Острое повреждение почек у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST при использовании различных тромболитических препаратов

Введение.* Использование тромболитической терапии (ТЛТ) является важной стратегией реперфузии у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМпST), особенно там, где чрезкожное коронарное вмешательство (ЧКВ) не может быть доступным в пределах рекомендуемых сроков [13]. Выделяют 2 основные группы тромболитиков: фибриннеселективные (фиб-риннеспецифические) и фибринселективные (фибринспецифические) препараты [1]. Из многочисленных фибринселективных тром-болитиков Европейское общество кардиологов считает целесообразным в лечении ОИМпST использовать альтеплазу, ретеплазу и тенектеплазу, из неселективных – стрептокиназу [13]. В отличие от использования фибринспецифических тромболитиков введение стрептокиназы может сопровождаться артериальной гипотензией, причем частота ее возникновения зависит от скорости введения и достигает 54 % [8, 23], что связывают с образованием брадикинина [5]. Между тем гипотония является одним из факторов риска развития острого кардиоренального синдрома [10], а наибольшая частота острого повреждения почек (ОПП) наблюдается именно у больных ОИМпST, осложненным кардиогенным шоком – в 55 % случаев [6, 11]. При этом в доступной литературе не обнаружено исследований по сравнению частоты ОПП у больных ОИМпST в связи с использованием различных групп тромболитических препаратов.

Цель исследования. Оценка частоты и выраженности ОПП у больных ОИМпST, которым выполнялся тромболизис фибринспецифическими и фибриннеспецифическими препаратами.

Материалы и методы. Обследовано 292 больных ОИМпST, которым в 2008–2012 гг. в отделении неотложной кардиологии Цен- тральной городской клинической больницы г. Ульяновска была выполнена ТЛТ. При этом у 170 (58 %) пациентов применялась стрептокиназа (Республиканское унитарное предприятие «Белмедпрепараты», Республика Беларусь), а у 122 (42 %) – альтеплаза (Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ, Германия). Мужчин было 227 (78 %), женщин – 65 (22 %), средний возраст больных составил 58±11 лет. Характеристика пациентов представлена в табл. 1. Коронарография в период госпитализации являлась критерием исключения из исследования.

Протокол обследования был утвержден этическим комитетом ГУЗ «Центральная городская клиническая больница г. Ульяновска». В исследование включали больных, подписавших информированное согласие.

Диагностику ОИМпST, наличие показаний и противопоказаний для проведения ТЛТ, оценку ее эффективности осуществляли согласно Рекомендациям ВНОК [2]. Тяжесть острой сердечной недостаточности (ОСН) оценивали по T. Killip. ОПП диагностировали и классифицировали согласно Рекомендациям KDIGO – в случае роста креатинина сыворотки до 26,5 мкмоль/л и выше в течение 48 ч или в 1,5 раза и более по сравнению с исходным уровнем [17]. Мы не располагали информацией о креатинине сыворотки до заболевания, поэтому исходным считали уровень креатинина сыворотки, взятой у больного в момент госпитализации (до проведения ТЛТ). В случае повышения креатинина сыворотки до 26,5 мкмоль/л и более или в 1,5–1,9 раза по сравнению с исходным уровнем регистрировали I стадию тяжести ОПП, при увеличении в 2–2,9 раза – II стадию, в 3 и более раза или выше 353,6 мкмоль/л – III стадию. Диагностика ОПП по диурезу не осуществлялась, поскольку ни у одного из обследованных нами пациентов не было показаний для катетеризации мочевого пузыря, в связи с чем почасовой контроль диуреза был невозможен.

Таблица 1

Показатель	Значение
Больные: мужчины женщины	292 227 (78 %) 65 (22 %)
Возраст, лет	58±11
Тромболитик: стрептокиназа альтеплаза	170 (58 %) 122 (42 %)
ИБС в анамнезе	118 (41 %)
Длительность анамнеза ИБС, лет	4 (ИКР: 0,5–15)
Инфаркт миокарда в анамнезе	44 (15 %)
Артериальная гипертензия в анамнезе	213 (73 %)
Длительность артериальной гипертензии, лет	10 (ИКР: 2–20)
Тяжесть ОСН по T. Killip при поступлении: I класс II    класс III    класс IV    класс	135 (46 %) 132 (45 %) 7 (3 %) 18 (6 %)
Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин/1,73м2 Скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73м2	74,3±27,62 50 (17 %)
Шкала Grace: риск смерти в период госпитализации, % Шкала Grace: риск смерти в течение 6 мес., %	3 (ИКР: 1–16) 7 (ИКР: 2–28)

Характеристика больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы Statistica for Windows 6.0. Достоверность различий между параметрами определяли при их нормальном распределении по критерию t Стьюдента для несвязанных переменных или по критерию Вилкоксона, если распределение отличалось от нормального. Проводился однофакторный корреляционный анализ (в зависимости от вида распределения – Pearson или Kendall tau). Для сравнения двух групп по качественному признаку использовали χ ² Пирсона. Для исследования связи бинарного признака с несколькими количественными и качественными признаками использовали логистический регрессионный анализ. В случае приближенно нормального распределения данные представлены в виде M±SD, где M – среднее арифметическое, SD – стандартное отклонение; в противном случае данные представлены в виде Me (ИКР), где Me – медиана, ИКР – интерквартильный размах: 25 процентиль – 75 процентиль. Различие считали достоверным при р<0,05.

Результаты и обсуждение. Время от появления клинической картины заболевания до момента госпитализации составило 2,5 ч (ИКР: 1,67–4,00), причем в срок до 6 ч госпитализированы 256 (88 %) больных. ТЛТ была эффективна у 213 (73 %) пациентов. Только у 25 (9 %) пациентов при поступлении тяжесть ОСН соответствовала III и IV классам по Killip. Не обнаружено достоверных различий между группами больных, где в качестве ТЛТ использовалась стрептокиназа или альтепла-за, ни в тяжести ОСН по Killip (χ2=0,05; p=0,81), ни в эффективности ТЛТ (χ2=1,14; p=0,28).

Креатинин сыворотки в момент госпитализации составил 99,30 (ИКР: 84,00–117,00) мкмоль/л, через 48 ч – 109,00 (ИКР: 97,90– 129,30) мкмоль/л. ОПП по креатинину диагностировано у 72 (25 %) больных, из них 60 (35 %) пациентам вводилась стрептокиназа и 12 (10 %) подвергнуты ТЛТ альтеплазой. При этом частота ОПП по креатинину на фоне введения стрептокиназы была достоверно выше, чем при использовании альтеплазы ( χ ²=15,75; p=0,0001) (рис. 1). У 49 (29 %) пациентов, подвергнутых ТЛТ стрептокиназой, диагностирована 1 стадия, у 9 (5 %) – 2 стадия и у 2 (1 %) – 3 стадия ОПП. У 9 (7 %) больных, которым вводилась альтеплаза, верифицирована 1 стадия, у 3 (2 %) – 2 стадия ОПП (рис. 2). При этом тяжесть ОПП по креатинину у больных, подвергнутых ТЛТ стрептокиназой, была достоверно выше ( χ ²=14,93; p=0,0001).

стрептокиназа                             альтеплаза

Рис. 1. Частота острого повреждения почек у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST при использовании в качестве тромболитика альтеплазы или стрептокиназы

49 (29 %)

9 (7 %)

9 (5 %)

• ■ТЛТ стрептокиназой

• □ ТЛТ альтеплазой

2 (1 %)

Стадия острого повреждения почек

Рис. 2. Тяжесть острого повреждения почек у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST при использовании в качестве тромболитика альтеплазы или стрептокиназы

Логистический регрессионный анализ показал, что развитие острого повреждения почек, независимо от пола, возраста, времени от возникновения клинической картины до момента госпитализации и тяжести ОСН, было ассоциировано с введением стрептокиназы (относительный риск 2,25; 95 % ДИ 1,36–

4,76; p=0,004). При этом снижение систолического артериального давления ниже 90 мм рт. ст. во время введения стрептокиназы наблюдалось чаще – у 26 (15 %) больных, чем при введении альтеплазы – у 5 (4 %) ( χ ²=9,38; p=0,002) (рис. 3).

стрептокиназа              альтеплаза

Рис. 3. Частота гипотонии на фоне введения альтеплазы или стрептокиназы у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

В период госпитализации умерло 18 (6 %) больных. Внутригоспитальная летальность была выше у больных со 2–3 стадиями ОПП, чем у остальных пациентов ( χ ²=9,65; p=0,002).

Острое повреждение почек является частым осложнением и наблюдается примерно у 5 % госпитализированных больных [7]. Ежегодные расходы здравоохранения США, связанные с лечением ОПП, составляют около 10 млрд долларов [7, 20]. Частота ОПП у больных острым инфарктом миокарда зависит от критериев диагностики, контингента больных и достигает 55 % [3, 4, 6, 11, 16, 19, 22]. Развитие ОПП у больных ОИМ связано с изменением системной и почечной гемодинамики, воздействием рентген-контрастных препаратов, воспалением и др. факторами [10]. ОПП ведет к повышению летальности во время госпитализации и в течение полугода, года, трех, пяти и десяти лет после ОИМ, причем чем тяжелее ОПП, тем выше вероятность смерти [4, 16, 19, 22].

Современная стратегия реперфузии у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST предполагает использование чрезкожного коронарного вмешательства и тромболитической терапии [2, 13]. Большинство исследований по оценке частоты ОПП у больных ОИМпST выполнено на пациентах, подвергнутых ЧКВ. Обязательное использование в этом случае рентген-контрастных препаратов может у 1–44 % больных вести к развитию контраст-индуцированной нефропатии [9, 12, 21], являющейся одной из трех наиболее значимых причин ОПП [17]. Так, анализ результатов лечения 59 970 больных острым инфарктом миокарда в 383 госпиталях США показал, что ОПП диагностируется у 16,1 % пациентов, при этом ангиография выполнялась в 96 % случаев [22].

Исследования по оценке частоты ОПП у больных ОИМпST, подвергнутых ТЛТ, единичны. Так, по данным M.J. Kim и соавт., только у 3 (3 %) из 114 больных азиатской расы диагностировано ОПП после тромболизиса [15]. При этом частота ОПП в зависимости от используемого тромболитического агента не анализировалась. По нашим дан- ным, при использовании стрептокиназы острое повреждение почек развивалось достоверно чаще, чем при применении альтеплазы. Возможно, это связано с тем, что при введении стрептокиназы чаще регистрировалось снижение систолического артериального давления ниже 90 мм рт. ст. – у 15 % пациентов. Так, по результатам исследования ASK-ROMANIA, гипотония, индуцированная введением стрептокиназы, развивалась у 44,5 % больных ОИМпST [23]. По данным S. Torres и соавт., на фоне введения стрептокиназы в режиме 1,5 млн единиц за 1 ч внутривенно у 86 % пациентов с ОИМ систолическое артериальное давление снижалось на 15 %, а у 54 % пациентов – ниже 90 мм рт. ст. [8]. На фоне введения альтеплазы, по нашим данным, снижение систолического артериального давления ниже 90 мм рт. ст наблюдалось только у 4 % пациентов. По данным литературы, частота гипотензии для данного тром-болитика составляет 3–5 % [14, 18].

Следует отметить, что гипотония является предиктором развития ОПП [17]. Так, у больных инфарктом миокарда при наличии кардиогенного шока ОПП развивается в 9 раз чаще, чем даже в случае развития клинической смерти с последующей успешной реанимацией пациента [11]. Более того, в крупномасштабном исследовании GUSTO у пациентов, получавших терапию альтеплазой, кардиогенный шок в стационаре развился в 5,5 % случаев, а в группе больных, леченных стрептокиназой, – в 6,9 % [24].

Между тем, в зависимости от эффективности ТЛТ, после ее проведения необходимо либо «спасающее» ЧКВ, либо выполнение коронарографии в срок от 3 до 24 ч [13]. В этой ситуации очень важно знать исходное состояние функции почек перед введением рентген-контрастного вещества. Кроме того, своевременная диагностика открывает возможности для лечения ОПП (коррекция гидратации, исключение нефротоксичных препаратов и т.д.), что будет вести к улучшению прогноза пациентов [17].

Заключение. Четверть больных ОИМпST, которым выполнялась тромболитическая терапия, имеют острое повреждение почек. При использовании с целью реперфу- зии стрептокиназы отмечается более высокая частота и тяжесть ОПП по сравнению с аль-теплазой. Вероятно, это связано с развитием гипотонии на фоне введения фибриннеселек-тивного тромболитика. Среди больных ОИМпST с ОПП 2–3 стадий внутригоспи-тальная летальность выше, чем у остальных пациентов.

• 1.    Константинова Е. В. Тромболитики при остром инфаркте миокарда / Е. В. Константинова, А. В. Магнитский, Н. А. Шостак // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2006. – № 4. – С. 58–62.

• 2.    Национальные рекомендации по диагностике и лечению больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2007. – № 6 (прил. 1).

• 3.    Острое повреждение почек у больных инфарктом миокарда и эффективность тромболитической терапии / М. В. Мензоров [и др.] // Кардиология. – 2012. – № 5. – С. 8–12.

• 4.    Острое повреждение почек у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST / М. В. Мензоров [и др.] // Ульяновский медико-биологический журнал. – 2011. – № 2. – С. 41–47.

• 5.    Явелов И. С. Клинические аспекты тромболитической терапии при остром инфаркте миокарда / И. С. Явелов // Фарматека. – 2003. – № 6. – С. 14–24.

• 6.    Acute kidney injury in ST-segment elevation acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock at admission / G. Marenzi [et al.] // Crit. Care Med. – 2010. – Vol. 38. – P. 438–444.

• 7.    Acute kidney injury, mortality, length of stay, and costs in hospitalized patients / G. M. Cher-tow [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. – 2005. – Vol. 16. – P. 3365–3370.

• 8.    Arterial blood pressure behavior during the administration of intravenous streptokinase, in patients with acute myocardial infarction / S. Torres [et al.] // Rev. Port. Cardiol. – 2001. – Vol. 20. – P. 147–152.

• 9.    Berns A. S. Nephrotoxicity of contrast media / A. S. Berns // Kidney Int. – 1989. – Vol. 36. – P. 730–740.

• 10.    Cardiorenal syndrome / C. Ronco [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. – 2008. – Vol. 52. – P. 1527– 1539.

• 11.    Chua H. R. Acute kidney injury after cardiac arrest / H. R. Chua, N. Glassford, R. Bellomo // Resuscitation. – 2012. – Vol. 83, № 6. – P. 721–727.

• 12.    Contrast-induced nephropathy among Is-raelihospitalized patients: incidence, risk factors, length of stay and mortality / L. Shema [et al.] // Isr. Med. Assoc. J. – 2009. – Vol. 11, № 8. – P. 460–464.

• 13.    ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation // European Heart J. – 2012. – Vol. 33. – P. 2569–2619.

• 14.    Evaluation and comparison of the adverse effects of streptokinase and alteplase / J. E. Tisdale [et al.] // Pharmacotherapy. – 1992. – Vol. 12, № 6. – P. 440–444.

• 15.    Impact of acute kidney injury on clinical outcomes after ST elevation acute myocardial infarction / M. J. Kim [et al.] // Yonsei Med. J. – 2011. – Vol. 52, № 4. – P. 603–609.

• 16.    In-hospital and 1-year mortality of patients who develop worsening renal function following acute ST-elevation myocardial infarction / A. Goldberg [et al.] // Am. Heart J. – 2005. – Vol. 150. – P. 330–337.

• 17.    KDIGO Clinical Practice Guidelines for Acute Kidney Injury // Kidney International Supplements. – 2012. – Vol. 2. – P. 5–138.

• 18.    Linnik W. Associated reactions during and immediately after rtPA infusion / W. Linnik, J. E. Tintinalli, R. Ramos // Ann. Emerg. Med. – 1989. – Vol. 18, № 3. – P. 234–239.

• 19.    Long-term Prognosis of Acute Kidney Injury After Acute Myocardial Infarction / C. R. Parikh [et al.] // Arch. Intern. Med. – 2008. – Vol. 168. – P. 987–995.

• 20.    Long-term Risk of Mortality and Other Adverse Outcomes After Acute Kidney Injury: A Systematic Review and Meta-analysis / S. G. Coca [et al.] // Am. J. Kidney Dis. – 2009. – Vol. 53. – P. 961–973.

• 21.    Rudnick M. R. Contrast-induced nephropathy: is the picture any clearer? / M. R. Rudnick, S. Goldfarb, J. Tumlin // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. – 2008. – Vol. 3. – P. 261–262.

• 22.    Short-term outcomes of acute myocardial infarction in patients with acute kidney injury: a report from the national cardiovascular data registry / C. S. Fox [et al.] // Circulation. – 2012. – Vol. 125, № 3. – P. 497–504.

• 23.    Streptokinase-induced hypotension has no detrimental effect on patients with thrombolytic treatment for acute myocardial infarction. A substudy of the Romanian Study for Accelerated Streptokinase in Acute Myocardial Infarction (ASK-ROMANIA) / G. Tatu-Chioiu [et al.] // Rom. J. Intern. Med. – 2004. – Vol. 42, № 3. – P. 557–573.

• 24.    The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. – 1993. – Vol. 329. – P. 673–682.

ACUTE KIDNEY INJURY IN PATIENTS WITH ST-SEGMENT ELEVATION ACUTE MYOCARDIAL INFARCTIONWHEN USING DIFFERENT THROMBOLYTIC AGENTS

M.V. Menzorov, A.M. Shutov,

I.V. Morozovа, A.S. Tsormutyan, O.F. Prokina

Ulyanovsk State University