Остеопороз при ревматических заболеваниях как фактор риска патологических переломов

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

УДК 616.71-001.5:007.234:616-002.77-06          

Остеопороз – хроническое метаболическое заболевание скелета, при котором снижение костной массы и ухудшение микроструктуры костной ткани приводят к повышению её хрупкости и, как следствие, к повышенному риску переломов [1].

В соответствии с определением ВОЗ, диагноз «остеопороз» устанавливается при снижении МПКТ на 2,5 и более стандартных отклонения от пикового значения у молодых взрослых (Т-критерий ≤ -2,5) по данным денситометрии [2].

Ревматические заболевания – обширная группа системных воспалительных патологий опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани, включающая ревматоидный артрит (РА), системную красную волчанку (СКВ), анкилозирующий спондилит (АС), псориатический артрит, системную склеродермию и другие нозологии. По данным эпидемиологических исследований, распространённость ревматических заболеваний в мире составляет от 1 до 5% в зависимости от нозологии [3].

При этом остеопороз выявляется у 25–50% пациентов с установленным диагнозом ревматического заболевания, что существенно превышает показатели в общей популяции [4].

Патологические переломы — переломы, возникающие в условиях минимального механического воздействия, — являются основным осложнением остеопороза и причиной инвалидизации пациентов. Наиболее клинически значимы компрессионные переломы тел позвонков и переломы проксимального отдела бедренной кости, смертность после которых в течение первого года достигает 20–30% [5].

У больных ревматическими заболеваниями риск подобных переломов значительно выше, чем в сопоставимых по возрасту группах здоровых лиц. Несмотря на высокую медицинскую и социальную значимость проблемы, остеопороз при ревматических заболеваниях нередко остаётся своевременно не диагностированным и не леченным. В связи с этим изучение патогенетических механизмов вторичного остеопороза при данной патологии и разработка подходов к его профилактике и коррекции представляют актуальную клиническую задачу.

Материал и методика

В основу работы положен систематический анализ научной литературы, опубликованной в период с 2010 г по 2023 г в базах данных PubMed/MEDLINE, Scopus, eLibrary и Cochrane Library. Поиск проводился по ключевым словам: «osteoporosis», «rheumatic diseases», «pathological fractures», «bone mineral density», «glucocorticoid-induced osteoporosis», «RANKL», «denosumab», а также соответствующим русскоязычным эквивалентам. Критериями включения являлись: оригинальные клинические исследования, систематические обзоры и метаанализы; исследования с чётко описанной группой пациентов с ревматическими заболеваниями; наличие данных о МПКТ или частоте переломов. Из анализа исключались публикации без рецензирования, а также работы с противоречивой методологией. В итоге для детального анализа было отобрано 17 источников.

Результаты и их обсуждение

Эпидемиология остеопороза при ревматических заболеваниях. По результатам крупного проспективного исследования, включавшего более 30 000 пациентов с РА, частота остеопоротических переломов у данной категории больных в 1,5-2 раза превышает таковую в общей популяции того же возраста и пола [6]. При СКВ, по данным метаанализа Boyanov et al. (2018), снижение МПКТ в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра диагностируется у 30–40% пациентов, а частота переломов позвонков – у 12-25% [7].

У пациентов с АС преобладает снижение МПКТ в поясничном отделе позвоночника на фоне остеосклероза тел позвонков, что создаёт диагностические трудности, поскольку стандартная денситометрия L1-L4 может давать ложно-завышенные результаты из-за образования синдесмофитов [8].

В Кыргызстане систематические данные о распространённости остеопороза среди пациентов с ревматической патологией ограничены, что обусловлено недостаточным охватом денситометрическим обследованием. Тем не менее по данным ряда региональных работ у женщин в постменопаузе с РА признаки остеопороза по Т-критерию выявляются в 38-44% случаев [9].

Патогенетические механизмы остеопороза при ревматических заболеваниях.

Роль системного воспаления и цитокинов. Хроническое системное воспаление является ведущим фактором патогенеза вторичного остеопороза при ревматических заболеваниях. Провоспалительные цитокины – интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-17 (ИЛ-17) и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) – индуцируют дифференцировку и активацию остеокластов (клеток, осуществляющих резорбцию костной ткани) и одновременно подавляют функцию остеобластов (клеток, синтезирующих новую костную ткань) [10].

Центральную роль в регуляции ремоделирования кости играет система RANK/RANKL/OPG. RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor κB – рецептор-активатор ядерного фактора κB) экспрессируется на предшественниках остеокластов. RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor κB Ligand – лиганд RANK) выделяется активированными Т-лимфоцитами, фибробластами синовиальной оболочки и остеобластами и, связываясь с RANK, инициирует остеокластогенез. OPG (остеопротегерин – гликопротеин-ловушка для RANKL) является естественным ингибитором этого процесса. При хроническом воспалении соотношение RANKL/OPG смещается в сторону преобладания RANKL, что ведёт к усиленной резорбции костной ткани [11].

Глюкокортикоид-индуцированный остеопороз (ГКИО). Глюкокортикоиды (ГК) – синтетические аналоги кортизола – широко применяются в ревматологии благодаря мощному противовоспалительному эффекту. Вместе с тем их длительный приём сопровождается значительным негативным влиянием на костный метаболизм. Механизмы ГКИО многокомпонентны: непосредственное подавление пролиферации и дифференцировки остеобластов с одновременным увеличением их апоптоза (программируемой гибели клеток); снижение кишечной абсорбции кальция и усиление его почечной экскреции; подавление секреции гонадотропинов, что ведёт к снижению уровней эстрогенов и тестостерона; ингибирование синтеза инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), необходимого для нормального костеобразования [12].

Наиболее быстрая потеря МПКТ наблюдается в первые 3-6 месяцев терапии ГК: по различным данным, за первый год лечения потери костной массы в поясничном отделе позвоночника составляют 6-12% [13].

Риск перелома существенно возрастает уже при суточной дозе преднизолона ≥ 5 мг и нарастает пропорционально дозе и длительности терапии.

Иммобилизация и снижение физической активности. Боль и нарушение функции суставов при ревматических заболеваниях ограничивают физическую активность пациентов, что само по себе является самостоятельным фактором риска остеопороза. Механическая нагрузка на кость стимулирует остеобластическую активность через механочувствительные клетки – остеоциты. При её снижении формируется отрицательный баланс костного ремоделирования [14].

Дефицит витамина D и нарушения кальциевого гомеостаза. Среди пациентов с ревматическими заболеваниями дефицит витамина D (25(OH)D < 20 нг/мл) регистрируется в 50-80% случаев. Витамин D необходим для нормальной абсорбции кальция в кишечнике и поддержания нервно-мышечной функции; его недостаточность потенцирует снижение МПКТ и повышает риск падений. Кроме того, ГК-терапия усугубляет дефицит кальция, особенно у пациентов с исходно низким его потреблением [12].

Риск патологических переломов: клинические данные. Метаанализ, включивший 74 исследования с суммарной выборкой более 200 000 пациентов, показал, что у лиц с РА относительный риск (ОР) перелома бедра составляет 1,96 (95% ДИ: 1,77-2,17), перелома позвонка — 2,42 (95% ДИ: 2,05-2,85) по сравнению с контрольными группами без ревматической патологии [15].

При СКВ повышение риска переломов связано как с самим заболеванием (нефрит с нарушением активации витамина D, аутоиммунное воспаление), так и с длительной терапией ГК. По данным ряда исследований, ОР перелома бедра при СКВ равен 1,7-2,3 [7].

При АС переломы позвоночника носят особый характер: на фоне анкилоза (сращения) позвоночника даже незначительная травма может приводить к трансдискальным или перипротезным переломам с высоким риском повреждения спинного мозга [8].

Диагностика остеопороза при ревматических заболеваниях. Золотым стандартом диагностики остеопороза остаётся двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДРА, DXA), позволяющая измерить МПКТ в наиболее клинически значимых локусах — поясничном отделе позвоночника (L1-L4) и шейке бедренной кости. Всем пациентам с ревматическими заболеваниями, получающим ГК-терапию длительностью более 3 месяцев, рекомендовано проведение базисной денситометрии с последующим мониторингом каждые 12-24 месяца [16].

Биохимические маркёры костного ремоделирования – остеокальцин, N-концевой пропептид проколлагена 1 типа (PINP) как показатели костеобразования, а также β-CrossLaps (β-CTX) и дезоксипиридинолин как показатели резорбции – используются в качестве дополнительных инструментов оценки динамики метаболизма костной ткани и мониторинга эффективности лечения.

Профилактика и лечение. Комплексный подход к предупреждению и коррекции остеопороза при ревматических заболеваниях включает несколько направлений. Немедикаментозные методы. Всем пациентам рекомендуется достаточное потребление кальция (1000-1200 мг/сут из пищевых источников) и витамина D (800-2000 МЕ/сут в зависимости от исходного уровня); регулярные физические нагрузки с нагрузкой веса тела (ходьба, лечебная физкультура); отказ от курения и ограничение алкоголя [17].

Медикаментозная терапия. Бисфосфонаты (алендроновая кислота, золедроновая кислота) занимают первую позицию в алгоритме лечения ГКИО и остеопороза при ревматических заболеваниях. Они подавляют остеокластическую резорбцию путём ингибирования фермента фарнезилпирофосфатсинтазы в мевалонатном метаболическом пути и доказанно снижают риск переломов позвоночника на 40–70%, бедра – на 30-40% [16, 17].

Деносумаб – моноклональное антитело к RANKL – обладает выраженным антирезорбтивным эффектом и применяется при недостаточной эффективности или непереносимости бисфосфонатов [11].

Активные метаболиты витамина D (альфакальцидол, кальцитриол) используются у пациентов с нарушением почечной функции или мальабсорбцией нативного витамина D. Терипаратид – синтетический фрагмент паратиреоидного гормона (анаболический агент) – показан при тяжёлом остеопорозе с множественными переломами или при неэффективности антирезорбтивной терапии [12].

Минимизация дозы ГК. Там, где это клинически обоснованно, рекомендуется применение альтернативных иммунодепрессантов (метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил) и биологических препаратов (блокаторы ФНО-α, ингибиторы ИЛ-6), позволяющих снизить потребность в ГК и тем самым уменьшить их негативное влияние на костную ткань [10].

Выводы

• 1.    Остеопороз является распространённым и клинически значимым коморбидным состоянием при ревматических заболеваниях, выявляемым у 25–50% пациентов данной категории.

• 2.    Ключевыми механизмами снижения МПКТ служат хроническое системное воспаление с активацией системы RANK/RANKL/OPG, длительная терапия глюкокортикоидами, дефицит витамина D и снижение физической активности.

• 3.    У пациентов с ревматическими заболеваниями риск патологических переломов (прежде всего позвонков и бедра) в 1,5-3 раза превышает популяционный, что делает данную группу приоритетной для профилактических вмешательств.

• 4.    Своевременная денситометрия (ДРА) совместно с исследованием маркёров костного ремоделирования обеспечивает комплексную стратификацию риска переломов.

• 5.    Дифференцированная антиостеопоротическая терапия (бисфосфонаты, деносумаб, терипаратид в сочетании с препаратами кальция и витамина D) достоверно снижает частоту патологических переломов и должна являться неотъемлемой частью ведения пациентов с ревматическими заболеваниями.