Отдаленный прогноз неблагоприятных сердечнососудистых событий у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в зависимости от полиморфизма RS1143634 гена интерлейкина-1

Генетические механизмы распространенных социально значимых многофакторных заболеваний с генетической предрасположенностью, к которым в том числе относится и хроническая сердечная недостаточность, подвергаются интенсивному изучению. В генную сеть хронической сердечной недостаточности, согласно существующим представлениям об этиологии и патогенезе, включают гены-кандидаты, кодирующие белки ренин-ан-гиотензин-альдостероновой системы, контролирующие липидный обмен, гены белков дисфункции эндотелия, коагуляции крови, фибринолиза, а также гены факторов роста и воспаления, участвующие в созревании и разрыве атеросклеротической бляшки в коронарных сосудах. Не вызывает сомнений участие провоспалительных цитокинов в патофизиологических механизмах кардиоваску- лярного риска и неблагоприятного течения хронической сердечной недостаточности [1, 2]. Интересен провоспа-лительный цитокин, интерлейкин-1 бета (IL-1β), инициирующий множество биологических каскадов – важных компонентов воспалительной реакции, а также атероге-неза [3]. Вариабельность воспалительного ответа может иметь генетическую детерминированность.

Однонуклеотидный полиморфизм rs1143634 гена IL-1β лоцируется в регионе 2q14.1 [4, 5] и заключается в замене в положении + 3954 цитозина на тимин, приводя к появлению низкочастотного аллеля Т, ассоциированного с гиперпродукцией и повышением сывороточного уровня IL-1β [6-8]. Минорный аллель Т определяется у 24,8% популяции Европы [9]. Анализ публикаций позволяет судить о функциональной значимости аллеля Т полиморфизма rs1143634 гена IL-1β в развитии атеросклероза коронарных артерий, ишемической болезни сердца [10–12].

Описана связь аллеля Т полиморфизма rs1143634 гена IL-1β с повышенным риском формирования артериальной гипертензии [13]. Противоположные данные приводятся в серии публикации в отношении риска развития хронической сердечной недостаточности, указывающие на больший риск при наличии аллеля С и генотипа СС полиморфизма rs1143634 гена IL-1β (OШ = 3,798: ДИ: 1,060–13,607), тогда как аллель Т (OШ = 0,53; ДИ: 0,360– 0,780), генотипы СТ (OШ = 0,453; ДИ: 0,275–0,746) и ТТ (OШ = 0,263; ДИ: 0,073–0,943) идентифицированы как протективные факторы [14, 15]. Таким образом, в настоящее время нет единого мнения о влиянии полиморфизма rs1143634 гена IL-1β на течение и прогноз хронической сердечной недостаточности.

Цель работы: анализ неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с хронической сердечной недостаточностью на протяжении 5 лет в зависимости от полиморфизма rs1143634 гена IL-1β.

Материал и методы

Проведено клинико-генетическое исследование 445 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (235 мужчин и 210 женщин, средний возраст – 66,4 ± 10,4 года) и 118 пациентов группы генетического контроля. Все включенные в исследование пациенты были европеоидной расы, проживали в г. Казань, добровольно подписали форму информированного согласия. Проведение научной работы одобрено локальным этическим комитетом Казанского ГМУ Минздрава России (протокол № 5 от 23.05.2023 г.). В исследование включались пациенты старше 18 лет с верифицированной хронической сердечной недостаточностью, согласно Российскими рекомендациями по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности1. Критериями невключения были инфаркт миокарда, коронарное вмешательство, мозговой инсульт, декомпенсация сердечной недостаточности в течение 3 мес., предшествующих включению в исследование, гемодинамически значимые врожденные / приобретенные пороки сердца, наличие состояния с ожидаемой продолжительностью жизни менее одного год, беременность или лактация женщины, алкогольная / наркотическая зависимость, выраженные когнитивные расстройства.

Гематологическое (клиническое и биохимическое) исследование пациентов группы исследования проводилось в рамках рутинной клинической практики на базе Городской клинической больницы № 7 имени М.Н. Садыкова (г. Казань). Уровень N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида определялся в сыворотке крови иммунохемилюминесцентным методом на автоматическом иммунохимическом анализаторе Vitros 3600. Высокочувствительный С-реактивный белок определялся в сыворотке крови иммунотурбидиметриче-ским методом на анализаторе Roche Cobas 8000 с биохимическим модулем c702. По уровню высокочувствительного С-реактивного белка ранжировался относительный воспалительный риск развития и прогрессирования кардиоваскулярных событий: низкий (высокочувствительный С-реактивный белок < 1 мг/л), средний (1– 3 мг/л) и высокий (> 3 мг/л) [17].

Толерантность к физической нагрузке определяли по данным теста 6-минутной ходьбы, оценивали параметры электрокардиограммы. Размеры камер сердца и сократительную функции миокарда определяли при проведении трансторакальной эхокардиоскопии: при фракции выброса левого желудочка ≥ 50% диагностировали сердечную недостаточность с сохраненной (СНсФВ), при 40– 49% – с умеренно сниженной (СНу/сФВ), при < 40% – с низкой (СНнФВ) фракцией выброса². Препарат дезоксирибонуклеиновой кислоты из лимфоцитов венозной крови выделяли сорбентным методом согласно инструкции производителя «ДНК-Сорб-В» (ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Россия). Полимеразную цепную реакцию проводили в реальном времени по полиморфному локусу rs1143634 гена IL-1β в соответствии с инструкцией, прилагаемой к реагенту «ТестГен» (Ульяновск, Россия). Полиморфные сайты геномной ДНК генотипиро-вали на амплификаторе CFX96 (БиоРад, США).

Информация об исходах пациентов в течение 5 лет получена посредством телефонного опроса по конечным точкам: смерть от всех причин, сердечно-сосудистая смерть. Смертельные и несмертельные сердечно-сосудистые события сформировали комбинированную конечную точку. При отсутствии событий в течение 5 лет констатировалась бессобытийная выживаемость.

Для анализа и визуализации первичных данных использовали лицензионные программы Jamovi (version 2.3.16) [Computer Software], R 4.3.1 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия). Нормальность распределения количественных переменных проводили с помощью критерия Шапиро – Уилка ( n ≤ 50) или критерия Колмогорова – Смирнова ( n > 50). Непрерывные переменные при нормальном распределении указаны как среднее и стандартное отклонение ( М ± SD ), при отличном от нормального – медиана и межквартильный диапазон ( Ме [25; 75%]). Категориальные переменные приведены в виде абсолютного значения и процента. Межгрупповые различия количественных переменных оценивали тестом Стьюдента либо тестом Манна – Уитни, категориальных – критерием χ² Пирсона. Соответствие распределения генотипов равновесию Харди – Вайнберга определяли с помощью теста Фишера в Excel. Выявляли ассоциации по отношению шансов (ОШ) c определением 95% доверительного интервала (ДИ). Сравнительный анализ в отношении времени до наступления события проводили методом Каплана – Мейера и лог-рангового теста, для оценки отношения рисков (ОР) и соответствующих 95% ДИ – пропорциональных рисков Кокса. Значимыми различия считали при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

У всех включенных в исследование пациентов хронической сердечной недостаточности предшествовала ишемическая болезнь сердца, в том числе у 82,3% пациентов в сочетании с артериальной гипертензией. Длительность хронической сердечной недостаточности составила 8 [5; 10] лет, уровень N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида – 825 [338;1209] пг/мл. Функциональный класс (ФК) хронической сердечной недостаточности определялся с учетом результатов теста 6-ми- нутной ходьбы: I ФК – 2,6%, II ФК – 34,3%, III ФК – 43,5%, IV ФК – 19,6% пациентов. В исследуемой когорте превалировала СНсФВ (67%); СНу/сФВ и СНнФВ были характерны для 19 и 14% пациентов соответственно.

До включения в исследование 45,1% пациентов перенесли инфаркт миокарда, 13,5% – коронарное вмешательство, 8,1% – мозговой инсульт. Факторы риска представлены отягощенной наследственностью по сердечно-сосудистым заболеваниям (37,3%), табакокурению (16,6%). Заболеваниями, сопутствующими хронической сердечной недостаточности, являлись:

– хроническая болезнь почек – 40%, (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по CKD-EPI 65,6 ± 19,2 мл/ мин/1,73 м2; умеренное снижение СКФ (С3А) было у 45,8%, существенное снижение (С3Б) – у 20%, резкое снижение (С4) и терминальная хроническая болезнь почек (С5) – у 3 и 2,5% пациентов соответственно. На момент госпитализации ни один пациент не получал заместительной почечной терапии);

– фибрилляция предсердий – 26,7% (в том числе постоянная форма – у 53,5%, пароксизмальная – у 43,3%, персистирующая – у 3,2% пациентов);

– хроническая обструктивная болезнь легких – 22,8% (по степени обструкции легких пациенты с хронической сердечной недостаточностью представлены следующим образом: легкая степень тяжести – 33,8%, средняя степень – 36,4%, тяжелая степень – 29,9%),

– сахарный диабет – 21,8%.

На момент включения в исследование 19,1% пациентов сообщили, что не принимают медикаментозную терапию на постоянной основе. Ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента применяли 49,6% пациентов, блокаторы рецепторов ангиотензина II – 17,4%, β -адреноблокаторы – 48,7%, антагонисты минералокортикоидных рецепторов – 13,9% пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Реже в структуре медикаментозной терапии присутствовали дезагреганты (35%), диуретики (34,6%), антагонисты кальция (22,7%), нитраты (15,7%), сердечные гликозиды (8,9%). На липид-сни-жающей терапии статинами не менее 1 года находились 28,8% пациентов.

Исследование частот встречаемости генотипов полиморфизма rs1143634 гена IL-1β у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и группы генетического контроля не выявило различий: СС – 58,7 и 61%, СТ – 36,2 и 34,7%, ТТ – 5,2 и 4,2% ( χ² = 0,304; р = 0,859) и было соразмерно с теоретически ожидаемым равновесием Харди – Вайнберга ( χ² = 0,06; р = 0,81 и χ² = 0,07; р = 0,78).

Сравнение распространенности факторов риска и клинических характеристик пациентов с хронической сердечной недостаточностью СС, СТ и ТТ генотипов полиморфизма rs1143634 гена IL-1β не выявило различий, за исключением дебюта инфаркта миокарда в молодом возрасте у пациентов с ТТ генотипом в сравнении с СТ генотипом (53,1 ± 13,9 и 64,0 ± 11,0 года, p = 0,044). Лабораторные параметры не отличались вариабельностью за исключением меньшего уровня гемоглобина у носителей ТТ генотипа полиморфизма rs1143634 гена IL-1β (124 ± 21,7 г/л) в сравнении с СС (137 ± 19,5 г/л; р = 0,006) и СТ генотипами (137 ± 20,8 г/л; р = 0,009).

Уровень высокочувствительного С-реактивного белка составил у пациентов СС генотипа полиморфизма rs1143634 гена IL-1β 2,65 [1,2; 6,7] мг/л, СТ – 3,37 [1,74;

6,43] мг/л, ТТ – 5,54 [3,32; 9,29] мг/л. Обращает на себя внимание тот факт, что у всех пациентов ТТ генотипа уровень высокочувствительного С-реактивного белка превышал 3 мг/л. Доля лиц с высоким относительным воспалительным риском была меньше при СТ генотипе (53,4%), СС генотипе полиморфизма rs1143634 гена IL-1β (44,6%) ( χ² = 11,7; p = 0,019). Уровень α₁-глобулина носителей ТТ генотипа (3,75 ± 0,65 мг/л) превышал таковой, характерный для СС (3,15 ± 0,63 мг/л; р = 0,006) и СТ генотипов (3,24 ± 0,71 мг/л; р = 0,027).

Структура и функция сердца не различались у пациентов с хронической сердечной недостаточностью СС, СТ и ТТ генотипов полиморфизма rs1143634 гена IL-1β.

С целью выявления возможной ассоциации полиморфизма rs1143634 гена IL-1β с течением хронической сердечной недостаточности собрана информация о событиях в течение 5 лет с момента включения. Сведения о достижении конечных точек были получены от 313 пациентов с хронической сердечной недостаточностью. В течение 5 лет умерли от любой причины 28,1%, несмертельное событие перенесли 25,6% пациентов, комбинированная конечная точка зарегистрирована у 47,6% пациентов. Ведущей причиной смерти была декомпенсация сердечной недостаточности (67%), с равной частотой – мозговой инсульт и инфаркт миокарда (9%), тромбозы (2,3%). Среди внесердечных причин смерти были онкологические заболевания (8%) и другие причины, в том числе инфекция COVID-19 (4,5%).

Распределение аллелей и генотипов полиморфизма rs1143634 гена IL-1β включенных в исследование пациентов и когорты с известным прогнозом в течение 5 лет не различалось (табл. 1).

Таблица 1. Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфизма rs1143634 гена IL-1β у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в начале исследования и через 5 лет наблюдения Table 1. Frequency of occurrence of alleles and genotypes of the rs1143634 polymorphism of the IL-1β gene in patients with chronic heart failure at the beginning of the study and after 5 years of follow-up

Ген	Генотип	Исходно		Через 5 лет		χ2	p
		n	%	n	%
IL-1β rs1143634 С/T	CC	261	58,7	164	60,1	0,31	0,85
	CT	161	36,2	97	35,5
	TT	23	5,2	12	4,4
	С	683	76,7	425	78	0,27	0,59
	Т	207	23,3	121	22

У пациентов, достигших комбинированной конечной точки, генотип ТТ полиморфизма rs1143634 гена IL-1β встречался чаще в сравнении с пациентами с благоприятным течением заболевания (83,3 и 16,7% соответственно, χ² = 6,02; p = 0,027), таблица 2.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью ТТ генотипа полиморфизма rs1143634 гена IL-1β риск смерти от всех причин в течение 5 лет составил (ОР = 2,85; 95% ДИ: 1,2– 6,76; р = 0,018), риск достижения комбинированной конечной точки – (ОР = 3,3; 95% ДИ: 1,62–6,71; р < 0,001). Риск смертельного исхода по причине мозгового инсульта у носителей ТТ генотипа полиморфизма rs1143634 гена IL-1β был выше в 17,11 раза в сравнении с СС генотипом (OШ = 17,11; 95% ДИ: 2,619–112,7; р = 0,008) и в 14,99 раза в сравнении с СТ генотипом (OШ = 14,99; 95% ДИ: 1,999–140; р = 0,018), таблица 3.

Таблица 2. Распределение частот встречаемости генотипов полиморфизма rs1143634 гена IL-1β у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с различным прогнозом в течение 5 лет

Table 2. Distribution of genotypes of the rs1143634 polymorphism of the IL-1β gene in patients with CHF with different prognosis over 5 years

Генотип	ККТ+		ККТ-		χ2	p	Смерть+		Смерть–		χ2	p
	n	%	n	%			n	%	n	%
CC	76	46,3	88	55,7	0,92	0,33	45	27,4	119	72,6	0,032	0,857
CT	47	48,5	50	51,5	0,004	0,95	25	25,8	72	74,2	0,32	0,572
TT	10	83,3	2	16,7	6,02	0,027	6	50	6	50	3,06	0,079

Примечание: ККТ – комбинированная конечная точка.

Таблица 3. Достижение конечных точек пациентами с хронической сердечной недостаточностью в течение 5 лет с учетом полиморфизма rs1143634 гена IL-1β

Table 3. Achievement of end points by patients with CHF over 5 years, taking into account the rs1143634 polymorphism of the IL-1β gene

Конечные точки	Генотип IL-1β						p
	CC, n = 164		CT, n = 97		TT, n = 12
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Смертность от всех причин:	45	27,4	25	25,8	6	50	0,207
Сердечно-сосудистая смертность, в т. ч. от:	42	25,6	20	20,6	5	41,7	0,246
– декомпенсации хронической сердечной недостаточности	32	19,5	15	15,5	2	16,7	0,7
– инфаркта миокарда	2	1,2	2	2,1	0	–	0,95
– мозгового инсульта	3	1,8	2	2,1	3	25	0,00002
Несмертельные события, всего	45	27,4	31	32	5	41,7	0,48
Несмертельные сердечно-сосудистые события:	33	20,1	27	27,8	5	41,7	0,122
– инфаркт миокарда	7	4,3	7	7,2	0	–	0,31
– мозговой инсульт	2	1,2	3	3,1	0	–	0,53
– коронарное вмешательство	6	3,7	2	2,1	1	8,3	0,475
– госпитализация по поводу декомпенсации хронической сердечной недостаточности	17	10,4	12	12,4	4	33,3	0,06
– Комбинированная конечная точка	76	46,3	47	48,5	10	83,3	0,047

Проведена визуализация достижения в течение 5 лет комбинированной конечной точки пациентами с хронической сердечной недостаточностью в зависимости от генотипа полиморфизма rs1143634 гена IL-1β (рис. 1).

Рис. 1. Кривая достижения комбинированной конечной точки в зависимости от генотипа полиморфизма rs1143634 гена IL-1β

Fig. 1. Curve of achievement of the combined endpoint depending on the genotype of the rs1143634 polymorphism of the IL-1β gene

Бессобытийная выживаемость (недостижение комбинированной конечной точки) наблюдалась достоверно чаще у пациентов СС и СТ генотипов, чем у носителей ТТ генотипа полиморфизма rs1143634 гена IL-1β ( p log-rank = 0,024).

Учитывая возможные межгенные и генно-средовые взаимодействия, проявляющиеся в контексте коморбид- ности, проведен субанализ распределения генотипов и исходов пациентов с хронической сердечной недостаточностью, с сопутствующими хронической болезнью почек, хронической обструктивной болезнью легких и сахарным диабетом в течение 5 лет.

Распределение генотипов полиморфизма rs1143634 гена IL-1β у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и в группе генетического контроля не различалось при наличии хронической болезни почек (СС – 57,8 и 61%, СТ – 36,4 и 34,7%, ТТ – 5,9 и 4,2%, χ² = 0,55; р = 0,75); хронической обструктивной болезни легких (СС – 57 и 61%, СТ – 38,7 и 34,7%, ТТ – 4,3 и 4,2%, χ² = 0,36; р = 0,83); сахарного диабета (СС – 54,1 и 61%, СТ – 41,8 и 34,7%, ТТ – 4,1 и 4,2%, χ² = 1,16; р = 0,56).

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью в коморбидности с хронической болезнью почек сохранялась тенденция к большей частоте смертельного исхода у носителей ТТ генотипа полиморфизма rs1143634 гена IL-1β (табл. 4). Смертельный мозговой инсульт регистрировался у каждого второго пациента с хронической сердечной недостаточностью в коморбидности с хронической болезнью почек ТТ генотипа полиморфизма rs1143634 гена IL-1β, превышая таковой СС генотип (50 и 2,8%, χ² = 16,47; OШ = 29,33; 95% ДИ: 1,48–642,6; р = 0,025) и СТ генотип (50 и 2,6%, χ² = 11,95; OШ = 29,12; 95% ДИ: 1,13–2235; р = 0,04).

Частота достижения конечных точек в течение 5 лет с учетом генотипа полиморфизма rs1143634 гена IL-1β значимо не различалась у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в коморбидности с хронической обструктивной болезнью легких.

Таблица 4 . Достижение конечных точек пациентами с хронической сердечной недостаточностью и хронической болезнью почек в течение 5 лет с учетом полиморфизма rs1143634 гена IL-1β

Table 4 . Achievement of end points by patients with CHF and chronic kidney disease over 5 years, taking into account the rs1143634 polymorphism of the

IL-1β gene

Конечные точки	Генотип IL-1β						p
	CC, n = 71		CT, n = 38		TT, n = 4
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Смертность от всех причин:	19	26,8	8	21,1	3	75	0,067
Сердечно-сосудистая смертность, в т. ч. от:	18	25,4	7	18,4	2	50	0,332
– декомпенсации хронической сердечной недостаточности	15	21,1	4	10,5	0	–	0,258
– мозгового инсульта	2	2,8	1	2,6	2	50	0,00004
Несмертельные события, всего	24	33,8	11	28,9	0	0	0,605
Несмертельные сердечно-сосудистые события, в т. ч.:	18	25,4	8	21,1	0	0	0,615
– инфаркт миокарда	4	5,6	3	7,9	–	–	0,646
– коронарное вмешательство	5	7	1	2,6	–	–	0,63
– госпитализация по поводу декомпенсации хронической сердечной недостаточности	9	12,6	3	7,9	–	–	0,678
Комбинированная конечная точка	36	50,7	15	39,5	2	50	0,53

В течение 5 летнего наблюдения все пациенты с хронической сердечной недостаточностью ТТ генотипа полиморфизма rs1143634 гена IL-1β в сочетании с сахарным диабетом были госпитализированы по причине декомпенсации сердечной деятельности, что превышало частоту госпитализаций пациентов СС и СТ генотипов (15,6 и 10,3%, χ² = 6,33; р = 0,042).

Следующим этапом работы было оценить закономерности достижения конечных точек пациентами с сердечной недостаточностью при сопутствующих неинфекционных заболеваниях в зависимости от диапазона величины фракции выброса левого желудочка. Пациенты с СНсФВ ТТ генотипа полиморфизма rs1143634 гена IL-1β при наличии хронической болезни почек чаще достигали конечной точки смерть от всех причин (75% vs. СС: 20%, vs. СТ: 22,2%, р = 0,043); при наличии хронической обструктивной болезни легких – кардиоваскулярной смерти (100% vs. СС: 42,9% и vs. СТ: 21,4%, р = 0,037). При СНсФВ в сочетании с сахарным диабетом различий в достижении конечных точек с позиции полиморфизма rs1143634 гена IL-1β не наблюдалось.

Исходы пациентов с СНу/сФВ и СНнФВ при наличии хронической болезни почек, хронической обструктивной болезни легких, сахарного диабета значимо не различались в изучаемых генотипах полиморфизма rs1143634 гена IL-1β .

Обсуждение

Генетические исследования интегрируют концепции молекулярной генетики для познания этиологии, патогенетических механизмов клинического многообразия сердечно-сосудистых заболеваний. Однако на современном этапе развития кардиологии остается разрыв между научными достижениями в области молекулярной биологии и генетики с реальной клинической практикой. В то же время большинство исследователей считают целесообразным изучение генетического фона в комплексе с традиционными факторами сердечно-сосудистого риска, влияющими на клиническое течение и исход заболевания. Перспективность генотипирования обусловлена возможностью идентификации групп генетического риска до появления клинических проявлений, а также прогнозирования осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, персонифицированного подхода к модификации образа жизни и фармакотерапии.

Проведенное исследование свидетельствует о функциональной значимости аллеля Т полиморфизма rs1143634 гена IL-1β в прогнозировании исходов в течение 5 лет пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии. Встречаемость генотипов полиморфизма rs1143634 гена IL-1β у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, в том числе при наличии хронической болезни почек, хронической обструктивной болезни легких, сахарного диабета, и группы генетического контроля значимо не различалась. В то же время в единственной работе по изучению данного полиморфизма у пациентов с хронической сердечной недостаточностью сообщается, что аллель С и генотип СС полиморфизма rs1143634 гена IL-1β признаются факторами генетического риска развития хронической сердечной недостаточности (OШ = 3,79; 95% ДИ: 1,06–13,61; χ² = 4,72; p = 0,03) [14, 15].

U. Zeybek и соавт. (2011), сообщают о повышенном риске инфаркта миокарда в турецкой популяции при наличии аллеля Т полиморфизма rs1143634 гена IL-1β ( χ² = 4,63; р = 0,03) и о протективном эффекте в отношении инфаркта миокарда при носительстве СС генотипа ( χ² = 3,97; р = 0,046) [17]. В настоящей работе не было выявлено ассоциации с большим риском развития инфаркта миокарда, однако определен меньший возраст дебюта инфаркта миокарда у пациентов ТТ генотипа полиморфизма rs1143634 гена IL-1β в сравнении с СТ генотипом. В то же время А. Coker и соавт. (2011) не подтвердили ассоциации полиморфизма rs1143634 гена IL-1β с риском инфаркта миокарда ( р = 0,442), а также с возрастом дебюта инфаркта миокарда (< 40 или > 40 лет) ( р = 0,978) в турецкой популяции [18].

Выявлены существенные градиенты в достижении в течение 5 лет конечных точек пациентами с хронической сердечной недостаточностью ТТ генотипа полиморфизма rs1143634 гена IL-1β, что свидетельствует о большем риске смерти от всех причин (ОР = 2,85; 95% ДИ: 1,2–6,76; р = 0,018) и риске достижения комбинированной конечной точки – (ОР = 3,3; 95% ДИ: 1,62–6,71; р < 0,001). Смерть по причине мозгового инсульта чаще фиксировалась у носителей ТТ генотипа полиморфизма rs1143634 гена IL-1β в сравнении с СС (25 и 1,8%, χ² = 18,23; OШ = 17,11; 95% ДИ: 2,62–112,7; р = 0,008) и СТ генотипом (25 и 2,1%, χ² = 12,84; OШ = 14,99; 95% ДИ: 1,99–140; р = 0,018).

Результаты настоящей работы не согласуются с данными ранее проведенных исследований, где факторами неблагоприятного течения хронической сердечной недостаточности были аллель С и генотип СС полиморфизма rs1143634 гена IL-1β (OШ = 4,35; 95% ДИ: 2,22–8,49; χ² = 20,68; p = 5,42 × 10–6 и OШ = 11,83; 95% ДИ: 1,62– 25,52; χ² = 5,02; p = 0,025),тогда как аллель Т (OШ = 0,23; 95% ДИ: 0,12–0,45; χ² = 20,68; p = 5,421 × 10–6), СТ и ТТ генотипы (OШ = 0,19; 95% ДИ: 0,09–0,41; χ² = 20,29; p = 6,65 × 10–6 и OШ = 0,09; 95% ДИ: 0,004–1,61; χ² = 5,02; p = 0,025) являются протективными факторами [14, 15].

К предполагаемым причинам несогласованности полученных ассоциаций полиморфизма rs1143634 гена IL-1β с исходами пациентов с хронической сердечной недостаточностью с ранее опубликованными работами можно отнести гетерогенность исследуемых популяций по этническим, половозрастным признакам, а также меньшую длительность наблюдения (12 мес.). Так, выборка сравниваемого исследования состояла из 165 пациентов, 121 из которых мужчины в возрасте 56,7 ± 5,3 года. Наблюдаемая в настоящем исследовании ассоциация аллеля Т с неблагоприятным течением хронической сердечной недостаточности обусловлена большей генетически детерминированной выраженностью воспаления (по уровню высокочувствительного С-реактивного белка).

Приоритетным направлением дальнейших исследований можно считать изучение остаточного воспалительного и липидного риска у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза для оптимизации терапевтических тактик. Кроме того, учитывая мультифакторность хронической сердечной недостаточности, предполагающую тесное переплетение генетического профиля пациента и глубоких функциональных и структурных изменений организма вследствие внешних факторов, можно предположить разнонаправленность протекции в зависимости от средовых факторов, форми-