Отдаленные результаты аутотрансплантации стволовых кроветворных клеток при резистентной системной красной волчанке

Около четверти больных СКВ с поражением почек не поддаются лечению стандартными методами. Такие больные погибают от прогрессирования болезни и осложнений терапии, вызывающей тяжелую иммуносупрессию, общую интоксикацию и присоединение инфекций [7]. Новый подход к лечению рефрактерной СКВ, имеющей аутоиммунную основу, – репрограммирование иммунной системы и индукция толерантности к аутоантигенам с помощью ВДИСТ и АТСКК [1, 2, 10–12].

Клиническая история применения ВДИСТ и АТСКК при СКВ началась с 1997 г. в рамках многоцентрового исследования с регистрацией больных в базу данных Европейской группы трансплантации костного мозга, Европейской лиги по борьбе с ревматическими заболеваниями, EBMT/EULAR (Базель, Швейцария) [13]. К 2009 г. зарегистрировано 150 больных СКВ [12], среди которых 15 являются пациентами России, сибирского региона проживания.

Цель работы: анализ отдаленных результатов ВДИСТ с АТСКК у больных рефрактерной СКВ, проживающих в сибирском регионе, в сравнении с результатами лечения у больных, продолжающих принимать стандартную иммуносупрессивную терапию (ИСТ).

Материал и методы

В исследование включены 30 больных высокоактивной СКВ, рефрактерной к стандартной ИСТ, 15 из которых проведена ВДИСТ с АТСКК (основная группа – А); 15 – в случае информированного несогласия на осуществление ВДИСТ с АТСКК продолжена ИСТ в стандартных дозах (контрольная группа – В). У всех больных диагноз СКВ соответствовал диагностическим критериям ARA (ACR) [9].

В группе А было 15 больных (все женщины, средний возраст – 27±2,1 лет), у всех была полиорганная клиника болезни (поражение кожи – 87%, суставов – 93%, серозных оболочек – 33%, сердца – 33%, легких – 27%, центральной нервной системы – 13%). У всех в процесс были вовлечены почки (нефрит с изолированным мочевым синдромом – 67%, нефротический вариант – 7%, смешанный вариант – 26%). Продолжительность СКВ до распределения в группу составила 64,1±11,61 мес. Степень активности по SLEDAI – 17,3±2,11 балла. Показанием для назначения ВДИСТ с АТСКК служили высокая активность СКВ, неконтролируемая традиционной терапией (индекс SLEDAI ≥ 6), информированное согласие больных, коллегиальное решение консилиума ревматологов и гематологов, одобрение Этического комитета.

В группе В было 15 больных (все женщины, средний возраст – 39±3,1 лет), у всех была полиорганная клиника болезни (поражение кожи – 100%, суставов – 87%, серозных оболочек – 53%, сердца – 50%, легких – 33%, центральной нервной системы – 6%). У всех в процесс были вовлечены почки (нефрит с изолированным мочевым синдромом – 67%, нефротический вариант – 2%, смешанный вариант – 3%). Продолжительность СКВ до распределения по группам составила 60,7±11,79 мес. Степень активности по SLEDAI – 19,1±2,40 балла. У всех больных констатирована рефрактерность к стандартной ИСТ (индекс SLEDAI ≥ 6). Включение больных в группу В осуществлено в связи с информированным отказом от проведения ВДИСТ с АТСКК.

Исключающими критериями при распределении больных в группы А и В являлись: сердечно-сосудистая, дыхательная недостаточность, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 50 мл/мин, инфекции, критическая стадия болезни, возраст более 60 лет.

Включение всех больных СКВ в исследование осуществляли по мере поступления их в клинику. Период наблюдения охватывает интервал 1996–2009 гг. Средний срок наблюдения за больными в основной группе составил 45±10,4 мес., в контрольной – 30±7,6 мес.

Лечение, предшествующее распределению: циклофосфамид (ЦФА) – у всех больных (суммарная доза от 3000 до 8000 мг), азатиоприн (АЗА) – у 11 больных, метотрексат (МТ) – у 4 больных, циклоспорин А (ЦСА) – у 9 больных, пероральный преднизолон 1мг/кг и внутривенный метилпреднизолон (МП) 1000 мг и более – у всех больных.

Процедура АТСКК: источником стволовых кроветворных клеток (СКК) у 2 больных был костный мозг, у 13 больных производили мобилизацию СКК в периферический кровоток введением ЦФА и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Режимы кондиционирования: циклофосфамид, 120–200 мг/кг (11 больных), BEAM (2 больных), мелфалан 140 мг/м2 + этопозид 1600 мг/м2 (2 больных). Доза CD 34+ клеток составила от 2,6 млн/кг до 122,4 млн/кг. Для оценки эффективности лечения использовали критерии активности и ремиссии СКВ SLEDAI [3] и актуриальный анализ выживаемости [6].

Непосредственные результаты лечения оценивали через 1 мес. и определяли как ремиссию, уменьшение активности, без эффекта, прогрессирование и смерть. В отдаленном периоде состояние больных характеризовали как стабильное (ремиссия), обострение (рецидив), прогрессирование и смерть.

Результаты описательной статистики для количественных признаков представлены в формате М±m (М – средняя величина изучаемого признака, m – стандартная ошибка средней величины). Статистическую значимость различий оценивали при помощи точного теста Фишера. Уровень значимости принимали равным 0,05. Обработку данных проводили с использованием пакета стандартных программ Microsoft Office Exсel 2007 и прикладных программ STATISTICA 6.0.

Результаты и обсуждение

Непосредственные (через 1 мес.) результаты исследования. В группе А ремиссия констатирована у 6 (40%), снижение активности – у 6 (40%), не отмечено эффекта у 1 больной (7%). Ранняя летальность, связанная с проводимым лечением, отмечена у 2 больных (на 11 и 22-й день). Смерть наступила от инфекционных осложнений. У больных, оставшихся живыми, отмечено достоверное снижение показателей SLEDAI в среднем на 13,2±1,80 баллов (р<0,001). В группе В при оценке состояния через 1 мес. ремиссия достигнута у одной больной, снижение активности констатировано у 1 (7%), отсутствие эффекта – у 13 (86%), умерла 1 (7%) больная. Достоверного уменьшения активности болезни по SLEDAI не отмечено (19,1±2,40; 18,2±2,40; р>0,5).

Таким образом, при непосредственной оценке результатов лечения ВДИСТ с АТСКК по эффективности превосходила лекарственный режим с продолжением ИСТ в стандартных дозах.

Отдаленные результаты лечения. В группе А при среднем сроке наблюдения 45±10,4 мес. стабильное состояние (ремиссия) отмечено у 3 из 13 больных, обострение (прогрессирование) у 7, умерли трое больных (через 2, 96, 108 мес. после ВДИСТ с АТСКК). Даже с учетом рецидивов степень активности СКВ по SLEDAI у больных в основной группе оказалась меньше, чем до лечения (9,1±1,84 против 17,3±2,10; р<0,01). Средняя поддерживающая доза преднизолона составила 5мг/сут. Иммуно-супрессанты принимали в отдаленном периоде 7 из 13 больных. В группе В при среднем сроке наблюдения 30±7,6 мес. ремиссии не отмечено. Прогрессирование констатировано у 4 из 14, состояние без эффекта выяв- лено у 8, умерли двое пациентов через 14 и 29 мес. Показатель активности СКВ по SLEDAI в контрольной группе был достоверно выше, чем в основной группе (15,3±2,52 против 9,1±1,84; р<0,01). Все больные получали иммуносупрессанты. Средняя поддерживающая доза преднизолона составила 20 мг/сут.

Из нежелательных реакций, которые можно связать с проведенной терапией, в группе А отмечены: у 1 больной (7%) – рецидивирующая герпетическая инфекция, у 2 больных (13%) – развитие интерстициального нефрита. Из осложнений проводимой терапии в группе В в отдаленном периоде наблюдали: тяжелый остеопороз, осложненный патологическими переломами, – у 1 больной (7%), стероидный сахарный диабет – у 3 (20%), часто рецидивирующие локальные бактериальные инфекции – у 7 (47%), рецидивирующие вирусные инфекции (герпетическая инфекция) – у 3 (20%), генерализованный инфекционный процесс – у 1 (7%), у 1 больной (7%) развился цитопенический синдром и у 1 (7%) наблюдали развитие катаракты. Как видно, нежелательные лекарственные реакции возникали чаще у больных, продолжавших длительное время получать ИСТ.

Актуриальный анализ 5-летней выживаемости у больных в сравниваемых группах представлен на рисунке 1.

При проведении ВДИСТ с АТСКК показатель 5-летней выживаемости составил 80%, в контрольной группе – 70%. Хотя показатель 5-летней выживаемости по группам существенно не различался, по показателю средней продолжительности жизни группа А превосходила группу В (58,1±25,97 против 16,0±7,00 мес.). Причинами летальных исходов в отдаленные сроки наблюдения в группе А являлись: у 1 – цитомегаловирусная инфекция, у 1 больной – спонтанный пневмоторакс, у 1 – тяжелая бактериальная инфекция, при отсутствии активности СКВ. Причины летальных исходов в отдаленном периоде в группе В: у 1 больной – септикопиемия в сочетании с волчаночным кризом, у другой – волчаночный криз.

Оптимизация лечения тяжелых вариантов СКВ и других аутоиммунных заболеваний (АИЗ) в настоящее время связывают с новыми концепциями воздействия на иммунный процесс: изменение иммунного ответа путем индукции антигенспецифической толерантности или взаимодействие с системой цитокинов [2, 10]. Реализация таких подходов, ставших возможными благодаря внедрению высоких медицинских технологий в ревматологию, имеет целью репрограммирование иммунопатологического процесса, достижение ремиссии и даже выздоровление при тяжелых АИЗ [1].

Среди методов иммунной аблации при АИЗ интенсивно исследуются АТСКК, ВДИСТ с АТСКК и без АТСКК [5,

Рис. 1. Актуриальный анализ выживаемости больных СКВ

Анализ выживаемости

Выживаемость больных, которым проводилась АТСКК

-•-Выживаемость больных, которым не проводилась

---АТСКК--------

4 5 6 7 8 9 10 полугодия

13], генно-инженерные препараты моноклональных антител к B-лимфоцитам [5]. Осуществляется клиническая апробация этих методов по регламентирующим протоколам [14]. Многие аспекты такой нетрадиционной терапии нуждаются в уточнении. Признаются важными изучение демографических аспектов лечения, анализ отдаленных результатов наблюдения больных, мониторинг безопасности, отработка показаний для назначения ВДИСТ и АТСКК, совершенствование методов кондиционирования и мобилизации [4, 14]. В оценке эффективности лечения тяжелых вариантов СКВ и других АИЗ могут иметь значение как результаты контролируемых многоцентровых исследований, так и отдельный клинический опыт [8, 14].

В нашем исследовании из 15 больных рефрактерной СКВ, пролеченных по протоколу ВДИСТ+АТСКК, умерли 2 (13%), ремиссия при среднем сроке наблюдения 45±10,4 мес. отмечена у 5 (33%), рецидив СКВ – у 7 (47%). Летальных исходов от прогрессирования болезни среди наших больных не было.

По обобщенным данным EBMT/EULAR среди всех зарегистрированных в базу данных больных СКВ трехлетняя выживаемость составила 78±13%, летальность, связанная с лечением, – 14±9%, летальность, связанная с прогрессированием болезни, – 16±17% [5]. В целом полученные нами результаты сопоставимы с литературными данными.

Заключение

Метод высокодозной иммуносупрессивной терапии и трансплантации стволовых кроветворных клеток позволяет добиться неполной ремиссии либо существенного снижения активности болезни более чем у половины больных при абсолютно резистентной СКВ с поражением почек. Целесообразны дальнейшие проспективные исследования по мониторингу эффективности и безопас- ности новых подходов к терапии.