

В срочном порядке выполнена МСКТ органов грудной клетки: признаки двусторонней полисег-ментарной вирусной пневмонии, высокая вероятность COVID-19, КТ3. Лабораторно выявлены лейкопения до 3,5 х 10 9 /л; некритичное повышение уровня азотистых оснований (креатинин 168 мкмоль/л, мочевина 11,91 ммоль/л), трансаминаз (аспартатаминотрансфераза 67 Ед/л) на фоне нор-мокоагуляции.

Установлен клинический диагноз: «COVID-19, вирус не подтвержден, среднетяжелая форма: острая респираторная вирусная инфекция, двусторонняя полисегментарная пневмония средней степени тяжести, дыхательная недостаточность 2-й степени».

Лечение

Учитывая высокий риск крайне тяжелого течения COVID-19, врачебной комиссией в соответствии с нормативными документами принято решение о назначении комплексного лечения с использованием индукторов интерферона (тилорон по схеме), противомалярийных препаратов (ме-флохин по схеме); комбинированной антибактери- циническая'™™ пэактика ■-- альной респираторной терапии (цефалоспорины + макролиды) [12].

16.04.2020 получен подтвержденный методом полимеразной цепной реакции результат назофарингеального мазка на SARS-CoV-2.

Несмотря на проводимую комбинированную терапию, в контроле МСКТ органов грудной клетки на 4-й день госпитализации (11-й день заболевания) выявлена отрицательная динамика: увеличение распространенности и интенсивности патологических участков в легких, появление множественных новых участков уплотнения по типу «матового стекла». КТ3.

В клинической картине пациента сохранялись состояние средней степени тяжести с нарастанием интоксикационного синдрома, лихорадочный синдром, дыхательная недостаточность 2-й степени с субъективным нарастанием одышки. Сатурация на фоне низкопоточной оксигенации со скоростью 5–6 л/мин составляла 91–92%.

Решением врачебной комиссии в соответствии с регламентированными на тот момент клиническими рекомендациями проведена смена противовирусной терапии на лопиновир + ритоновир (Калетра) 200/50 по схеме. К терапии добавлены препарат комплексного иммуномодулирующего и широкого противовирусного действия умифено-вир (Арбидол) по схеме и интерферон бета-1b (Ин-фибета) по 9,6 млн Ме (1 мл); с целью протекции дыхательной функции и уменьшения выраженности цитокинового шторма — метилпреднизолон по 125 мг/сут, № 3.

На фоне коррекции терапии в течение 3 дней состояние пациента сохранялось относительно стабильным.

Тем не менее на 14-й день заболевания при лабораторно-инструментальном контроле наблюдалась разнонаправленная динамика: по МСКТ органов грудной клетки отмечался «характер поражения легких множественно-диффузный, поражено около 2/3 объема легких»; лабораторно — нормализация количества лейкоцитов (5,3 х 10 9 /л), снижение уровня азотистых оснований (креатинин 87 мкмоль/л, мочевина 9,0 ммоль/л), незначительное снижение уровня трансаминаз (аспартатаминотрансфераза 65 Ед/л). В рамках клинического исследования с протективной целью к терапии добавлен Даларгин по схеме.

Несмотря на проводимую интенсивную терапию, на 18-й день заболевания пациент А. был переведен в реанимационное отделение в связи с выра- женной отрицательной динамикой: десатурация до 82–84%, тахипное до 36/мин, тахикардия до 120/мин; лабораторно отмечено нарастание маркеров воспаления (лейкоцитоз 9,2 х 109/л; прокальцитонин > 0,5 нг/мл) на фоне легкой гиперкоагуляции (активированное частичное тромбопластиновое время 24,2 сек; международное нормализованное отношение 1,01) и умеренной белковой недостаточности (альбумин 30 г/л, общий белок 55 г/л).

Начата высокопоточная оксигенотерапия со скоростью 50 л/мин с увеличением сатурации до 89%. Продолжена терапия глюкокортикостероидами (метилпреднизолон по 125 мг/сут).

Учитывая высокий риск развития респираторного дистресс-синдрома, повышенный уровень прокальцитонина (> 0,5 нг/мл), в терапию с целью иммуномодуляции введен внутривенный иммуноглобулин (Имбиоглобулин 0,4 г/кг, по схеме). Проведена замена антибактериальной терапии на резервную группу — карбапенемы (меропенем 3 г/сут); продолжена противовирусная терапия в полном объеме.

Однако в клинической картине прогрессивно нарастала дыхательная недостаточность (десатурация до 75–80%, тахипное до 35/мин), сопровождающаяся психомоторным возбуждением. Пациент был седирован, интубирован с последующим переводом на ИВЛ и восстановлением сатурации до 94–96%. Состояние пациента расценивалось как тяжелое. Тяжесть была обусловлена прогрессированием полиорганной недостаточности: дыхательной недостаточностью на фоне двусторонней полисегментарной пневмонии тяжелого течения, явлениями почечной недостаточности с гиперазотемией, печеночной недостаточностью с коагулопатией и тромбоцитопенией (в рамках синдрома системно-воспалительного ответа — сепсиса). По электрокардиомонитору был зафиксирован пароксизм мерцания предсердий с частотой сердечных сокращений 140/мин, купированный медикаментозно.

Учитывая необходимость длительной протекции функции дыхания с помощью ИВЛ, выполнена чрескожная дилятационно-пункционная трахеостомия.

По данным МСКТ органов грудной клетки: КТ-картина соответствовала 4-й степени тяжести. Лабораторно отмечалось нарастание уровней ферритина до 3826 нг/мл, С-реактивного белка до 25 мг/л, лейкоцитоза до 11,2 х 109/л, что косвенно свидетельствовало о высоком уровне активации иммунной системы. С целью подавления явлений цитокинового шторма и повреждающих иммунных реакций продолжена терапия средними дозами глюкокортикостероидов (метилпреднизолон 125 мг/сут), начаты сеансы гемодиафильтрации (коррекция почечной недостаточности) с последующей гемосорбцией с помощью системы CytoSorb (США) для удаления избытка цитокинов (в рамках лечения бактериального сепсиса).

Решением врачебной комиссии ( в рамках клинического исследования ) пациенту вводились па-тогенредуцированная антиковидная плазма и Про-тромплекс в дозе 1200 Ед с целью восполнения факторов свертывания.

Через 8 дней пребывания в состоянии медикаментозной седации с целью синхронизации с аппаратом ИВЛ при попытке отлучения отмечалась десинхронизация. В неврологическом статусе (на фоне стоп-седации): оценка по шкале возбуждения-седации Ричмонда (Richmond Agitation-Sedation Scale, RASS) 2 балла (кратковременно пробуждался, открывал глаза на обращение); по шкале комы Глазго — 9–11 баллов (сопор — глубокое оглушение).

Всего за время пребывания в реанимационном отделении проведено 3 сеанса заместительной почечной терапии с ультрафильтрацией; последовательно выполнены санационная бронхоскопия и введение в просвет сегментарных бронхов по 20 мл сурфактанта; по показаниям проводилась гемозаместительная терапия (лейкоредуцированной эритромассой, свежезамороженной плазмой); проводилась коррекция антибактериальной терапии с учетом результатов посевов биологических сред.

На 16-й день пребывания в реанимационном отделении (33-й день болезни) удалось достичь референсных показателей лейкоцитемии; нормализовались уровни прокальцитонина (< 0,5 нг/мл), азотистых оснований с восстановлением темпа диуреза, трансаминаз. В неврологическом статусе: снижение уровня бодрствования до умеренного оглушения (по шкале комы Глазго 13 баллов).

На 39-й день болезни пациент А. был отлучен от ИВЛ (суммарно 18 дней ИВЛ). В неврологическом статусе: сознание ясное, быстро истощался. Вялый тетрапарез со снижением силы преимущественно в проксимальных отделах конечностей до 2 баллов, с угнетением сухожильных рефлексов.

При контрольной ларингоскопии — парез левой голосовой складки.

С учетом клинико-анамнестических данных, длительного критического состояния пациента, сепсиса с синдромом полиорганной недостаточности, неврологического дефицита, затруднительным отлучением от ИВЛ проводился дифференциальный диагноз между миастеноподобным синдромом и полиневропатией критических состояний. В ходе дообследования данных за миастению и миастенический синдром не выявлено. В соответствии с критериями диагностики верифицирована полиневропатия критических состояний [13].

С целью стимуляции нервно-мышечной передачи к терапии добавлены ипидакрин 1,5% по 1,0 мл внутримышечно с последующим переходом на пероральный прием 60 мг/сут, пиридостигмина бромид 180 мг/сут, усилена витаминотерапия.

При дальнейшем наблюдении отмечалась положительная клинико-лабораторная динамика: по данным МСКТ органов грудной клетки — КТ2, лабораторно — восстановлен белковый состав крови. В неврологическом статусе: нарастание мышечного тонуса. Расширена двигательная активность: пациент был активизирован в пределах кровати, с односторонней поддержкой начал присаживаться. С учетом вегетативных проб начато высаживание пациента в кресло со спущенными ногами и упором стоп, введены индивидуальные занятия пассивной и активной лечебной физкультурой, кинезитерапия.

Исходы и прогноз

На 46-й день болезни переведен в коечное отделение, в котором продолжены реабилитационно-восстановительные мероприятия. С целью тренировки и восстановления самостоятельного глотания под дистанционным контролем логопе-да-афазиолога начаты индивидуальные занятия, направленные на укрепление мышц глотки. Дека-нюлирован на 50-й день заболевания.

На 57-й день болезни пациент в состоянии средней степени тяжести, ближе к удовлетворительному, выписан на амбулаторное долечивание. В неврологическом статусе отмечалось нарастание мышечной силы до 3 баллов в проксимальных группах мышц, в дистальных — до 4 баллов; восстановились сухожильные рефлексы. Расширена двигательная активность: пациент был активизирован в пределах палаты, с односторонней поддержкой присаживался, длительное время сидел в кресле. С минимальной поддержкой передвигался до 20 м по коридору отделения.

<линическая’2п20 п эакти ка Том 11 №2

Заключительный диагноз

Основное заболевание. COVID-19, вирус подтвержден, тяжелая форма: острая респираторная вирусная инфекция, двусторонняя полисегмен-тарная пневмония тяжелого течения. Дыхательная недостаточность 3-й степени.

Осложнения основного заболевания. Синдром системно-воспалительного ответа. Сепсис. Синдром полиорганной недостаточности (дыхательной, почечной, печеночной). Продленная ИВЛ (18 дней). Нозокомиальная двусторонняя пневмония. Дыхательная недостаточность 3-й степени. Чрескожная дилятационно-пункционная трахеостомия от 28.04.2020. Деканюляция от 03.06.2020.

Полиневропатия критических состояний с формированием вялого умеренного тетрапареза, фаза регрессирования.

Сопутствующие заболевания. Хроническая обструктивная болезнь легких (анамнестически). Нарушение ритма сердца: пароксизмальная форма фибрилляции предсердий (пароксизм от 27.04.2020, купированный медикаментозно Кор-дароном). Церебральный атеросклероз с максимальным стенозом устья правой внутренней сонной артерии до 50%.

ОБСУЖДЕНИЕ

Описанные клинические случаи схожи в тяжести проявления крайней дыхательной недостаточности, обусловленной как нарушением нервно-мышечной передачи, так и непосредственным осложнением течения COVID-19, однако различны по своему первичному происхождению.

В первом случае у пациента верифицировано иммунокомпрометированное состояние — миастения гравис, во втором — нарушение нервно-мышечной передачи произошло вследствие критического состояния, сепсиса, продленной ИВЛ, с формированием вторичного иммунодефицитного состояния.

На основе имеющихся научных данных [9, 14–18] нами разработана концепция мультисистемного ответа организма на проникновение вируса SARS-CoV-2.

На рис. 1 мы постарались обобщить известные на данный момент патогенетические особенности вирулентности SARS-CoV-2.

Как установлено в настоящее время, SARS-CoV-2 тропен к альвеолоцитам 2-го типа и энте-роцитам тонкого кишечника [15]. Вирус проникает в клетку за счет присоединения S-белка пепломера

Рис. 1. Патогенетические особенности вирулентности SARS-CoV-2

Патогенез вирулентности SARS-CoV-2*

Пепломеры SARS-CoV-2

S-белок

Рецептор АПФ2

Гликопротеид CD147

Альвеолярные макрофаги

Активация сериновыми протеазами (фурином и TMPRSS2)

*

Репликация РНК вируса

^ через плазматическую мембрану

Выход из клетки-хозяина с током крови

Фактор агрегации тромбоцитов

Апоптоз клетки

Выброс лейкотриенов

Выброс ИЛ6, ИЛ8, ФНОа

Хемоаттрактанты *

Миграция нейтрофилов и моноцитов

вация

Образование микротромбов

Токсический отек

Энтероциты тонкого кишечника

В-лимфоцитов → Th2-лим → выброс ИЛ4, ИЛ5

Гуморальный ответ IgM

Активация системы комплемента *                       5,

ЦИК

Тучные клетки

Выброс гистамина и серотонина

^ Выброс цитокина, ИЛ2

Активация СD4-лимфоцитов

I

В норме должен быть запуск Th-хелперов и Th-киллеров но за счет мимикрии S-белка количество АГ недостаточное + запуск иммунного

I контроля

Увеличение Th-супрессоров

Блокировка «клеточного ответа»

Лейкопения

Тромбоцитопения

ОРДС

ССВР

Почечная недостаточность Печеночная недостаточность

* — установлена тропность SARS-CoV-2 к альвеоцитам 2-го типа и энтероцитам тонкого кишечника.

к рецептору ангиотензинпревращающего фермента 2 (имитируя его) [16] и гликопротеиду CD147 [17].

Попадая в клетку, вирус предактивируется сериновыми протеазами (фурином и TMPRSS2), далее начинается активная фаза репликации РНК вируса несколькими независимыми частями. После завершения фазы репликации везикулы, содержащие вирион, сливаются с плазматической мембраной клетки, и происходит выделение вируса. В момент активации сериновых протеаз происходит выброс цитокинов и интерлейкинов-2 (interleukin, IL2), запускающих активацию CD4-лимфоцитов, в свою очередь активирующих Th1-лимфоциты. Однако за счет мимикрии вируса иммунная система не может адекватно распознать количество вирусных антигенов своевременно, в том числе, вероятно, вследствие включения иммунного контроля и запуска Th-супрессоров, что, возможно, служит одной из причин лейкопении. Данная гипотеза объясняет высокую контагиозность вируса в латентный период заболевания.

После выделения вируса из «первичной» клетки — альвеоцита 2-го типа — он разносится с током крови, и второй по значимости мишенью становятся энтероциты тонкого кишечника. Механизм проникновения в энтероциты аналогичный. Местный ответ активирует В-лимфоциты, запускает Th2-лимфоциты, способствуя выбросу в кровь IL4 и IL5. Начинает формироваться гуморальный ответ (3–8-е сут), вырабатываются иммуноглобулины M. В ответ на это активируется система комплемента; формирующиеся циркулирующие иммунные комплексы улавливаются тучными клетками, увеличивая выброс в кровь гистамина и серотонина, запуская тем самым системный воспалительный ответ.

Через несколько суток латентного периода в клетках-мишенях начинаются изменения метаболических процессов, нарушается обычный ритм работы клетки, включая синтез необходимых для функционирования составляющих, запускается процесс апоптоза [16, 18, 19]. Активируются альвеолярные макрофаги с выбросом провоспалительных агентов — IL6, IL8, фактора некроза опухоли альфа. В кровь выбрасываются хемоаттрактанты, стимулируя перемещения моноцитов и нейротрофилов из крови через эндотелий и альвеолярный эпителий, что, в конечном итоге, вызывает нарушение процессов вентиляции и перфузии с накоплением жидкости в альвеолах. В свою очередь сами лейкоциты являются источником лейкотриенов, проте-

аз и фактора агрегации тромбоцитов, что вызывает выпадение фибрина в альвеолах, образование гиалиновых мембран и микротромбообразование в сосудистом русле легких, формируя токсический отек и острый респираторный дистресс-синдром [16, 19, 20]. Дальнейшее прогрессирование дыхательной недостаточности связано с присоединением бактериальной флоры [21, 22].

Таким образом, на основании имеющихся на данный период научных данных, вероятно предположить, что быстрое развитие, мультисистемное поражение, быстрое нарастание синдрома системного воспалительного ответа и цитокинового шторма [9, 11, 14] обусловлено заведомо компрометированными состояниями иммунной системы.

Поскольку запускается каскадный механизм, носящий молниеносный характер, иммунная система не успевает среагировать своевременно и адекватно. Вероятные причины этому следующие: • «нарушение» распознавания вируса за счет мимикрии S-белка SARS-Cov-2 к ангиотензин-превращающему ферменту 2 и презентации его как антигена антигенпрезентирующими клетками [14, 16, 18];

• •    быстрая репликация вируса в альвеоцитах 2-го типа (первичные ворота инфекции) с последующей блокировкой региональных лимфоузлов [14] ввиду особенностей формирования иммунного ответа, способствующей увеличению местного кровоснабжения и притоку лимфоцитарных клеток из рециркулирующего пула с «торможением» клеточного иммунитета;

• •    быстрая миграция и последующая диссемина-ция реплицированных SARS-СoV-2 с током крови в тонкий кишечник, «вторичная» репликация вируса в энтероцитах с «торможением» гуморального иммунитета [14, 17].

Поскольку за качество антигенпрезентирующих клеток отвечает система тканевой совместимости человека (human leukocyte antigens, HLA), логично предположить генетическую обусловленность реагирования иммунной системы в рамках интенсивности и массивности ответа, особенно у пациентов с аутоиммунными заболеваниями.

Таким образом, в качестве скрининга активации иммунного ответа (или его заведомо высокого уровня при наличии аутоиммунного заболевания) и высокого риска развития тяжелых форм COVID-19 в будущем, по нашему мнению, возможно использование уровней так называемых неклассических комплексов HLA:

циническая'™™

пэактика—

• •    HLA-MICA как раннего сигнала иммунного ответа на инфекционное повреждение;

• •    HLA-E как попытки организма справиться с каскадом пролиферативных иммунных реакций;

• •    HLA-B27 как показателя количества и активности антигенпрезентирующих клеток.

Учитывая популяционные особенности HLA, закономерно предположить особенности иммунного ответа у лиц с разной группой крови. Так, вероятно, лица, имеющие гемагглютиногены (лица с группой крови A (II), B (III), AB (IV) могут иметь более тяжелые формы COVID-19 вследствие мимикрии S-белка SARS-CoV-2), однако данное предположение гипотетично и требует дальнейшего детального изучения.

Тем не менее ясно, что наличие хронических заболеваний с постоянным уровнем стимулирования иммунной системы способствует гиперреагированию, повышенному выбросу цитокинов и развитию тяжелых форм новой коронавирусной инфекции (в доказательство этому — положительный эффект от применения глюкокортикостероидов).

Учитывая особенности репликации SARS-CoV-2, также вероятно предположить в ближайшее время следующие варианты лечения-блокировки репликации вируса [10, 17, 19]:

• •    блокировка CD147 моноклональными антителами (меполизумаб) в отсутствии признаков бактериальной инфекции;

• •    блокировка сериновых протеаз (фурин, TM-PRSS2) Калистатом;

• •    блокировка репликации РНК-азы (Авифавир).

Сделанные нами предположения носят гипотетический характер и, безусловно, нуждаются в проведении дальнейшего исследования.

Выводы

На основе имеющихся научных данных, косвенно подтвержденных в описанных клинических случаях пациентов с нарушением нервно-мышечной передачи, по нашему мнению, можно сделать следующие выводы.

• 1.    Пациенты с компрометированным состоянием иммунной системы имеют повышенный риск инфицирования COVID-19 (вследствие повышенной вирусной нагрузки) и развития тяжелого течения, однако за счет малой интенсивности иммунного ответа у данной категории пациентов менее вероятно развитие крайне тяжелой формы течения COVID-19.

• 2.    Развитие цитокинового шторма при тяжелом течении заболевания COVID-19, сопровожда-

• емое гиперактивным иммунным ответом, возможно, может являться пусковым элементом применительно к миастении для активизации аутоиммунного поражения ацетилхолиновых рецепторов постсинаптической мембраны.

• 3.    Пациенты с миастенией должны получать лечение в соответствии c регламентированными национальными рекомендациями и стандартами и дополнительными рекомендациями для лиц группы высокого риска тяжелого течения COVID-19 (решения об изменениях текущей терапии, в особенности иммуносупрессивной и иммуномодулирующей, должны приниматься коллегиально в индивидуальном порядке в зависимости от степени тяжести COVID-19 и миастении).

• 4.    Изменение или прекращение текущей иммуносупрессивной терапии у пациентов с миастенией сопряжено с высоким риском повышения активности заболевания, развитием обострения и миастенического криза; изменение терапии требует коллегиального решения с сопоставлением риска и пользы принятия такого решения.

• 5.    Применение внутривенных иммуноглобулинов и плазмообмена в качестве поддерживающего лечения миастении при наличии индивидуальных показаний следует продолжать и при верификации COVID-19 (что, вероятно, улучшает прогноз).

• 6.    Применение внутривенного иммуноглобулина и экстракорпоральных методов детоксикации при критической дыхательной недостаточности показано пациентам с отягощенным бронхолегочным анамнезом еще до развития септических осложнений.

• 7.    Применение иммуномодулирующей терапии (а именно препаратов, снижающих уровень В-лимфоцитов, в частности ритуксимаба) целесообразно временно отложить до завершения пандемии COVID-19, кроме пациентов, у которых риск откладывания иммуномодулирующей терапии превышает риск развития тяжелых форм COVID-19.

• 8.    Пациенты со слабостью дыхательной мускулатуры (и снижением форсированной жизненной емкости легких < 60%) попадают в группу высокого риска по тяжести течения заболевания.

• 9.    Применение препарата Даларгин в качестве регенеранта и репаранта, возможно, улучшает течение тяжелых форм COVID-19 в сочетании

• 10.    Вероятно, в качестве предиктора тяжелого течения COVID-19, с учетом особенностей иммунного ответа, возможно исследование уровней HLA-MICA, HLA-E, HLA-B27.

с миастенией у пациентов с выраженной дыхательной недостаточностью (но данный эффект нуждается в дальнейшем изучении).

В будущем всем пациентам с компрометированным состоянием иммунной системы показано проведение иммунопрофилактики инактивированными вакцинами, в том числе и против COVID-19.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, новая коронавирусная инфекция, вызванная SARS-CoV-2, наряду в поражением дыхательной системы, может приводить к появлению и усугублению неврологической симптоматики. Отмечены более тяжелые формы течения COVID-19 у иммунокомпрометированных пациентов, в том числе с наличием аутоиммунного поражения нервной системы. В свою очередь наличие неврологической патологии значительно усугубляет течение COVID-19.

Комплексное применение терапии, направленное на патогенетические механизмы, иммуномодуляцию, симптоматическое лечение, в том числе применение экстракорпоральных методов, а также в рамках клинического исследования антигенреду-цированной антиковидной плазмы, препарата Даларгин у пациентов с нарушением нервно-мышечной передачи, способствовало восстановлению дыхательной функции и регрессированию соматического и неврологического дефицита. Применение моноклональных антител было ограничено ввиду наличия бактериальных осложнений. Тем не менее открытым остается вопрос о влиянии SARS–CoV-2 на течение аутоиммунных заболеваний. Сделанные нами выводы являются гипотетичными и нуждаются в дальнейшем углубленном изучении.

ИСТОЧНИК ФИНАСИРОВАНИЯ

Работа выполнена без финансовой поддержки.