Отдаленная эффективность последовательной имплантации перекрывающихся краями сиролимус-элюирующих стентов у больных ишемической болезнью сердца с протяженными стенозами коронарных артерий

Болезни системы кровообращения, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС), продолжают занимать лидирующее место в структуре причин инвалидизации и смертности населения промышленно развитых стран, в том числе и России [2]. Наличие стенокардии и степень ее выраженности прямо коррелируют с тяжестью стено-тического поражения коронарных артерий (КА), состоянием сердечной мышцы и определяют прогноз заболевания в целом [9]. Наличие у пациента протяженного стенозирующего поражения КА, как правило, сопряжено с повышенным риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Нередко длина гемодинамически значимого стеноза превышает 40 мм. В таких случаях методом выбора может быть последовательная имплантация нескольких стентов с использованием техники “overlapping” – наложением края последующего стента на край предыдущего. Края стентов перекрываются на протяжении 1–5 мм. В завершении выполняется постдилатация участка перекрытия двух соседних стентов. Для постдилатации используют баллон диаметром, соответствующим диаметру большего стента. Давление в баллоне при этом должно превышать давление раскрытия большего по диаметру стента при его установке.

По мнению ряда авторов, такая методика сопряжена с определенными техническими сложностями, увеличи- вающими травму сосудистой стенки и способствующими нарушению процессов эндотелизации [10, 11, 16]. Увеличение металла на участках “overlap” может служить причиной гиперплазии неоинтимы, тромбозов и рестенозов стентов как при имплантации ГМС, так и стентов с лекарственным покрытием (СЛП) [10, 13, 14, 16]. На сегодняшний день частота применения техники “overlapping” в клинической практике составляет около 10% [13], поэтому отдаленные результаты последовательной имплантации стентов представляют большой интерес.

Цель исследования: изучить отдаленнyю эффективность стентирования протяженных стенозов КА путем последовательной имплантации перекрывающихся сиро-лимус-элюирующих стентов и в случаях сочетания си-ролимус-элюирующего и голометаллического стентов.

Материал и методы

В клинически и ангиографически контролируемое исследование включены 49 пациентов с ИБС, не имеющих противопоказаний к комбинированной антианги-нальной терапии (рис. 1.). Больные разделены на две группы. В 1-й группе (СЭС+ГМС, n=24) выполнена последовательная имплантация СЭС и ГМС. Во 2-й группе (СЭС+-СЭС), включавшей 25 пациентов, выполнена имплантация перекрывающихся СЭС.

По всем основным клиническим и демографическим показателям статистически значимых различий между группами не было (табл. 1). В обеих группах пациентов преобладала ИБС с симптомами стенокардии напряжения, соответствующими III функциональному классу (ФК).

Почти половина больных (45,8% в 1-й группе против 56% во 2-й; p=0,48) перенесли ИМ давностью 6 мес. и более. У большинства пациентов ИБС протекала на фоне артериальной гипертонии I–III степени и некорригиро-ванной гиперхолестеринемии. Симптомы сердечной недостаточности II–III ФК (по NYHA) сопутствовали проявлениям коронарной недостаточности у всех обследованных пациентов.

При проведении ангиографии у подавляющего большинства пациентов 1 и 2-й группы наряду с диффузным атеросклерозом диагностировано многососудистое стенозирующее поражение КА (79,2% против 84,0%; p=0,30). Реваскуляризация хронических окклюзий методом “overlapping” выполнена в 20,8% случаях в группе СЭС+ГМС и 20% – в группе СЭС+СЭС (p=0,94).

Перед выполнением стентирования всем пациентам назначали аспирин в дозе 125 мг/сут. Клопидогрел в дозе 75 мг/сут назначали за 5 суток до стентирования. После стентирования проводилась двойная антитромбоцитар-ная терапия (аспирин в дозе 125 мг/сут и клопидогрел в дозе 75 мг/сут до 12 мес.) и антикоагулянтная терапия (гепарин 1000 ЕД/ч внутривенно в течение первых суток, со вторых суток пациенты переводились на подкожное введение гепарина в дозе 20000 ЕД/сут в течение пяти суток и 10000 ЕД/сут – в течение последующих двух суток).

Контроль за эффективностью реваскуляризации осуществлялся через год. Всем больным проведена контрольная ангиография. При прогрессировании коронарной и сердечной недостаточности пациенты поступали в клинику независимо от контрольных точек.

В процессе наблюдения нами оценивались следу- I ющие ангиографические показатели:

Остаточный стеноз – сужение просвета стента сразу после стентирования (мм).

Поздняя потеря – сужение просвета стента, наступившее в течение контрольного периода в результате формирования неоинтимы, определяемое при контрольной коронарографии (мм).

Стеноз стента – сужение просвета стента за счет остаточного стеноза и сформированной неоинтимы, определяемое при контрольной коронарографии.

Бинарный рестеноз – стеноз артерии более 50%, выявленный на стентированном участке при контрольной коронарографии.

Тромбоз стента – ангиографически документированный (визуализированный) тромбоз стентированного участка с кровотоком Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) 0.

Полученные результаты обрабатывались с помо- щью пакета прикладных программ STATISTICA 6.0 for Windows. В условиях нормального распределения анализируемого признака статистическую значимость различий определяли с помощью t-критерия Стью- дента. При отсутствии нормального распределения признака в сформированной выборке использовался непараметрический критерий Манна–Уитни. Для определения различий качественных переменных проводился анализ таблиц сопряженности и применялся критерий χ2. Различия величин считали статистически значимыми при уровне p<0,05. Количественные данные представлены как М±m (среднее значение и стандартная ошибка среднего).

Результаты

При выполнении стентирования пациентам 1-й группы с использованием техники “overlapping” имплантировано 48 стентов (24 СЭС и 24 ГМС), во 2-й – 53 перекрывающихся СЭС. Суммарное количество перекрывающихся участков стентов составило 24 в 1-й группе и 28 – во 2-й.

Пациентам 1-й группы с использованием техники “overlapping” в переднюю нисходящую артерию (ПНА) установлено 40 (83,4%) стентов. В правую коронарную артерию (ПКА) и огибающую артерию (ОА) установлено по 4 (8,3%) стента. Во 2-й группе в ПНА имплантировано 25 (47,2%) перекрывающихся СЭС, в ПКА – 19 (35,8%) стентов, в ОА – 9 (17,0%) стентов.

При анализе ангиографических показателей (табл. 2) не выявлено статистически значимых различий по степени стеноза стентируемых КА (78,7±0,1% в 1-й группе против 79,8±1,3% – во 2-й; р=0,65) и степени стеноза на участке “overlap” (40,3±1,1% против 47,2±1,3%; p=0,59).

Средний диаметр стентируемой артерии в обеих группах превышал 3 мм (3,18±0,07 мм в 1-й группе и 3,07±0,04

Таблица 1

Клинические и демографические показатели (М±m)

Показатели	1-я группа, СЭС+ГМС (n=24)	2-я группа, СЭС+СЭС (n=25)	p
Возраст, годы	53,6±1,5	52,9±2,2	<0,99
Половое соотношение, м.: ж.	19 (100%):0 (0%)	22 (88%):3(12%)	0,67
Продолжительность ИБС, мес.	47,3±8,9	49,6±11,4	<0,68
Стенокардия напряжения:			0,86
I ФК	0	0
II ФК	5 (20,8%)	6 (24,0%)
III ФК	16 (66,7%)	17 (68,0%)
IV ФК	0	0
НС	3 (12,5%)	2 (8,0%)
Перенесенный ИМ (>6 мес.)	11 (45,8%)	14 (56,0%)	0,48
ХСН по NYHA:			0,88
II ФК	11 (45,8%)	12 (48,0%)
III ФК	13 (54,2%)	13 (52,0%)
СД	3 (12,5%)	7 (28,0%)	0,18
Гиперхолестеринемия	21 (87,5%)	24 (96,0%)	0,28
АГ I–III степени	22 (91,7%)	23 (92,0%)	0,97
ОНМК	0	2 (8,0%)	0,16
Курение	18 (75,0%)	16 (64,0%)	0,40
Ожирение I–III степени	6 (25,0%)	8 (32,0%)	0,59

Примечание: м. – мужчины; ж. – женщины; НС – нестабильная стенокардия; ХСН – хроническая сердечная недостаточность; АГ – артериальная гипертония;

ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения; СД – сахарный диабет.

Рис. 1. Медикаментозная терапия у пациентов 1 и 2-й группы до стентирования

Реокклюзия на перекрывающихся участках стентов в 1-й группе ассоциировалась с развитием ИМ, во 2-й – с проявлениями НС. Поздняя потеря на участках “overlap” в группе СЭС+ГМС была в 3,5 раза выше по сравнению с группой СЭС+-СЭС и достигала в среднем 33,4±4,6% против 9,9±1,9% соответственно; p=0,0046.

мм – во 2-й; p=0,82). Длина участка поражения была в 1,3 раза больше в группе СЭС+СЭС по сравнению с группой СЭС+ГМС (32,2±1,9 мм в 1-й группе против 42,4±2,7 мм – во 2-й; р=0,005). Средняя длина стентированных участков также была статистически значимо выше в группе СЭС (38,4±1,5 мм в 1-й группе против 45,0±0,8 мм – во 2-й; р=0,01).

Согласно критериям оценки непосредственных ангиографических результатов, в 1-й группе успешными были признаны 23 вмешательства из 24 (95,8%). У одного пациента с наличием плотного эксцентрического стеноза степень остаточного стеноза составила 33,3% при кровотоке TIMI III. Во 2-й группе все процедуры были признаны удачными. Ни в одном из случаев в обеих группах не отмечали угрожающую диссекцию краевого участка артерии, а также кровоток менее TIMI III. Степень остаточного стеноза составила 13,04±3,92% в 1-й группе против 6,04±1,87% – во 2-й; р<0,004.

За время первичной госпитализации у 1 (4%) пациента 2-й группы развился повторный ИМ в результате подострого тромбоза СЭС на 5-е сут после имплантации. Больному выполнена экстренная ангиопластика целевого сосуда с хорошим ангиографическим результатом. За время первичной госпитализации летальных исходов не было.

Отдаленные (>30 сут) результаты прослежены у всех пациентов через 3–14 (в среднем 11,1± 0,6 мес.) после стентирования. Повторный ИМ в отдаленном периоде имел место всего у 1 (4,2%) пациента группы СЭС+ГМС. Причиной ИМ стала реокклюзия стентированного участка через 3 мес. после реваскуляризации (табл. 3). Пациенту выполнена повторная ангиопластика с хорошим ангиографическим результатом. Летальных исходов за время проспективного наблюдения не зарегистрировано.

Бинарный рестеноз на стентированном участке (с учетом 5 мм артерии у краев стентов) диагностирован в 7 (29,2%) случаях в 1-й группе и 2 (8%) – во 2-й (p=0,056). Частота бинарного рестеноза на перекрывающихся участках СЭС+ГМС достигала 5 (20,8%) случаев. В группе СЭС бинарный рестеноз диагностирован на 1 (3,8%) участке “overlap” (p=0,05).

Обсуждение

Как было отмечено ранее, проблема выбора оптимальной тактики лечения при протяженных коронарных стенозах является предметом споров и дискуссий в современной научной литературе. Возможности хирургической коррекции (коронарное шунтирование) при протяженном диффузном поражении КА ограничены. Это обусловлено как морфологически неблагоприятным поражением, затрудняющим процедуру шунтирования, так и наличием у таких больных тяжелой сопутствующей патологии, повышающей риск операции [3, 4].

При эндоваскулярном лечении наличие протяженного стеноза зачастую диктует необходимость последовательной имплантации нескольких стентов. Последовательная имплантация осуществляется двумя способами – с сохранением “непокрытого” между стентами участка (“gap” – в англоязычной литературе) и имплантации стентов перекрывающимися краями (техника “overlapping”). Непокрытый между стентами пораженный атеросклерозом участок артерии представляет собой потенциальную угрозу формирования клинически значимого рестеноза [8].

В настоящее время нет единого мнения относитель-

Таблица 2

Ангиографическая характеристика и динамика перекрывающихся (overlapping) участков стентов (М±m)

Показатели	1-я группа, СЭС+ГМС, (n=24)	2-я группа, СЭС+СЭС, (n=28)	p
Диаметр артерии, мм	3,18±0,07	3,07±0,04	0,82
Длина участка поражения, мм	32,2±1,9	42,4±2,7	0,005
Длина стеноза, мм	18,3±2,9	23,8±2,8	0,04
Стеноз артерии, %	78,7±0,1	79,8±1,3	0,65
Длина участка “overlap”, мм	3,16±0,6	3,32±1,2	0,86
Диаметр стеноза на участке “overlap”, мм	1,28±0,14	1,45±0,12	0,08
Диаметр стеноза на участке “overlap”, %	40,3±1,1	47,2±1,3	0,59
Диаметр стента, мм	3,13±0,06	3,17±0,03	0,21
Длина стентированного участка, мм	38,4±1,5	45,0±0,8	0,01
Диаметр стентов на участке “overlap”, мм	3,15±0,08	3,09±0,06	0,51
Остаточный стеноз на участке “overlap”, мм	0,42±0,12	0,18±0,06	0,009
Остаточный стеноз на участке “overlap”, %	13,04±3,92	6,04±1,87	0,004

Примечание: n – количество участков перекрывания стентов (“оverlap”).

но риска, обусловленного участками перекрывающихся краями стентов. Очевидно, что на участках “overlap” увеличивается “металлонасыщенность”, что может повышать риск рестенозов и тромбозов. Кроме того, в случае имплантации СЛП на участках “overlap” увеличивается доза антипролиферативного препарата, что может привести к токсическому эффекту, который проявляется резким угнетением митотического деления клеток, замедлением процесса формирования неоинтимы, истончением стенки сосуда и возникновением аневризматических расширений просвета артерии. Создается условие для развития поздних и очень поздних тромбозов стентированных участков [1].

Высокую частоту рестенозов перекрывающихся ГМС (у 41% пациентов через 6 мес.) отмечают в своих работах S.H. Lee c соавт. [12]. Для снижения рестеноза ряд авторов рекомендует последовательную имплантацию СЛП [5, 6, 11]. В 2007 г. F. Burzotta c соавт. обсуждают вопрос сочетанного использования двух типов стентов – с лекарственным покрытием и ГМС [7]. В исследовании SIRTAX через 8 мес. после имплантации перекрывающихся краями стентов потеря просвета достигала 0,33±0,61 мм против 0,15±0,38 мм в группе с имплантацией 1 стента и 0,18±0,43 мм в группе с имплантацией нескольких стентов без зон перекрытия. Через 3 года частота развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий достигала 24,4% против 14,0% и 21,1% в исследуемых группах больных соответственно; p<0,01. Повторная реваскуляризация выполнена 25 (20,2%) пациентам в группе “overlapping”, при этом в большинстве случаев максимальное сужение просвета наблюдалось именно в зоне перекрытия двух стентов, частота рестеноза здесь достигала 53,1% от всех случаев рестеноза стентов [13]. О высоком риске интралюминальных тромбозов после последовательной имплантации перекрывающихся краями пакли-таксель-элюирующих стентов сообщалось в патогисто-логическом исследовании T. Shinke и соавт., выполненном на лабораторных животных [14]. Через 1 мес. в группе СЛП поздняя потеря составила 0,46±0,63 мм против 1,30±0,50 мм в группе ГМС; p=0,01. При макроскопическом исследовании в стентах с паклитакселем определялись множественные тромбозы (p<0,001), причем преимущественно в зонах “overlap”, в то время как в группе ГМС регистрировались единичные внутренние тромбы.

Таблица 3

Результаты контрольной ангиографии перекрывающихся участков стентов через 11,1±0,6 мес. после стентирования

Показатели	1-я группа, СЭС+ГМС, (n=24)	2-я группа, СЭС+СЭС, (n=28)	p
Поздняя потеря на участке “overlap”, мм	1,06±0,14	0,32±0,05	0,0021
Поздняя потеря на участке “overlap”, %	33,4±4,6	9,9±1,9	0,0046
Общая потеря на участке “overlap”, мм	1,23±0,15	0,51±0,10	0,0009
Общая потеря на участке “overlap”, %	38,4±4,8	16,4±3,5	0,0004
Рестеноз >50% и <70%	2 (8,3%)	0	0,12
Рестеноз >70%	2 (8,3%)	0	0,12
Окклюзия	1 (4,2)	1 (3,6%)	0,91
Всего рестенозов > 50%	5 (20,8%)	1 (3,6%)	0,05

Примечание: n – количество участков перекрывания стентов (“оverlap”).

В исследовании T. Feng и соавт., включавшем 22 пациента с имплантацией перекрывающихся краями СЭС, при проведении оптической когерентной томографии через 12 мес. после вмешательства установлено, что полностью покрыты неоинтимой только 90% поверхности стентов. Различий по толщине неоинтимы на участках “overlap” и неперекрывающихся сегментах не выявлено. Сегменты, непокрытые неоинтимой, чаще регистрировались на участках “overlap”, но статистической значимости по количеству страт не достигнуто (1,4% страт на неперекрыва-ющихся участках против 5,2% – на участках “overlap”; p>0,05). Для предотвращения тромбозов на непокрытых неоинтимой участках авторы рекомендовали пролонгированную дезагрегантную терапию [15].

В нашем исследовании техника последовательной имплантации перекрывающимися краями стентов Cypher применена у 25 больных ИБС с диффузным коронарным атеросклерозом. Включенные в исследование пациенты представляли собой крайне тяжелые в клиническом и морфологическом плане группы. У подавляющего большинства клинике коронарной недостаточности сопутствовала тяжелая сердечная недостаточность, обусловленная морфологически неблагоприятным поражением КА. В ангиографической картине преобладало многососудистое стенозирующее поражение коронарного русла. Степень остаточного стеноза после реваскуляризации на участке “overlap” составляла 13,04±3,92% в 1-й группе и 6,04±1,87% – во 2-й (р<0,004). Несмотря на длинные участки стентирования и последовательную имплантацию нескольких стентов в одну артерию, мы не наблюдали случаев острого тромбоза в обеих группах больных. Подострый тромбоз стентов диагностирован у 0% пациентов в 1-й группе и у 1 (4%) больного – во 2-й (р=0,32). Таким образом, теоретические предпосылки увеличения частоты острых и подострых тромбозов СЭС в нашем исследовании не подтвердились.

Как отмечалось ранее, одним из факторов, ограничивающим отдаленную эффективность последовательной имплантации стентов, является гиперпролиферация на участке “overlap”. В нашем исследовании поздняя потеря на участках overlap была в 3 раза выше в 1-й группе по сравнению со 2-й (33,4±4,6% против 9,9±1,9%; p=0,0046), что свидетельствует о высокой степени гиперплазии неоинтимы на участках перекрывающихся краев стентов только в случае сочетания СЭС и ГМС. Частота бинарного рестеноза здесь составила 20,8% против 3,6% в случае имплантации только стентов с антипролиферативным покрытием (p=0,05). Необходимо отметить, что частота рестеноза 20,8% через 12 мес. после имплантации стента с лекарственным покрытием является недопустимо высокой, в связи с чем сочетанное применение перекрывающихся краями СЭС и ГМС в рутинной практике следует исключить.

Заключение

• 1.    Эндоваскулярная реваскуляризация протяженных стенозов КА с применением двух и более перекрывающихся краями СЭС является клинически эффективной и безопасной.

• 2.    Последовательная имплантация стентов Cypher в артерии диаметром >3 мм, при длине стентированного участка до 45 мм и длине участка “overlap” 3 мм, с выполнением постдилатации участка перекрытия не приводит к увеличению частоты рестенозов и тромбозов стентированного участка.

• 3.    Сочетанное использование СЭС и ГМС при последовательном стентировании протяженных стенозов КА, сопровождается повышением частоты рестенозов на участках “overlap” по сравнению с имплантацией перекрывающихся СЭС.