Острый коронарный синдром без обструктивного поражения коронарных артерий: тяжесть коронарного атеросклероза и нарушений миокардиальной перфузии (пилотное исследование)



Основным патогенетическим механизмом острого инфаркта миокарда (ОИМ) первого типа является атеротромбоз и последующее развитие острой ишемии миокарда. Согласно данным инвазивной коронарной ангиографии (иКАГ), примерно в 1-14% случаев у пациентов с ОИМ при отсутствии обструктивных изменений коронарных артерий (КА) развивается ате-ротромбоз. В таких случаях говорят об инфаркте миокарда без обструктивного поражения КА (MINOCA) [1, 2].

Диагноз MINOCA, согласно четвертому универсальному определению инфаркта миокарда, а также обновленному руководству по инфаркту миокарда с подъемом сегмента ST, должен рассматриваться как рабочий диагноз. С целью верификации ишемических или неишемических причин заболевания рекомендуется использовать магнитно-резонансную томографию (МРТ) [1, 2]. При этом в настоящее время «золотым стандартом» диагностики атеросклеротического поражения коронарного русла по-прежнему является иКАГ. Она позволяет изучить коронарное русло и кровоток, но в некоторых случаях не обладает достаточной информативностью для изучения характеристик структуры атеросклеротических бляшек. Определение факта наличия незначительной уязвимой бляшки как причины атеротромбоза и ОИМ важная задача для больных MINOCA, поскольку это может изменить медикаментозное лечение и, соответственно, снизить риск развития повторных ишемических событий. Среди всех методов, применяемых в кардиологии, лучшие возможности для визуализации стенки КА и структуры атеросклеротических бляшек представляет мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) КА [3]. Метод позволяет описать типы бляшек у пациентов со стенозирующим атеросклерозом КА при остром коронарном синдроме (ОКС) и стабильной ишемической болезни сердца (ИБС), а также степень стеноза. Получены данные о прогностическом значении некоторых показателей [4]. Важно отметить, что МСКТ продемонстрировала более высокую диагностическую эффективность при выявлении атеросклеротических бляшек по сравнению с инвазивным внутрисосудистым ультразвуком и оптической когерентной томографией [5, 6]. Преимуществом является одновременное использование однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОЭКТ) и МСКТ, что позволяет оценивать региональную перфузию миокарда и косвенно судить о функциональном состоянии венечного кровотока [7, 8]. Дефект перфузии при ОЭКТ может ассоциироваться с прогнозом и риском повторных ишемических событий [9, 10]. Таким образом, использование двух методов способствует предоставлению дополнительной информации о структуре КА, взаимоотношении между пораженными сегментами КА и нарушении перфузии миокарда в этих областях. В настоящий момент для внедрения метода в рутинную клиническую практику данных, касающихся изучения структуры и функции КА у пациентов с MINOCA с помощью МСКТ и ОЭКТ, явно не достаточно.

Цель исследования: изучить структурно-функциональное состояние КА у пациентов с MINOCA с помощью МСКТ КА, ОЭКТ, а также сравнить результаты МСКТ КА с иКАГ.

Материал и методы

Исследование является нерандомизированным, открытым, контролируемым. Зарегистрировано на ClinicalTrials. gov: NCT03572023. Утверждено локальным этическим комитетом НИИ кардиологии Томского НИМЦ, протокол № 164 от 23.11.2017 г. Пациенты, участвующие в исследовании, подписали добровольное информированное согласие.

В исследование включены пациенты с клиникой ОКС и необструктивным поражением КА, госпитализированные в отделение неотложной кардиологии НИИ кардиологии Томского НИМЦ в 2017–2018 гг.

Критерии включения:

• –    клиника ОКС и высокий и умеренный риск осложнений, согласно шкале GRACE.

• –    Проведение иКАГ в течение 24 ч при ОИМ с подъемом и без подъема сегмента ST.

• –    Нестенозирующий коронарный атеросклероз, по данным иКАГ (интактные КА или стеноз менее 50%).

• –    Синусовый ритм на ЭКГ.

Критерии исключения:

• –    ранее перенесенная эндоваскулярная (стентирование) или хирургическая реваскуляризация КА (коронарное шунтирование).

• -    Имплантация кардиостимулятора или наличие клаустрофобии.

• –    Тяжелая сопутствующая патология.

• –    Тяжелая почечная недостаточность, скорость клубочковой фильтрации ≤30 мл/мин.

Были определены конечные точки: частота выявления атеросклероза по МСКТ КА, характеристика встречаемых бляшек, величина преходящего дефекта перфузии миокарда по данным ОЭКТ.

Всем пациентам была выполнена иКАГ по стандартной методике Джадкинса с целью оценки атеросклеротического поражения КА, проведено динамическое измерение кардио-специфических ферментов. Коронарный кровоток оценивался по градации кровотока КА (классификация TIMI) [11].

МРТ сердца с внутривенным контрастированием с целью верификации ишемического или неишемического поражения сердца осуществлялась в период от 4 до 8 дней с момента развития ОКС; МСКТ КА и ОЭКТ - от 4 до 10 дней. После проведения иКАГ и МСКТ КА ни у одного из пациентов не развилась контраст-индуцированная нефропатия. Все МСКТ и ОЭКТ исследования были выполнены на 64-срезовом совмещенном однофотонно-эмиссионном и рентгеновском компьютерном томографе GE Discovery NM/CT 570C (GE Heathcare Milwaukee, WI, USA).

При проведении ОЭКТ была проведена фармакологическая проба с аденозином, который вводили внутривенно в дозе 140 мг/кг/мин в течение 4 мин. В качестве радиофармпрепарата (РФП) использовали 99mTc-МИБИ в дозе 370–450 МБк как на фоне аденозина, так и в покое. Томографические изображения миокарда, полученные на пике фармакологического теста и в покое, были обработаны в специализированной программе Corridor 4DM (University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA) с использованием 17-сегментарной полярной карты и срезов по длинной и короткой осям сердца [12]. Расчет локальных нарушений перфузии левого желудочка проводили полуколичественно в баллах: 0 – аккумуляция РФП в миокард ≥70% от максимального; 1 - незначительно выраженные (50-69%); 2 – умеренно выраженные (30–49%); 3 – выраженные (10–29%); 4 - резко выраженные (<10%) дефекты накопления индикатора. Нарушение перфузии определяли как сумму баллов во всех 17 сегментах. При этом значение <4 баллов расценивали как норму, 4-8 - как легкое, 9-13 - как умеренное, >14 - как тяжелое нарушение миокардиальной перфузии. Рассчитывали общее нарушение перфузии в нагрузке (SSS – Summed Stress Score), в покое (SRS Summed Rest Score), а также их разность (SDS – Summed Difference Score). SDS=SSS–SRS.

При анализе МСКТ КА в соответствии с модифицированными критериями Американской ассоциации сердца коронарное дерево было подразделено на 17 сегментов. Каждому сегменту коронарного русла присваивали балл: 0 – нет стенозирования, 1 – минимальное стенозирование (<30%), 2 – стенозирование легкой степени (<50%). Сумма сегментов со стенозированием – Segment Involvement Score, сумма баллов во всех сегментах – Segment Stenosis Score.

Анализ полученных результатов проводился в программе STATISTICA 10. Количественные признаки представлены в виде среднего арифметического ± стандартное отклонение (M±SD) или как медиана и квартили Me (Q1; Q3). Для качественных показателей указывали n (%), где n — абсолютное число, % — относительная величина в процентах. Для оценки различий в независимых выборках использовался непараметрический критерий Манна–Уитни. Значение р ≤0,05 рассматривалось как статистически значимое.

Результаты

В исследование включены 14 пациентов с инфарктом миокарда и нестенозирующим поражением КА: 9 (64,2%) с ОКСпST и 5 (35,7%) – с ОКС без подъема сегмента ST (ОКСбпST). В группе преобладали женщины – 11 (78,6%) человек, средний возраст составил 61 год. Группы пациентов с ОКСпST и ОКСбпST статистически не различались по клинико-анамнестическим характеристикам ( p >0,05, табл. 1).

Таблица 1. Клинико-анамнестическая характеристика пациентов

Table 1. Clinical and anamnestic characteristics of patients

Показатели	ОКСпST	ОКСбпST	Всего
Количество больных, n (%)	9 (64,2)	5 (35,7)	14 (100)
Мужчины, n (%)	2 (14,2)	1 (1,7)	3 (21,4)
Средний возраст, М ± SD	59±15	63,8±13	61,1±14
Гипертоническая болезнь, n (%)	5 (35,7)	4 (28,6)	9 (64,2)
Дислипидемия, n (%)	4 (28,5)	3 (21,4)	7 (50)
Ожирение, n (%)	3 (21,4)	1 (1,7)	5 (35,7)
Наследственность*, n (%)	5 (35,7)	5 (35,7)	10 (71,4)
Курение, n (%)	3 (21,4)	1 (1,7)	4 (28,6)
Сахарный диабет 2-го типа, n (%)	2 (14,2)	2 (14,2)	4 (28,6)
Хроническая болезнь почек, n (%)	1 (1,7)	3 (21,4)	4 (28,6)
Скорость клубочковой фильтрации, М ± SD, мл/мин/1,73 м2	93,6±27,0	72,2±33,4	85,9 ±30,2
Стенокардия в анамнезе, n (%)	8 (57,1)	3 (21,4)	11 (78,6)
Инсульт в анамнезе, n (%)	1 (1,7)	–	1 (7,1)
Постинфарктный кардиосклероз, n (%)	3 (21,4)	1 (1,7)	4 (28,6)
Периферический атеросклероз, n (%)	6 (42,9)	3 (21,4)	9 (64,2)

Примечание: *отягощенная наследственность по сердечно-сосудистой патологии.

Note: * family history of cardiovascular pathology.

Риск по шкале GRACE был высоким у 5 (35,7%), умеренным у 8 (57,1%) пациентов. В течение первых 6 ч от начала заболевания госпитализированы 85,7% больных. Тромболитическая терапия проведена 3 (21,4%) пациентам, из них у 2 она была эффективной (14,2%). При поступлении в стационар повышение кардиоспецифических ферментов выявлено у 11 (78,5%) пациентов. Группы пациентов с ОКСпST и ОКСбпST статистически не различались по характеристикам ОКС ( p >0,05, табл. 2).

По результатам иКАГ у пациентов с MINOCA преимущественно был выявлен правый тип кровоснабжения – 9 (64,2%) пациентов. У 7 (50%) пациентов диагностированы интактные КА, у 5 (35,7%) больных определены стенозы до 30%, у 2 (14,3%) до 30–50%. Замедление коронарного кровотока (ЗКК) зарегистрировано у 11 (78,6%) пациентов (TIMI 2), из них у 8 (57,1%) человек ЗКК и интактные КА. По данным иКАГ, спазм КА с сужением просвета на 75%, а также мышечный мостик выявлены у 1 (7,1%) пациента в группе с ОКСпST.

Согласно данным МСКТ, доля больных с интактными КА уменьшилась 7 (50%) против 5 (35,7%), а доля пациентов с нестенозирующим атеросклерозом увеличилась – 7 (50%) против 9 (64,3%).

При анализе сегментов КА было определено 26 атеросклеротических бляшек, 76% из них были расположены эксцентрически, 11,5% – циркулярно, 11,5% – полуциркулярно. По морфологической структуре 59,5% бляшек были кальцинированными, 3,8% – преимущественно кальцинированными, 7,7% – преимущественно мягкотканными, 29% – мягкотканными. Наличие стенозов сопровождалось положительным индексом ремоделирования сосудистой стенки у всех пациентов. Среднее значение Segment Involvement Score составило 2,1 (0; 5), Segment Stenosis Score 2,4 (1; 3).

При анализе томосцинтиграмм было определено нарушение миокардиальной перфузии у 12 (85,7%), нормальная миокардиальная перфузия (SSS и SRS <4) у 2 (14,3%), преходящие дефекты перфузии у 12 (85,7%), стабильный дефект перфузии у 1 (7,1%) пациента. Медианные значения SSS составили 7,7 (4; 13), SRS 4,7 (0; 6,0), SDS 4,5 (3,0; 7,0). По результатам инстру- ментальных методов исследования группы пациентов с ОКС-пST и ОКСбпST статистически значимо не различались (p>0,05, табл. 3).

Таблица 2. Характеристика пациентов с ОКС

Table 2. Characteristics of patients with acute coronary syndrome

Показатели	ОКСпST	ОКСбпST	Всего
Высокий риск, n (%)	Шкала GRACE 3 (21,4)	2 (14,2)	5 (35,7)
Средний риск, n (%)	6 (42,9)	2 (14,2)	8 (57,1)
Низкий риск, n (%)	1 (7,1)	-	1 (7,1)
Время поступления в стационар от начала симптомов
До 6 ч от начала симптомов, n (%)	7 (50)	5 (35,7)	12 (85,7)
6–24 ч, n (%)	1 (7,1)	–	1 (7,1)
Более 24 ч, n (%)	1 (7,1)	–	1 (7,1)
Тромболитическая терапия на догоспитальном этапе
Проведена/эффективная	3/2 (21,4/14,3)	–	3/2 (21,4/14,3)
Повышение ферментов при поступлении, n (%)	Кардиоспецифические ферменты 7 (50)	4 (28,6)	11 (78,6)
Нет повышения ферментов при поступлении, n (%)	2 (14,3)	1 (7,1)	3 (21,4)
КФК–МВ при поступлении, Ме ( Q 1; Q 3)	28,3 (17; 27)	28 (14; 29)	28,2 (17; 29)
КФК–МВ через 24 ч Ме ( Q 1; Q 3)	28,2 (18; 38)	18 (12; 24)	24,6 (16; 30)
Уровень тропонина I при поступлении Ме ( Q 1; Q 3)	0,5 (0,06; 0,50)	0,3 (0,20; 0,50)	0,5 (0,1; 0,5)
Уровень тропонина I через 24 ч Ме ( Q 1; Q 3)	0,69 (0,010; 0,89)	0,25 (0,10; 0,24)	0,5 (0,05; 0,60)

Таблица 3. Результаты инструментальных методов исследования

Table 3. The results of instrumental methods of diagnosis

Показатели	ОКСпST	ОКСбпST	Всего
Инвазивная коронарная ангиография
иКАГ в течение 24 ч, n (%)	8 (57,1)	4 (28,6)	12 (85,7)
иКАГ в течение 72 ч, n (%)	1 (7,1)	1 (7,1)	2 (14,3)
Тип кровоснабжения: Левый, n (%)	3 (21,4)	1 (7,1)	4 (28,6)
Правый, n (%)	5 (35,7)	4 (28,6)	9 (64,2)
Смешанный, n (%)	1 (7,1)	–	1 (7,1)
Интактные КА, n (%)	5 (35,7)	3 (21,4)	7 (50)
Стенозы до 30%, n (%)	4 (28,6)	1 (7,1)	5 (35,7)
Стенозы до 50%, n (%)	1 (7,1)	1 (7,1)	2 (14,3)
Замедленный коронарный кровоток, n (%)	7 (50)	4 (28,6)	11 (78,6)
Вазоспазм, n (%)	1 (7,1)	–	1 (7,1)
Мышечный мостик/интрамуральный ход артерии, n (%)	1 (7,1)	–	1 (7,1)
Мультиспиральная компьютерная томография
Тип кровоснабжения: Левый, n (%)	4 (28,6)	3 (21,4)	7 (50)
Правый, n (%)	3 (21,4)	1 (7,1)	4 (28,6)
Смешанный, n (%)	1 (7,1)	–	1 (7,1)
Интактные КА, n (%)	4 (28,6)	1 (7,1)	5 (35,7)
Стенозы до 30%, n (%)	1 (7,1)	3 (21,4)	4 (28,6)
Стенозы до 50%, n (%)	4 (28,6)	1 (7,1)	5 (35,7)

Окончание табл. 3

End of table 3

Показатели	ОКСпST                ОКСбпST             Всего
Мышечный мостик/интрамуральный ход артерии, n (%)	1 (7,1)                            –                       1 (7,1) Однофотонная эмиссионная компьютерная томография
SRS, Ме ( Q 1 ; Q 3) SSS, Ме ( Q 1 ; Q 3)	3,2 (0; 4)                      2,3 (0; 4,5)               4,7 (0; 6,0) 7 (4; 12)                      9,5 (5; 14)                7,7 (4; 13)
SDS, Ме ( Q 1 ; Q 3)	3,6 (3; 4)                       6,5 (5; 8)               4,5 (3,0; 7,0)

При выписке из стационара у 3 (21,4%) пациентов диагностирована нестабильная стенокардия, у 10 (71,4%) ОИМ, у 1 (7,1%) больного с помощью МРТ сердца были выявлены критерии острого миокардита, что в последующем было подтверждено эндомиокардиальной биопсией. В стационаре все пациенты получали терапию ОКС, согласно национальным рекомендациям: бета-адреноблокаторы, статины, иАПФ или сар-таны, двойную дезагрегантную терапию (кардиомагнил; клопи-догрель/тикагрелор), низкомолекулярные гепарины.

Обсуждение

Средний возраст пациентов, принимавших участие в нашем исследовании, составлял 61±14 лет, что выше, чем в данных мета-анализов, проведенных S. Pasupaty и соавт. и P. Tornvall и соавт., в которых средний возраст пациентов колебался от 52 до 60 лет [13, 14]. Однако в отличие от системного обзора, в котором сообщалось о распределении мужчин и женщин (60 и 40% соответственно) [13], в нашей группе больных женщины составляют 78,6%, что согласуется с другими исследованиями данной группы пациентов [14].

При изучении факторов риска было выявлено, что пациенты с MINOCA реже имели дислипидемии (21%) в сравнении с пациентами со стенозирующим атеросклерозом, но не отличались по таким факторам риска, как отягощенный семейный анамнез, артериальная гипертензия, курение и сахарный диабет [13,14].

В настоящее время среди инвазивных исследований, применяемых для визуализации КА, иКАГ занимает ведущее место, однако возможности метода при оценке состояния ми-крососудистого коронарного русла ограничены, а понятие «ангиографически неизмененные коронарные артерии» свидетельствует только об отсутствии суживающих просвет сосудов атеросклеротических бляшек [15]. Анатомические особенности мелких КА остаются «ангиографически невидимыми», что подтверждается результатами нашего исследования, так как отсутствие стенозов по иКАГ не исключает появления нестабильных мягкотканных бляшек, выявленных по данным МСКТ.

Возможность использования МСКТ в оценке стенозов КА и характеристик бляшек была хорошо подтверждена в исследованиях в сравнении с внутрисосудистым ультразвуком и оптической когерентной томографией, где были идентифицированы бляшки с признаками нестабильности, склонные к разрыву, независимо от тяжести стеноза КА [16]. В нашем исследовании, по данным МСКТ, были выявлены как кальцинированные (59,5%), так и мягкотканные бляшки (мягкотканные 7,7%, преимущественно мягкотканные 29%), которые могли стать потенциальной причиной ОКС, что согласуется с данны ми литературы [17]. Таким образом, этим пациентам требуется назначение двойной антитромбоцитарной терапии в течение 12 мес. и длительной гиполипидемической терапии статинами [18].

Во время проведения иКАГ помимо определения наличия или отсутствия стенозов также проводилась и оценка кровотока. Согласно данным иКАГ, у исследуемой группы пациентов ЗКК определялось у 11 (78,6%) пациентов, из них 8 (57,1%) пациентов имели ЗКК и интактные КА. Поскольку у пациентов с ЗКК и без него были разные патогенетические механизмы развития ОИМ, вероятно, данным подгруппам необходимо назначение различного медикаментозного лечения [19].

Известно, что значение миокардиальной перфузии может быть сопряжено с прогнозом и риском повторных ишемических событий. Так, R. Goldkorn и соавт. исследовали прогностическую значимость ОЭКТ у пациентов с ОКС в стационаре и через 50 мес. от индексного события. Было выявлено, что у пациентов с нормальной перфузией миокарда реже отмечались повторные события инфаркта миокарда, чем у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением миокардиальной перфузии [20, 21]. Согласно данным проведенного нами исследования, при анализе томосцинтиграмм нормальная миокардиальная перфузия (SSS и SRS<4) была выявлена у 2 пациентов (14,3%), что может быть сопряжено с низким риском повторных ишемических событий, если принимать во внимание тот факт, что индексное событие возникло в результате нестабильной бляшки, а не каких-либо других причин. Медианное значение SSS составило 7,7 (4; 13), что следует расценивать как легкое нарушение миокардиальной перфузии миокарда, которое говорит, вероятно, о проявлении ишемии и функциональной значимости нестенозирующего атеросклероза для пациентов, у которых имеется атеросклероз КА, и о проявлении ишемии при замедленном коронарном кровотоке для пациентов, у которых атеросклероза нет. Медианное значение SRS 4,7 (0; 6,0) также расценивается как легкое нарушение миокардиальной перфузии и обусловлено постинфарктным кардиосклерозом у 4 (28,6%) пациентов.

Выводы

Таким образом, внедрение в алгоритм обследования МСКТ КА и ОЭКТ у пациентов с MINOCA является безопасным при дополнительном использовании во время индексной госпитализации, способствует получению новой информации о структуре и функции КА. Это позволяет продолжить исследования на большей группе больных для определения прогностической значимости выявления бляшек с признаками нестабильности у этой категории пациентов.