Отдаленные результаты многоцентрового клинического исследования протезов клапанов сердца "Мединж-2"

Протез клапана сердца «МедИнж-2» (НПО «МедИнж», Пенза) впервые был представлен для клинической апробации в 1998 году. Протез представляет собой двухстворчатый клапан с поворотными створками из пиролитического углерода и корпус из пиролитического углерода с упрочняющим кольцом из титана. В разработанной конструкции использована специальная аэродинамическая форма створок, которая не только формирует ламинарный поток крови, но и повышает быстродействие клапана при его открытии и закрытии. Для реализации метода эффективного снижения риска тромбообразования регургитационным потоком крови в клапане «МедИнж-2» выполнены специальные щели в области шарнирного механизма с одновременной ликвидацией случайных зазоров в местах соприкосновения створок с корпусом. Благодаря этому формируются локальные струи потока крови, промывающие шарнирный механизм. В конструкции протеза использован более высокий корпус протеза, что длительно препятствует блокированию запирательного элемента паннусом; расположение створок в цилиндре корпуса позволяет полностью сохранять подклапанный аппарата при митральном протезировании (рис. 1).

Отдельные результаты имплантаций протезов «МедИнж-2» в различных клиниках показали великолепные гемодинамические характеристики и минимальный риск клапанообусловленных осложнений, что отражено в ряде публикаций [1-4]. С целью объективной оценки отдаленных результатов использования протезов «МедИнж-2», в соответствии с критериями эффективности и безопасности, определен ных международными и европейскими стандартами, в 2006-2008 годах было проведено исследование 420 пациентов, оперированных за двухлетний период (2003-2004 гг.). В исследование включены пациенты, перенесшие изолированное протезирование митрального (209 имплантаций) или аортального (211 имплантаций) клапанов. Открытое многоцентровое исследование проводилось в 7 ведущих российских кардиохирургических центрах (табл. 1).

При проведении исследования выборка пациентов формировалась на основе использования критериев исключения: терминальная стадия сердечной недостаточности; необратимый отказ основных органов с ожидаемым сроком выживания менее 1 года; рассеянные злокачественные опухоли, терминальный рак; ВИЧ инфекция; цереброваскулярная болезнь или неврологическое ухудшение до имплантации клапана; инфекционный эндокардит высокой степени активности, сепсис или другая активная инфекция на момент имплантации; предшествующее протезирование клапана; двойное или тройное протезирование клапанов; экстрен-

Рис. 1. Протез клапана сердца «МедИнж-2».

Таблица 1

Количество имплантаций протезов в различных центрах

Центр АоК МК Итого НЦССХ (Москва) 29 35 64 НИИТиИО (Москва) 39 32 71 НИИПК (Новосибирск) 35 37 72 НИИК (Ст. Петербург) 23 24 47 ГМУ КХЦ (Ст. Петербург) 16 24 40 СККБ (Н. Новгород) 23 33 56 ККБ № 4 (Краснодар) 46 24 70 ная операция на сердце; пациент отказался участвовать в исследовании; пациент недосягаем для наблюдения; окончание исследования (выборка закончена); срок после операции менее одного года.

При включении пациентов в клиническое исследование нами был проведен сравнительный анализ демографических характеристик пациентов с соответствующими литературными данными больных, перенесших операцию по протезированию клапанов странах в Европейского сообщества (табл. 2).

Сравнение характеристик пациентов показывает, что группа исследуемых пациентов, хотя и менее возрастная, чем в европейских странах, но по состоянию более тяжелая (функциональный класс сердечной недостаточности вследствие порока значительно выше). Отмечается превалирование ревматической этиологии формирования клапанных пороков в нашей стра не, в отличие от дегенеративного генеза, характерного для пациентов европейских стран.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Все отобранные пациенты, доступные для наблюдения, в 2008 году прошли медицинское обследование в кардиоцентрах: осмотр кардиолога, эхокардиографию, исследование крови (общий и биохимический анализ, гемостазиоло-гический профиль). Из 420 пациентов, включенных в исследование, количество прошедших обследование в 2008 году оставило 342 человека. Максимальный срок наблюдения составил 5,46 лет, объем наблюдения составил 1503 пациен-то-лет.

Анализ летальности и осложнений

На основании полученных данных проведен детальный анализ летальных исходов и их причин в соответствии с «Guidelines for Reporting Morbidity and Mortality After Cardiac Valvular Operations» [5]. Госпитальная смертность отмечена в 18 случаях - 8 при аортальном протезировании и 10 - при митральном, что составило 4,3% от общего количества пациентов. Отдаленная смертность составила 29 пациентов, и общая смертность составила 44 человека (табл. 3).

Из 29 отдаленных летальных исходов 20 (4,8%) смертей отнесены к клапанозависимым смертям и 9 (2,1%) не связаны с имплантированным клапаном (табл. 4).

В группе пациентов с аортальными протезами клапанозависимая смерть чаще возникла у носителей 21 мм размера клапана (7,3%) и мень-

Таблица 2

Характеристика пациентов

Показатель Значение показателя в группе исследования Значение показателя в странах ЕС Средний возраст пациента на момент операции, годы 52,2±10,9 65,0±14,2 Пол пациента 47% (Ж); 53% (М) 49,5% (Ж); 50,5% (М) Аортальный стеноз / регургитация 35% / 65% 76% / 24% Митральный стеноз / регургитация 44% / 56% 28% / 72% Ревматизм АоК / МК 29,7%/81,8% 12,8%/33,9% Эндокардит АоК / МК 10,8%/7,7% 2,9%/2,7% Дегенеративные изменения АоК / МК 59,5%/10,5% 84,3% / 63,4% 1 ФК NYHA 0,0% 13,9% II ФК NYHA 7,6% 29,5% III ФК NYHA 73,3% 43,1% IV ФК NYHA 19,1% 13,5% ше (3,1%) в группе с диаметром протеза 23 мм. У пациентов с митральными протезами наиболее высокий процент (7,7%) смертности отмечен у пациентов с 29 мм размером клапана.

Анализ клапанозависимых осложнений

Начиная с 30-дневного периода после операции до даты последнего наблюдения у пациентов было зарегистрировано 146 неблагоприятных событий, из которых 107 определены исследователями как не связанные или возможно связанные с протезом клапана сердца, для 13 случаев связь не определена, в 26 случаях установлена связь с протезом клапана. К несвязанным или возможно связанным с протезом клапана осложнениям отнесены, например, аритмия,сердцебиение,сердечная не достаточность, потеря сознания и т. п. Линеаризованные величины для осложнений по категориям приведены в табл. 5.

Следует отметить, что связь таких осложнений, как эмболии, с протезом клапана сердца в большинстве случаев не может быть однозначно установлена. «Guidelines for Reporting Morbidity and Mortality After Cardiac Valvular Operations» определяет, что все эмболические события должны быть включены в анализ, если только не доказано, что они не связаны с протезом клапана сердца. Так как специализированные исследования причин эмболических событий не проводились, все эти события рассматриваются как «связанные с клапаном», независимо от классификации их исследователем.

	Таблица 3 Структура летальности
Операция	пнай Выпилка 1 год после Наблюдение Наблюдение Наблюдение 30дней Выписка операции    (2006год)     (2007 год)    (2008 год)
30-дневная смертность	15 (7 АоК; 8 МК) 15         3
Ранняя смертность	18 (8АоК; 10 МК)
Смертность в первый год после операции	15         3         2 20 (9 АоК; 11 МК) 32      л      10     13
Отдаленная смертность	(1 АоК, (1 АоК,        п '            (5 АоК,        (7 АоК, 2 МК)     1МК)        (| МК)         5 МК)        6 МК) 29 (14АоК, 15 МК)
Общая смертность	15          3         2              1               10             13 44 (21 АоК, 23 МК)

Таблица 4

Причины летальных исходов

Диагноз	ПротезАоК	Протез МК	Всего
Клапанно-зависимая смертность	10 (1,33%)	10 (1,32%)	20 (1,33%)
Реоперация по поводу тромбоза протеза	0	2 (0,26%)	2 (0,13%)
Смерть по неизвестным причинам	9(1,2%)	7 (0,93%)	16 (1,06%)
Острое нарушение мозгового кровообращения	0	1 (0,13%)	1 (0,07%)
Инфаркт миокарда	1 (0,13%)	0	1 (0,07%)
Связь с клапаном отсутствует	4 (0,26%)	5 (0,66%)	9 (0,59%)
Смерть по кардиопричинам	2 (0,26%)	3 (0,39%)	5 (0,60%)
о. сердечная недостаточность	2 (0,26%)	3 (0,39%)	5 (0,60%)
Некардиальная смерть	2 (0,26%)	2 (0,26%)	4 (0,27%)
Всего	14(1,86%)	15(1,98%)	29 (1,93%)

Нами проведен сравнительный анализ частоты возникновения клапанозависимых осложнениях в отдаленный период с данными, опубликованными различными группами исследователей для ведущих клапанов, который показал сопоставимые результаты (табл. 6).

Анализ выживаемости

Выживаемость в группе пациентов, а также свобода от специфических осложнений определяется актуарным методом Каплана-Мейера. Рассматриваются два случая: в первом учитываются все осложнения, независимо от времени их возникновения после операции, во втором случае не учитываются осложнения, произошедшие в течение 30 дней после операции (ранние осложнения). Доверительные интервалы (95%) рассчитаны по формуле Гринвуда (Greenwood). Общая выживаемость после 5 лет составила 88,0% (рис. 2).

Общая выживаемость после 5 лет без учета смертности в 30-дневный период составила 91,3%. Пятилетняя выживаемость в группе пациентов с имплантированным протезом аортального клапана без учета смертности в 30-дневный период составила 91,5%, для группы пациентов с митральным протезом - 91,1% (рис. 3).

Анализ результатов клапанозависимой смертности основывался на определении из

«Guidelines for Reporting Morbidity and Mortality After Cardiac Valvular Operations»: связанная с клапаном смертность - это смерть, вызванная структурным клапанным ухудшением, неструктурной дисфункцией, клапанным тромбозом, эмболией, кровотечением, эндокардитом оперированного клапана или смерть, связанная с повторной операцией оперированного клапана. Смерти, вызванные отказом сердца у пациентов с болезнью миокарда и удовлетворительно функционирующими клапанами, к этой категории не относят. Свобода от клапанозависимой смертности в течение 5 лет при протезировании аортального клапана составила 97,0 и 96,6% при имплантации митрального протеза. Результаты, полученные в ходе многоцентрового исследования относительно уровня смертности связанной с имплантированным протезом, соответствуют опубликованным данным. Например, свобода от клапанозависимой смертности в течение 4 лет для протезов ATS medical составляет 96% для аортального и 95% для митрального протезирования [6]. Для протезов Carbomedics эти данные составляют 96 и 90% для аортального и митрального протезирования соответственно [8], для протезов St. Jude Medical приведены одинаковые значения - 96% для обеих позиций имплантации [7].

Таблица 5

Линеаризованные величины осложнений по категориям

Осложнения	Аортальное протезирование		Митральное протезирование
	кол-во	%	кол-во	%
Структурное клапанное ухудшение	-	-	-	-
Неструктурная дисфункция	1	0,13	1	0,13
блокировка паннусом, тканью или шовным материалом	-	-	1	0,13
чресклапанная утечка	1	0,13	-	-
Тромбоз клапана	-	-	6	0,79
Эмболии	19	2,54	21	2,78
кратковременная ишемическая атака	4	0,53	4	0,53
обратимый ишемический неврологический дефицит	9	1,2	6	0,79
удар или постоянное неврологическое событие	2	0,26	3	0,4
периферическое эмболическое событие	4	0,53	8	1,06
Кровотечения	1	0,13	1	0,13
связанное с антикоагулянтом	1	0,13	1	0,13
Эндокардит оперированного клапана	2	0,26	-	-
Итого	23	3,07	29	3,84

Таблица 6

Осложнение	Протезирование клапана	МедИнж-2, %	ATS medical, % [6]	Carbomedics, % [8]	St. Jude Medical, % [7]
Структурное кла-	Ао	100	100	100	100
панное ухудшение	М	100	100	100	100
Неструктурная дис-	Ао	99,5	98	не представлен	не представлен
функция	М	100	97	не представлен	не представлен
	Ао	100	100	не представлен	не представлен
Тромбоз клапана
	М	96,2	99	не представлен	не представлен
	Ао	90,7	94	96,4	97
Эмболии
	М	88,4	85	92	90
	Ао	99,4	91	97,4	87
Кровотечения
	М	99,5	95	95,2	93
Эндокардит опери-	Ао	99	99	не представлен	не представлен
рованного клапана	М	100	99	не представлен	не представлен
	Ао	100	100	не представлен	не представлен
	М	100	99	не представлен	не представлен
	Ао	99	99	97,8	96
Реоперации
	М	96,2	99	95,3	99
Все клапанозависи-	Ао	97	96	96	96
мые осложнения	М	96,6	95	90	96

Сравнение клапанозависимых осложнений протеза «МедИнж» 2 с основными коммерческими двухстворчатыми клапанами

Необходимо отметить, что во всех опубликованных данных основной причиной отдаленной смерти, указываемой исследователями, является «Sudden Unexpected, Unexplained Death» (внезапная непредвиденная, необъяснимая смерть), составляя 37-50%, что коррелирует с данными представленных клинических исследований. Причиной этого является то, что больные погибают вне лечебного учреждения и родственники часто отказываются от проведения процедуры патолого-анатомического анализа, вследствие чего диагностировать причину смерти не представляется возможным.

Оценка гемодинамической эффективности протезов

Гемодинамическая эффективность функции протезов подтверждалась эхокардиографическими данными на каждом этапе (выписка из клиники, отдаленный результат в 2006, 2007 и 2008 годах) исследования (табл. 7).

Согласно эхокардиографическим данным, пиковые и средние градиенты на аортальных протезах в послеоперационном периоде были выше, и постепенно, отмечено их снижение к пятому году наблюдения. Нами не выявлено статистически достоверной разницы в градиентах давления и степени регургитации на митральных протезах при динамическом наблюдении (за 5-летний период) эхокардиографических показателей у пациентов без дисфункции протеза. При проведении сравнительного анализа эхокардиографических показателей протезов с двухстворчатыми протезами ведущих мировых производителей (St Jude Medical, CarboMedics, On-X, Sorin Biomedica, ATS Medical) получены сопоставимые результаты [6-8].

Исследование гемостазиологического профиля

При анализе результатов исследования выявлено, что многие пациенты не проводят адекватную антикоагулянтную терапию, часто из-за невозможности регулярного контроля свертывания крови. В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов диапазон показателей международного нормализованного отношения для носителей аортального клапана должен быть 2,5-3,0 и митрального 3,0-3,5. Результаты нашего исследования показали - в 2008 году лишь 12,5% пациентов после аортального протезирования соблюдали

(п — кол-во пациентов под риском)

Рис. 2. Актуарная кривая общей пятилетней выживаемости пациентов.

Лет наблюдения (п — кол-во пациентов под риском)

Рис. 3. Актуарная кривая свободы от клапанозависимой смертности (без учета 30-дневной летальности) при протезировании: а - аортальном; б - митральном.

адекватную антикоагулянтную терапию, а 68,5% больных имели показатели МНО ниже целевых значений. У носителей митрального протеза с соблюдением адекватности приема антикоагулянтов дела обстоят еще хуже: значения МНО у 80% пациентов было ниже целевых значений и лишь 11% соблюдали и контролировали показатели МНО. Распределение пациентов по диапазонам МНО приведено в табл. 8. Значения даны в процентном отношении к общему количеству пациентов с соответствующей позицией имплантации протеза.

Функциональный класс NYHA

□ до операции □ после операции

Рис. 4. Изменение функционального статуса после протезирования клапана: а - аортального; б - митрального.

Оценка функционального статуса

Для оценки клинической эффективности клапанозамещающей операции оценивалась динамика функциональных классов сердечной недостаточности в отдаленном периоде. Отмечена достоверная редукция функционального класса: на момент последнего осмотра: в III ФК находилось 177 (83,8%) пациентов среди перенесших аортальное протезирование и 146 (70,9) в группе больных с митральным протезом (рис. 4).

ВЫВОДЫ

Клинические результаты и эхокардиографические данные как для аортального, так и митрального типов протезов показали их высокую эффективность при коррекции гемодинамических нарушений.

Сравнивая неблагоприятные события и лабораторные параметры с Европейскими стандартами, можно заключить, что протезы клапанов сердца «МедИнж-2» безопасны для использования. Протезы клапанов сердца «МедИнж-2», соответствуя своими качественными параметрами современным международным требованиям, не уступают по качеству зарубежным протезам.

Динамика эхокардиографических показателей			Òàáëèöà 7
Аортальный протез
Градиент давления, мм рт. ст. Пиковый, Средний. Регургитация, степень	А19 25,5±10,4 13,2±4,8	А21         А23         А25 26,3±10,1      22,3±7,4      21,5±7,6 14,7±5,5      12,8±3,6      11,8±4,2 1,1±0,4	А27 17,4±6,1 9,4±3,2
Митральный протез
Градиент давления, мм рт. ст. Пиковый Средний Регургитация, степень	М25 13,7±4,5 5,4±2,3	М27           М29 13,3±5,7          12,1±4,6 4,0±2,1            5,8±2,3 1,2±0,4	М31 12,3±4,6 4,6±2,9

Òàáëèöà 8

Показатели MHO у пациентов после аортального и митрального протезирования

Диапазон МНО	Число пациентов в % от общего кол-ва Число пациентов в % от общего кол-ва
	с аортальными протезами					с митральными протезами
	2006	2007	2008	Среднее значение	2006	2007	2008	Среднее значение
Среднее значение МНО Процент пациентов,	2,34	2,34	2,30	2,32	2,60	2,50	2,50	2,53
имеющих МНО ниже нормы Процент пациентов,	65	62	68,5	65	79	80	80	80
имеющих МНО выше нормы Процент пациентов,	13	16	17	15	14	11	10	11,6
имеющих МНО в рекомендуемом диапазоне	22	22	12,5	19	7	9	11	9