Открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности терапии мужчин с хроническим простатитом категорий II и IIIa левофлоксацином и тамсулозином в комбинации с препаратом ИндигалПлюс

Автор: Коган М.И., Кульчавеня Е.В., Каприн А.Д., Новиков А.И., Крупин В.Н., Ибишев Х.С., Родыгин Л.М., Киселев В.И., Друх В.М.

Журнал: Экспериментальная и клиническая урология @ecuro

Рубрика: Андрология

Статья в выпуске: 3, 2016 года.

Бесплатный доступ

Введение. В статье представлены результаты сравнительного исследования по оценке эффективности и безопасности комбинации левофлоксацина и тамсулозина с препаратом ИндигалПлюс в терапии хронического простатита (ХП). Материалы и методы. Пациенты с диагнозом ХП II и IIIA категорий (n=12) были рандомизированы в 4 параллельные группы с равным количеством пациентов: больные I группы (ХП категории II) получали левофлоксацин 500 мг/сут 1 месяц и ИндигалПлюс по 2 капсулы 2 раза в сутки 3 месяца; во II группе (ХП категории II) больные получали левофлоксацин 500 мг/сут 1 месяц; в III группе (ХП категории IIIA) - получали тамсулозин 400 мг/сут и ИндигалПлюс по 2 капсулы 2 раза в сутки 3 месяца; в группа IV (ХП категории IIIA) больные получали тамсулозин по 400 мг/сут 3 месяца. Эффективность терапии оценивали по следующим показателям: изменений данных уродинамики, объема предстательной железы, сроки наступления и полнота бактериологической санации, сравнение качества жизни, состояния сексуальной функции и интенсивности обструктивной и ирритативной симп томатики (по данным опросников IPSS, NIH-CPSI и IIEF). Результаты. Прирост максимальной скорости мочеиспускания Qmax и средней скорости потока мочи Qave по данным урофлоуметрии через 6 месяцев исследования значимо возрастали более чем на 20% в группах I и III, пациенты которых применяли левофлоксацин и тамсулозин в комбинации с препаратом ИндигалПлюс. Также показано, что 3-месячный курс совместной терапии ИндигалПлюс и левофлоксацина приводит к значимому снижению содержания лейкоцитов в секрете предстательной железы, бактериальной обсемененности, а также степени выраженности нарушений мочеиспускания, оцениваемых с помощью суммарного балла IPSS, по сравнению с терапией только левофлоксацином. В ходе исследования зарегистрировано 4 нежелательных явления (НЯ) во всех группах. Значимых отличий в частоте НЯ между группами не было. Выводы. Препарат ИндигалПлюс является эффективным средством для лечения ХП и хорошо переносится пациентами. Отсутствие серьезных НЯ, отклонений биохимических показателей, изменений в анализах крови и мочи подтвердили безопасность проводимой терапии.

Еще

Хронический простатит, хроническая тазовая боль, лечение, левофлоксацин, тамсулозин, индигалплюс

Короткий адрес: https://sciup.org/142188137

IDR: 142188137

Текст научной статьи Открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности терапии мужчин с хроническим простатитом категорий II и IIIa левофлоксацином и тамсулозином в комбинации с препаратом ИндигалПлюс

экспериментальная и клиническая урология №3 2 0 16 фективность левофлоксацина продемонстрирована в мультицентровом рандомизированном двойном слепом исследовании при лечении бактериального ХП [9].

экспериментальная и клиническая урология №3 20 1 6

По окончании исследования проводилась оценка главного критерия эффективности – доля пациентов с ростом Q max или Q ave не менее чем на 20% к 3-ему месяцу лечения. Для этого проводилось сравнение показателей уродинамики (Q max , Q ave , V res ) у пациентов с хроническим простатитом категорий II и IIIA, получающих тамсулозин и левофлоксацин в комбинации с ИндигалПлюс (группы I и III), в сравнении с применением тамсулозина и левофлоксацина (группы II и IV).

Данные о результатах лечения (прирост Q max или Q ave более чем на 20%) представлены в таблице 1.

Таким образом, статистически значимый эффект клинически значимого улучшения уродинамических показателей присутствует в группах I и III – у пациентов с ХП категории II, принимавших ИндигалПлюс в дополнение к антибиотикотерапии.

Дополнительно были проанализированы отличия в показателях уродинамики внутри групп (динамика между визитами). В группе I (прием «ИндигалПлюс и левофлоксацин» в страте ХП категории II) Q max значимо увеличилась с 19,83±10,52 мл/с на этапе скрининга до 24,71±10,86 мл/с ( p =0,02) к моменту окончания исследования. Значимые отличия также выявлены в группе «ИндигалПлюс и левофлоксацин» по среднему показателю V res : объем остаточной мочи уменьшился с 17,83±12,90 мл до 9,66±10,36 мл ( p =0,004) (рис. 1).

Также значимые отличия выявлены между Визитом скрининга и Визитом 4 у пациентов III группы

Таблица 1. Количество больных с изменением результатов урофлоуметрии на визите 4

Группа	Число пациентов с положительным уродинамическим ответом на лечение	Число пациентов с отрицательным уродинамическим ответом на лечение	Значимость отличий р (по критерию χ ² )
Группы I, III («ИндигалПлюс и левофлоксацин/тамсулозин»)	33	25	0,009
Группы II, IV («левофлоксацин /тамсулозин»)	19	39	0,009
Группа I («ИндигалПлюс и левофлоксацин»)	20	9	0,003
Группа II («левофлоксацин»)	9	21	0,003
Группа III («ИндигалПлюс и тамсулозин»)	13	16	0,483
Группа IV («тамсулозин»)	10	18

и Qmax u Qave U Vres

Рис. 1. Динамика уродинамических показателей Q max и Q ave (мл/с) и объема остаточной мочи V res (мл) у пациентов I группы («ИндигалПлюс и левофлоксацин») в страте ХП категории II (показаны значимые отличия от значений на скрининге)

(«ИндигалПлюс и левофлоксацин») в страте ХП категории IIIA по средним показателям Q ave и V res . Средняя скорость потока мочи Q ave увеличилась с 13,52±5,24 мл/с до 16,56±3,37 мл/с (p=0,005), а объем остаточной мочи уменьшился с 15,52±14,24 мл до 4,55±8,55 мл ( p =0,001) (рис. 2).

Рис. 2. Динамика уродинамических показателей Q max и Q ave (мл/с) и объема остаточной мочи V res (мл) у пациентов I группы («ИндигалПлюс и тамсуло-зин») в страте ХП категории IIIA (показаны значимые отличия от значений на скрининге)

Значимых отличий по средним показателям Q max , Q ave и V res не наблюдалось в группах, получавших только стандартную терапию.

Оценка противовоспалительного эффекта терапии проводилась на основании данных о межгрупповых отличиях по количеству лейкоцитов в секрете ПЖ и бактериологическим показателям. Сравнение по данным показателям на Визитах 1–4 проводилось у пациентов с ХП категории II, получающих левофлоксацин в комбинации с ИндигалПлюс (группа I), и получающих только левофлоксацин (группа II) (рис. 3). Значимые отличия были обнаружены в уровне числа лейкоцитов и бактериальной обсемененности в се- крете ПЖ на Визите 3 (p=0,047 и

Рис. 3. Число лейкоцитов в секрете ПЖ (штук в поле зрения) на Визитах 1-4 и уровень бактериальной обсемененности (lg(КОЕ/мл)) секрета ПЖ

В ходе исследования проводилось также сравнение сроков наступления и полноты бактериологической санации секрета ПЖ в группах 1 и 2 у пациентов с ХП категории II, получающих левофлоксацин в комбинации с ИндигалПлюс и только левофлоксацин.

По данным бактериологического исследования секрета ПЖ эра-дикация возбудителя была достигнута в 96,7% случаев в группе I и в 80,6% в группе II, при этом в группе I приема «ИндигалПлюс и левофлоксацин» эрадикация первоначального возбудителя происходила значимо чаще ( p =0,049). Инфекция новым возбудителем в группе «Ин-дигалПлюс и левофлоксацин» В

Таблица 2. Частота эрадикации первоначального возбудителя и инфекции новым возбудителем и значимость их отличий в группах 1 и 2 (критерий χ ² )

Группа	Эрадикация (кол-во пациентов)	Нет эффекта (кол-во пациентов)	^р (группа I /группа II)	Нет инфекции новым возбудителем (кол-во пациентов)	Инфекция новым возбудителем (кол-во пациентов)	^p (группа I /группа II)
Группа I (ИндигалПлюс и левофлоксацин) (n=30)	29	1	0,049	19	11	0,029
Группа II (левофлоксацин) (n=31)	25	6	_–	11	20	_–

Таблица 3. Данные индексов IPSS, QoL, NIH-CPSI и IIEF пациентов первой и второй страт на Визите 1 и Визите 4

Группа IPSS_V1 IPSS_V4 QoL_V1 QoL_V4 NIH-CPSI_V1 NIH-CPSI_V4 IIEF_V1 IIEF_V4 I 7,23±3,38 1,28±2,07 3,70±0,88 0,93±1,19 22,17±6,73 3,48±5,32 57,60±16,04 65,07±16,14 II 7,59±6,45 3,5±4,33 3,16±1,42 1,7±1,29 20,40±5,84 10,13±6,03 59,22±10,04 64,63±7,47 III 6,62±0,81 1,38±2,58 2,93±0,96 0,90±1,18 21,59±5,95 3,00±4,76 63,59±8,44 68,72±4,31 IV 6,18±4,71 3,68±3,98 2,71±0,98 2,11±0,99 20,21±6,18 11,04±6,23 59,57±19,01 57,00±19,38 происходила реже, чем в группе приема только левофлоксацина, отличия между группами значимы (p=0,029) (табл. 2).

По результатам исследования также проведено сравнение качества жизни, состояния сексуальной функции и интенсивности обструктивной и ирритативной симптоматики (по данным опросников IPSS, NIH-CPSI и IIEF) с целью объективизации жалоб больных у пациентов с ХП категорий II и IIIA, получающих тамсулозин и левофлоксацин в комбинации с Инди-галПлюс в сравнении с применением тамсулозина и левофлоксацина.

Данные индексов IPSS, QoL, NIH-CPSI и IIEF пациентов первой и второй страт на первом и последнем визите представлены в таблице 3.

Значимые отличия в показателях обнаружены были в страте ХП категории II через 90 дней после начала лечения (Визит 3) в величине индекса IPSS и NIH-CPSI (в целом и по доменам «боль» и «качество жизни»). Тенденция сохранилась и к окончанию отдаленного периода наблюдения (Визит 4) – в индексах IPSS, QoL, NIH-CPSI (в целом и по доменам «боль» и «качество жизни») и IIEF (табл. 3).

Полученные данные позволяют отметить эффективное влияние совместной терапии Индигал-Плюс и левофлоксацина на качество жизни пациентов.

В страте ХП категории IIIA значимые отличия обнаружены

были на Визите 2 в величине индекса NIH-CPSI (в целом и по всем доменам), на Визите 3 – в величине индекса QoL и NIH-CPSI (в целом и по доменам «боль» и «качество жизни»), IIEF (в целом и по домену «эректильная функция»), а на Визите 4 – во всех указанных индексах и их доменах.

Наконец было проведено сравнение изменения объема предстательной железы у пациентов с ХП категорий II и IIIA, получающих тамсулозин и левофлоксацин в комбинации с ИндигалПлюс в сравнении с применением тамсуло-зина и левофлоксацина (рис. 4-5).

Достоверных различий размеров ПЖ до и после лечения выявлено не было, несмотря на некоторую тенденцию к уменьшению размеров ПЖ после лечения. Вероятно, для получения более выраженных положительных изменений необходима более продолжительная терапия комбинацией препаратов.

Необходимо также отметить

Изменение

■ группа 1 ■группа 2

Рис. 4. Динамика объема предстательной железы в страте ХП категории II (исходный объем принят за 100%)

Изменение объема, %

Рис. 5. Динамика объема ПЖ в страте ХП категории IIIA (исходный объем принят за 100%)

Таблица 4. Нежелательные явления

Группа	Страта	Описание	Тяжесть	Нежелательное явление разрешилось в период участия пациента в исследования?
1	ХП категории II	травма уздечки полового члена	легкая	да
3	ХП категории IIIA	эритроцитурия из-за солевого диатеза	легкая	да
4	ХП категории IIIA	боли в промежности. дискомфорт при мочеиспускании	умеренная	нет
4	ХП категории IIIA	обострение ХП: боль в промежности, мошонке, внизу живота. дискомфорт при мочеиспускании	тяжелая	да

экспериментальная и клиническая урология №3 20 16 хорошую переносимость препарата ИндигалПлюс больными. В ходе исследования было зарегистрировано 4 нежелательных явления (НЯ) в обеих стратах (табл. 4) – два в группах I и III, получающих Ин-дигалПлюс, (частота 3,39%, 95% ДИ 0,41%-11,7%) и два в группах II и IV, получающих только левофлокса-цин/тамсулозин (частота 3,33%, 95% ДИ 0,41%-11,5%). Значимых отличий в частоте НЯ между группами не было (p=0,98). Серьезных НЯ зарегистрировано не было. Тяжесть НЯ охарактеризована исследователями в двух случаях как легкая, в одном – как умеренная, и в одном – как тяжелая. Связь НЯ с приемом исследуемых препаратов, по мнению исследователей, отсутствовала во всех случаях. Таким образом, в группе терапии препаратом ИндигалПлюс не отмечалось большее количество НЯ по сравнению с группой, получавшей только стандартную терапию.

ОБСУЖДЕНИЕ

Наше исследование показало, что терапия препаратом Инди-галПлюс была более эффективна в страте 1 при ХП II категории. К концу исследования в группе I (совместная терапия ИндигалПлюс и левофлоксацин) у пациентов наблюдались наименьшие значения индексов IPSS и NIH-CPSI, лучшие показатели уродинамики и наименьшее количество остаточной мочи. Улучшение субъективной симптоматики и качества жизни, а также значимая клиническая эффективность сохранялись не только на протяжении всего 3-хмесяч-ного курса терапии, но и спустя три месяца после его окончания.

Кроме того, терапия комбинацией препаратов ИндигалПлюс и левофлоксацин снижает бактериальную обсемененность и содержание лейкоцитов в секрете ПЖ, что, вероятно, обусловлено действием

активных субстанций препарата ИндигалПлюс, повышающих чувствительности бактерий к антибиотикам, а также снимающих воспаление предстательной железы.

Монотерапия пациентов с ХП II тамсулозином и левофлоксацином носила в основном симптоматический характер, так как, возможно, не устраняла причину морфологических и микроциркулятор-ных изменений ПЖ.

ВЫВОДЫ

Резюме:

Материалы и методы. Пациенты с диагнозом ХП II и IIIA категорий (n=12) были рандомизированы в 4 параллельные группы с равным количеством пациентов: больные I группы (ХП категории II) получали левофлоксацин 500 мг/сут 1 месяц и ИндигалПлюс по 2 капсулы 2 раза в сутки 3 месяца; во II группе (ХП категории II) больные получали левофлоксацин 500 мг/сут 1 месяц; в III группе (ХП категории IIIA) – получали тамсулозин 400 мг/сут и Инди-галПлюс по 2 капсулы 2 раза в сутки 3 месяца; в группа IV (ХП категории IIIA) больные получали тамсулозин по 400 мг/сут 3 месяца. Эффективность терапии оценивали по следующим показателям: изменений данных уродинамики, объема предстательной железы, сроки наступления и полнота бактериологической санации, сравнение качества жизни, состояния сексуальной функции и интенсивности обструктивной и ирритативной симп-

Список литературы Открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности терапии мужчин с хроническим простатитом категорий II и IIIa левофлоксацином и тамсулозином в комбинации с препаратом ИндигалПлюс

McRae SN, Dairiki Shortlliffe. Bacterial Infections of the Genitourinary Tract. In: Smith’s General Urology. (eds. Tanago E.A., McAninch J.W.) 15th edition. Lange Medical Book, San Francisco: 2000.
Dainel A, Shoskes G. Use of antibiotics in chronic prostatitis syndromes. Canadian J Urol 2001;8(1):24-28.
Jeannette M, Potts F. ’ftie four categories of prostatitis: Practical approach to treatment. Clev Clin J Med 2001;61:389-397.
Krieger JN, Nyberg L, Nickel JC NIH consensus definition and classification of prostatitis. JAMA 1999; 282 (3):236-237.
Gurunadha Rao Tunuguntla HS, Evans CP. Management of prostatitis. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2002;5(3):172-179.
Weidner W, Diemer T, Huwe P, Rainer H, Ludwig M. ’ftie role of Chlamydia trachomatis in prostatitis. Int J Antimicrob Agents 2002;19:466-470.
Mander R, Raukas E, Turk S, Korrovits P, Punab M. Mycoplasmas in semen of chronic prostatistis patients. Scand J Urol Nephrol 2005;39(6):479-482.
Weidner W, Anderson RU. Evaluation of acute and chronic bacterial prostatitis and diagnostic management of chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome with special reference to infection/inflammation. Int J Antimicrob Agents 2008;31(Suppl 1):91-95.
Richard G, DeAbate C, Ruoff G. et.al. Short-course levofloxacin (250 mg qd) vs ofloxacin (200 mg bid) in uncomplicated UTI: a double-blind, randomized trial. 6th Int. Symp. on new Quinolones. Denver (Nov 1998) In: Abstracts, 1998: abs 126.
Chen XS, Ye ZQ, Zeng XY. Tamsulosin for the treatment of chronic abacterial prostatitis. Zhonghua Nan Ke Xue 2002;8(1):51-53.
Narayan P, Evans CP, Moon T. Long-term safety and efficacy of Tamsulosin for the treatment of lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia. J Urol 2003;170:498-502.
Горпинченко И.И., Гурженко Ю.Н. Исследование клинической эффективности альфа1-адреноблокатора тамсулозина у мужчин при хроническом абактериальном простатите/синдроме хронической тазовой боли. Здоровье мужчины 2013;(2):43-48
Дьяков В.В., Говоров А.В. Опыт длительного применения тамсулозина (омник) у больных хроническим простатитом. Урология 2002;(5):1-4
De Marzo AM, Platz EA, Sutcliffe S, Xu J, Grönberg H, Drake CG, et al. Inflammation in prostate carcinogenesis. Nat Rev Cancer 2007;7(4):256-269.
Parameswaran N, Patial S. Tumor necrosis factor-а signaling in macrophages.
Kundu JK, Na HK., Chun KS, Kim YK, Lee SJ, Lee SS, et al. Inhibition of phorbol ester-induced COX-2 expression by epigallocatechin gallate in mouse skin and cultured human mammary epithelial cells. J Nutr 2003;133(11Supl.1):3805-3810.
Wheeler DS, Catravas JD, Odoms K, Denenberg A, Malhotra V, Wong HR. Epigallocate-chin-3-gallate, a green tea-derived polyphenol, inhibits IL-1-betadependent proinflammatory signal transduction in cultured respiratory epithelial cells J Nutr 2004;134(5):1039-1044.
Singh BN, Shankar S, Srivastava RK. Green tea catechin, epigallocatechin-3-gallate (EGCG): mechanisms, perspectives and clinical applications. Biochemical pharmacology 2011;82(12):1807-1821.
Vayalil PK, Katiyar SK. Treatment of epigallocatechin-3-gallate inhibits matrix metallo-proteinases-2 and -9 via inhibition of activation of mitogen-activated protein kinases, c-jun and NFkappaB in human Prostate carcinoma DU-145 cells. Prostate 2004;59(1):33-42.
Aggarwal BB, Ichikawa H. Molecular targets and anticancer potential of indole-3-carbinol and its derivatives. Cell Cycle 2005;4(9):1201-1215.
Takada Y, Andreeff M, Aggarwal BB. Indole-3-carbinol suppresses NF-kB and InBa kinase activation, causing inhibition of expression of NF-KB-regulated antiapoptotic and metastatic gene products and enhancement of apoptosis in myeloid and leukemia cells. Blood 2005;106(2):641-649.
Jeong WS, Kim IW, Hu R, Kong AN. Modulatory properties of various natural chemopreventive agents on the activation of NF-kappaB signaling pathway. Pharm Res 2004;21(4):661-670.
Sirab N, Robert G, Fasolo V, Descazeaud A, Vacherot F, de la Taille A, et al. Lipidosterolic extract of serenoa repens modulates the expression of inflammation related-genes in benign prostatic hyperplasia epithelial and stromal cells. Int J Mol Sci 2013;14(7):14301-14320.
Sung WS, Lee DG. In vitro antimicrobial activity and the mode of action of indole-3-carbinol against human pathogenic microorganisms. Biol Pharm Bull 2007;30(10):1865-1869.
Steinmann J, Buer J, Pietschmann T, Steinmann E. Anti-infective properties of epigallo-catechin-3-gallate (EGCG), a component of green tea. Br J Pharmacol 2013;168(5):1059-1073.
Zhao WH, Hu ZQ, Okubo S, Hara Y, Shimamura T. Mechanism of synergy between epigallocatechin gallate and beta-lactams against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2001;45(6):1737-42.
Sung WS, Lee DG. Mechanism of decreased susceptibility for Gram-negative bacteria and synergistic effect with ampicillin of indole-3-carbinol. Biol Pharm Bull 2008;31(9):1798-1801.

Еще

Статья научная