Острая дисфункция эндотелия у больных с хирургической инфекцией мочевыводящих путей

В общей структуре хирургической заболеваемости одно из ведущих мест занимают гнойновоспалительные процессы, которые наблюдаются у 35-45% хирургических больных. Инфекция является причиной и многочисленных послеоперационных осложнений – от нагноения послеоперационной раны до развития сепсиса, который часто приводит к смерти больного.

В последнее десятилетие значительно изменились представления о патогенезе сепсиса [1, 2, 3, 4]. По современным данным, сепсис и его осложнения являются прогрессирующими стадиями одного и того же патологического процесса – синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) или синдрома системного воспалительного ответа (ССВО).

В настоящее время считается, что в основе патогенеза острой хирургической патологии лежит недостаточность гемоперфузии тканей в системе микроциркуляции, приводящая к тяжелым нарушениям в клеточных структурах, зачастую приобретающих необратимый характер [5]. Нарушение гемоперфузии тканей и, как следствие, тканевая гипоксия обусловлены рядом составляющих факторов: вазоспазмом, нарушением проницаемости сосудистой стенки, изменением вязкости крови, в регуляции которых основная роль принадлежит сосудистому эндотелию. Следовательно, основное значение в патогенезе нарушений микроциркуляции и тканевых повреждений при острой хирургической патологии принадлежит нарушениям функций сосудистого эндотелия. В число перспективных методов коррекции эндотелиальной дисфункции входит применение L-аргинина.

В 1998 г. группа российских исследователей впервые обнаружила выраженный ранозаживляющий эффект при обработке гнойных ран охлажденным газовым потоком, содержащим оксид азота – NO, который генерировался воздушно-плазменным аппаратом Плазон, созданным в МГТУ им. Баумана [6]. В результате этих исследований в медицине и, в частности, в хирургии начало развиваться новое направление – NO-терапия ран и воспалительных процессов.

В случае достижения задачи адекватной защиты эндотелия в послеоперационном периоде можно одновременно решить проблемы, связанные с нормализацией гемостаза, предупреждением нарушений гемодинамики, эффективной антибактериальной защитой пациента. Одной из важнейших функций сосудистого эндотелия, по которой также можно судить о его функциональном состоянии, является синтезирование эндотелиоцитами оксида азота – NO.

Оксид азота в организме синтезируется с помощью фермента NO-синтазы (NOS), которая осуществляет присоединение молекулярного кислорода к конечному атому азота в гуанидиновой группе L-аргинина, конечными продуктами этой реакции являются оксид азота и цитруллин.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работу включались больные, оперированные по поводу мочекаменной болезни (МКБ) и доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Всего в рамках работы обследованы 150 человек, из них 52 пациента (34,7%) – с МКБ и 98 (65,3%) – с ДГПЖ. Распределение больных в зависимости от пола и возраста представлено в таблице 1.

Из 98 больных ДГПЖ операция аденомэктомия была произведена в два этапа в 47 (47,9%) случаях, одномоментно в 44 (45%) случаях и в 7 (7,1%) случаях больным была произведена трансуретральная резекция предстательной железы (ТУР ПЖ). При МКБ уретеролитотомия проведена у 31 больного, не-фролитостомия – у 8, пиелолитотомия – у 13.

Из исследования были исключены больные с тяжелой сопутствующей соматической патологией: бронхиальной астмой, ишемической болезнью сердца, с сердечной недостаточностью НIIб, с артериальной гипертонией II и III степеней, с дыхательной недостаточностью ДНII-III, декомпенсированным и субкомпен-сированным сахарным диабетом, злокачественными новообразованиями.

Таблица 1

Распределение больных в зависимости от пола и возраста

Возраст (в годах)	Мужчины		Женщины		Всего
	абс. ч.	%	абс. ч.	%	абс. ч.	%
До 20	1	0,8	1	4,5	2	1,3
20-29	2	1,6	3	13,6	5	3,3
30-39	5	3,9	4	18,2	9	6
40-49	5	3,9	4	18,2	9	6
50-59	11	8,6	6	27,3	17	11,4
60 и старше	104	81,2	4	18,2	108	72
Итого	128	100,0	22	100,0	150	100,0

Все больные были разделены на 2 группы: А – группу сравнения в количестве 100 пациентов и В – основную в количестве 50 пациентов. Также была обследована контрольная группа из 35 здоровых лиц.

Все больные в послеоперационном периоде получали стандартную терапию, включающую в себя базовую инфузионно-трансфузионную терапию, антибактериальную терапию по стандартной схеме: цефалоспорин I генерации + антианаэробный препарат, анальгетики, гемостатики, симптоматическую терапию.

В основной группе (В) все больные получали дополнительно в качестве источника L-аргинина, донатора оксида азота (NO), препарат «инфезол 40» (Berlin Chemie, Германия) по 500 мл интраоперационно и 1 раз в сутки в течение 2 суток после операции подряд (всего 3 инфузии).

Дополнительно производилось: определение метаболитов оксида азота (по методике J.A. Navarro, J.A. Molina, 1993 в модификации В.Б. Карпюк и соавт., 1998); исследование показателей эндотелийзависимой вазодилятации (измерения проводили линейным методом, предложенным D. Celermajer и соавт., 1992; в модификации Д.А. Затейщикова, 1998); определение показателей сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза (фактора Виллебранда по З.С. Баркаган, 1999, АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов по Born, 1995; в модификации Е.А. Захарьи – М.В. Кинах, 1998). Дополнительные исследования проводились до операции и далее на 1-е, 3-и, 6-е сутки – после операции в условиях клинической лаборатории Почечного центра г. Семипалатинска и Централизованной научноисследовательской лаборатории СГМА.

Для определения статистической значимости различий между двумя показателями проверялись гипотезы о равенстве генеральных средних или относительных частот (интенсивных показателей) для независимых, несвязанных выборок по t-критерию Стьюдента. Критический уровень значимости принимался равным p=0,05.

Мерой разброса относительной частоты (интенсивного показателя) служила эмпирическая оценка ее стандартного отклонения, вычисляемая по формуле:

P ⋅ q m_Р =        ,

n где Р – интенсивный показатель, полученный в результате исследования;

n – число всех наблюдений;

q=1–P (q=100–P, если P выражается в %, и q=1000–P, если P выражается в ‰).

После статистической обработки в программе Statistica 6.0 все полученные данные с помощью пакета прикладных программ Microsoft Office переводились в таблицы и графики.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В результате проведенных исследований были получены данные о повышенном содержании метаболита 72

NO – нитрита (NO2) в крови больных с окклюзией мочевых путей. В таблице 2 отражены данные о содержании нитрита в крови у больных общей группы до и после операции.

Особый интерес представляли данные о продукции NO у больных в послеоперационном периоде и исходя из цели и задач исследования – особенностей его динамики в зависимости от наличия и течения хирургической инфекции.

После операции уровень содержания в крови метаболита NO в среднем по обеим группам обследованных возрос относительно исходного. Степень превышения над показателем практически здоровых

Таблица 2

Сравнительная характеристика содержания в крови метаболита NO (мкг/мл) у здоровых лиц и обследованных больных (общая группа)

Группа	До операции	После операции
Здоровые лица, n=35	0,49±0,03	0,49±0,03
Больные МКБ, n=52	1,09±0,05*	1,28±0,07*
Больные ДГПЖ, n=98	1,02±0,06*	1,14±0,06

Примечание: * – различия с показателями группы здоровых лиц статистически значимы, р<0,01

Таблица 3

Разделение больных по степени тяжести хирургической инфекции

Виды осложнений Основная группа (с применением L-аргинина, n=50) Группа сравнения (n=100) Нагноение послеоперационной раны 1 4 Формирование мочевого свища 1 2 Вторичный пиелонефрит 1 4 Итого средней степени тяжести: 3 (6,0%) 10 (10,0%) Острый цистит 4 10 Острый орхоэпидидимит 2 9 П/о пневмония 4 5 Острый уретрит 4 8 Прочие (2 признака ССРВ, без локальных проявлений воспаления) 4 14 Итого легкой степени 18 (36,0%) 46 (46,0%) лиц у больных МКБ достигла 2,61 раза (p<0,001), в подгруппе оперированных больных с ДГПЖ – 2,33 раза (p<0,001).

В обеих группах имелись осложнения, связанные с развитием хирургической инфекции, при этом разделение по степени тяжести осуществлялось по виду сопутствующей нозологии и клиническим проявлениям. Разделение больных по степени тяжести хирургической инфекции представлено в таблице 3.

У прооперированных пациентов без хирургической инфекции фактически не отмечалось динамики уровня метаболита NO в крови после операции (в сроки развития осложнений в сравниваемой группе), хотя статистически значимые различия с контрольной группой сохранялись. На фоне развития хирургической инфекции в среднем по подгруппе отмечался дополнительный рост показателя до 1,39±0,07 мкг/мл, и различия с контрольной группой достигли 2,84 раза, а между подгруппами – 1,32 раза (p<0,05).

Данные, характеризующие зависимость содержания метаболита NO в крови у больных с различной степенью тяжести хирургической инфекции, представлены в таблице 4.

Таблица 4

Содержание метаболита NO у больных с различной степенью тяжести хирургической инфекции

Группа	Содержание NO2, мкг/мл
Здоровые лица, n=35	0,49±0,03
Больные МКБ и ДГПЖ с развитием хирургической инфекции (контрольная группа), n=56	1,39±0,07*
Больные МКБ и ДГПЖ с легкой хирургической инфекцией, n=46	1,31±0,05*
Больные МКБ и ДГПЖ со среднетяжелой хирургической инфекцией, n=10	1,78±0,09* #

Примечания: * – различия с показателями группы здоровых лиц статистически значимы, р<0,01; # – различия между подгруппами статистически значимы, р<0,01.

Нами был проведен анализ частоты развития легкой и среднетяжелой хирургической инфекции в зависимости от содержания метаболита NO в крови. При этом граничным значением показателя было установлено 1,3 мкг/мл как уровень, статистически значимо повышенный относительно зарегистрированного у здоровых лиц.

В результате такового было выявлено, что у пациентов, имевших после операции уровень содержания метаболита NO ниже 1,3 мкг/мл, частота развития легкой хирургической инфекции составила 33,3%, среднетяжелой – 5,1%, а в группе больных, имевших содержание нитрита в крови выше 1,3 мкг/мл, – 54,1% и 13,1% соответственно. Таким образом, относительный риск развития хирургической инфекции при повышенном содержании метаболита NO в крови составил 1,74, в том числе среднетяжелой – 2,57 (p<0,05).

После операции в общей группе на фоне повышения содержания метаболитов NO, отражающего его гиперпродукцию сосудистым эндотелием, отмечалось парадоксальное статистически значимое снижение показателя эндотелийзависимой вазодилятации (табл. 5).

Таблица 5

Сравнительная характеристика показателя эндотелийзависимой вазодилятации в пробе с реактивной гиперемией у здоровых лиц и больных после операции

Группа	ЭЗВД, %
Здоровые лица, n=35	26,2±0,9
Больные МКБ, n=36	12,6±2,7*
Больные ДГПЖ, n=64	11,8±2,2*

Примечание: * – различия с показателями группы здоровых лиц статистически значимы, р<0,01.

Как и по содержанию метаболита NO в крови, отчетливые различия прослеживались в отношении показателя ЭЗВД в зависимости от наличия и тяжести хирургической инфекции (табл. 6).

Одним из возможных механизмов реализации неблагоприятного влияния эндотелиальной дисфункции на развитие различных патологических состояний, в том числе хирургической инфекции, может служить патологическая активация системы гемостаза, в первую очередь – ее сосудисто-тромбоцитарных механизмов, непосредственно зависящих от состояния эндотелия.

Нами были получены данные, свидетельствующие о наличии четкой зависимости степени ее активации от уровня изменений продукции NO и степени снижения эндотелийзависимой вазодилятации, при этом максимально выраженной у больных с развитием

Таблица 6

Показатели эндотелийзависимой вазодилятации у больных с различной степенью тяжести хирургической инфекции

Группа	Значения показателя ЭЗВД, %
Здоровые лица, n=35	26,2±0,9
Больные МКБ и ДГПЖ с развитием хирургической инфекции (общая группа), n=56	8,7±0,8*
Больные МКБ и ДГПЖ с легкой хирургической инфекцией, n=46	9,3±0,8*
Больные МКБ и ДГПЖ со среднетяжелой хирургической инфекцией, n=10	5,9±0,4* #

Примечания: * – различия с показателями группы здоровых лиц статистически значимы, р<0,01; # – различия между подгруппами статистически значимы, р<0,05.

хирургической инфекции. Полученные данные, как мы полагаем, являются дополнительным фактом в пользу повышения риска хирургической инфекции у оперированных больных с дисфункцией сосудистого эндотелия.

Снижение реакции сосудистого эндотелия на эндогенный оксид азота (выявленное нами в результате обследования больных с хирургической инфекцией на фоне повышения его продукции) не может, однако, служить основанием для заключения о патогенной роли данного важнейшего эндотелиального стимула. И в данной ситуации он остается важнейшим вазодилятатором. Поэтому дополнительное повышение его продукции, возможно, позволит преодолеть эндотелиальную дисфункцию.

Проведены исследования состояния NO-эргической системы, эндотелий-зависимой вазодилятации и системы гемостаза, а также особенностей клинического течения послеоперационного периода у больных на фоне применения в качестве донатора NO L-аргинина.

Данные, характеризующие динамику содержания нитрита NO2 в крови у больных с легкой хирургической инфекцией, представлены на рисунке 1.

В группе сравнения, как и в общем по подгруппам больных с МКБ и ДГПЖ, отмечалось значительное повышение показателя на 3-и и 6-е сутки после операции. Однако в группе применения L-аргинина повышение содержания метаболитов NO было выражено еще в большей степени и статистически значимо превышало показатель группы сравнения (на 25,0%, p<0,05). На 6-е сутки значения показателя в обеих группах практически уравнивались.

До операции

1-е сутки после операции

3-и сутки после операции

6-е сутки после операции

Рис. 1. Сравнительная характеристика содержания метаболита NO в крови больных в зависимости от проводимого лечения (группа больных с легкой хирургической инфекцией).

У больных со среднетяжелой хирургической инфекцией группы сравнения степень повышения уровня метаболитов NO в крови была несколько более высокой, чем в подгруппе с легкой инфекцией (рис. 2). Применение L-аргинина позволило добиться значительно более выраженного увеличения значений данного показателя, на 3-и сутки статистически значимо превысившего уровень NO2 группы сравнения (на 22,9%, p<0,05).

На 6-е сутки в данной подгруппе было зарегистрировано снижение содержания метаболитов NO отно-

До операции         1-е сутки          3-и сутки          6-е сутки после операции после операции после операции

• Болы*» Wb и ДТП* (групп* применен»! L-аргинмна) ■ * - Болы*» WS и ДГПж (групп* сравнении)

Рис. 2. Сравнительная характеристика содержания нитрита NO2 в крови больных в зависимости от проводимого лечения (группа больных со среднетяжелой хирургической инфекцией).

Рис. 3. Показатели ЭЗВД у больных в зависимости от проводимого лечения (группа с легкой хирургической инфекцией).

Рис. 4. Показатели ЭЗВД у больных в зависимости от проводимого лечения (группа со среднетяжелой хирургической инфекцией).

сительно исходного уровня, в то время как в группе традиционной терапии сохранялась тенденция к повышению показателя.

Как указано выше, применение L-аргинина как непосредственного донатора NO и стабилизатора функции сосудистого эндотелия могло бы способствовать коррекции эндотелиальной дисфункции и тем самым ликвидации общей и регионарной вазоконстрикции, улучшения кровообращения оперированного органа и зоны операционной раны. Для проверки данного предположения нами было проведено исследование значений показателей ЭЗВД в динамике лечения с использованием L-аргинина.

Таблица 7

Динамика содержания в крови фактора Виллебранда и функционального состояния тромбоцитов у больных МКБ и ДГПЖ в зависимости от проводимого лечения

Показатель	До операции	1-е сутки после операции	3-и сутки после операции	6-е сутки после операции
	Группа сравнения, n=100
1	2	3	4	5
ФВ, %	1,01±0,05	1,17±0,06*	1,24±0,07*	1,31±0,07*
СИАТ, %	43,5±2,9	51,6±3,1	59,6±2,8*	60,4±3,0*
ИДТ, %	17,1±1,3	15,8±0,9	13,2±0,8*	13,9±0,9*
ПВ, с	15,5±1,1	14,5±1,0	11,9±0,6*	12,7±0,7*
МНО усл. ед.	0,89±0,07	0,81±0,06	0,76±0,05	0,80±0,06
ХII-а КЗФ-фибринолиз, мин	4,4±0,2	4,2±0,2	4,6±0,1	4,9±0,2
	Группа применения L-аргинина, n=50
ФВ, %	1,02±0,04	1,15±0,06	1,13±0,08	1,08±0,07#
СИАТ, %	44,8±2,5	52,0±3,0	53,7±3,3*	49,4±2,9#
ИДТ, %	16,8±1,1	15,4±1,0	15,9±0,9#	17,2±1,4
ПВ, с	15,3±0,9	13,9±0,7	12,2±0,6*	14,8±0,7#
МНО усл. ед.	0,90±0,06	0,80±0,05	0,79±0,06	0,86±0,07
ХII-а КЗФ-фибринолиз, мин	4,5±0,2	4,3±0,1	4,4±0,1	4,5±0,2

Примечания: * – различия с показателем до операции статистически значимы, p<0,05; # – различия показателя с группой сравнения статистически значимы, p<0,05.

У больных с хирургической инфекцией степень снижения показателей ЭЗВД была выраженной, и даже при легких формах была на 3-и сутки почти 2-кратной. На 6-е сутки после операции намечалась минимальная тенденция к ее коррекции, однако только у больных с быстрым улучшением, хорошей эффективностью антимикробной терапии.

При применении L-аргинина наиболее выраженное снижение показателя среди всех обследований было зарегистрировано в 1-е сутки после операции, когда эффект от применения препарата еще не мог развиться в полной мере, далее, на 3-и и особенно 6-е сутки, имелась значительная динамика к увеличению показателя. В эти сроки превышение среднего уровня над группой сравнения было статистически значимым и составило 41,8% (p<0,05) и 60,2% (p<0,05) соответственно (рис. 3 и 4).

Таким образом, выраженность эффекта L-аргинина в отношении уровня ЭЗВД при развитии хирургической инфекции была большей, нежели в среднем по группе оперированных больных.

Нами также проведен анализ показателей различных механизмов гемостаза в сравнительном аспекте на фоне применения в лечении больных L-аргинина (табл. 7).

ОБСУЖДЕНИЕ

В качестве основных параметров, характеризующих эффективность применения L-аргинина в хирургической практике, нами использованы:

• •    частота развития синдрома системной реакции на воспаление (ССРВ) – определяли на 2-е сутки после операции;

• •    частота развития местных проявлений хирургической инфекции – определяли на 3-и сутки после операции;

• •    тяжесть течения хирургической инфекции – определяли на 6-е сутки после операции.

Синдром системной реакции на воспаление в контрольной группе развился в послеоперационном периоде в 56% случаев, в основной группе – в 38% случаев, т. е. на 32% реже, различия между подгруппами статистически значимы, р<0,05.

Частота местных проявлений хирургической инфекции была на 66,7% выше при традиционном ведении, различия между группами статистически незначимы (табл. 8).

Оценка тяжести течения хирургической инфекции на основании местного статуса и показателей ССРВ представлена в таблице 9.

Таблица 8

Частота местных проявлений хирургической инфекции у оперированных больных основной и контрольной групп

Традиционное ведение, n=100		Применение L-аргинина, n=50
абс.	%	абс.	%
10	10,0±3,0	3	6,0±3,4

Таблица 9

Сравнительный анализ тяжести течения хирургической инфекции у оперированных больных основной и контрольной групп

Традиционное ведение, n=100				Применение L-аргинина, n=50
Легкое течение		Средней тяжести		Легкое течение		Средней тяжести
абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
46	46,0±5	10	10,0±3,0	16	32,0±6,6	3	6,0±3,4

Из результатов анализа видно, что частота проявлений инфекционно-воспалительного процесса легкой степени (только ССРВ) была в группе L-аргинина ниже на 30,4%, а проявлений средней тяжести, включающих также местные признаки хирургической инфекции, – на 40%, различия между группами статистически незначимы.

Полученные в работе данные позволили нам сформулировать следующие выводы:

• 1.    У больных с хирургической патологией мочевыделительной системы (мочекаменная болезнь, ДГПЖ) имеется статистически значимое повышение содержания метаболитов NO в крови (на 122% и 108%), сопровождающееся снижением эндотелийзависимой вазодилятации (на 17,2% и 26% соответственно), что свидетельствует о нарушениях функции сосудистого эндотелия. После оперативного лечения наблюдается дальнейший кратковременный рост содержания метаболитов NO в крови (до 161%) с одновременным статистически значимым угнетением вазодилятирующей функции эндотелия (на 51,9% и 55% соответственно).

• 2.    Развитие хирургической инфекции сопровождается более значительными нарушениями функции сосудистого эндотелия, выражающимися в дополнительном повышении содержания метаболитов NO и глубоком угнетении показателя эндотелийзависимой вазодилятации и сопровождающимися активацией механизмов сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза. Тяжесть хирургической инфекции находится в прямой связи с выраженностью эндотелиальной дисфункции.

• 3.    Применение L-аргинина при оперативном лечении больных мочекаменной болезнью и ДГПЖ дает дополнительное повышение эндотелиальной продукции NO, сопровождающееся увеличением показателя эн-дотелийзависимой вазодилятации (на 57%) и коррекцией нарушений со стороны сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза (снижение содержания ФВ в крови на 8,9%, СИАТ – на 10%, рост ИДТ – на 20,5%).

• 4.    Коррекция эндотелиальной дисфункции и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза путем применения L-аргинина позволяет добиться снижения частоты (на 32%) и тяжести хирургической инфекции, ускорения выздоровления.

• 5.    Степанова Н. А., Лекманов А. У., Орбачевский Л. С. Диагностика и коррекция нарушений микроциркуляции, центральной гемодинамики и кислородного статуса при травматическом шоке у детей. Анестезиол. и реаниматол. 2005; 1; 26.

• 6.    Шехтер А.Б., Кабисов Р.К., Пекшев А.В., Козлов Н.П., Перов Ю.Л. Экспериментально-клиническое обоснование плазмодинамической терапии ран оксидом азота. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1998, том 126, № 8.