Ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени: перспективы хирургического лечения (литературный обзор)

На сегодняшний день проблема неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) приобретает все большую актуальность в связи с возрастающей распространенностью данной патологии.

НАЖБП – это хроническое заболевание, которое включает в себя следующие клинико-морфологические формы: стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и фиброз с возможным исходом в цирроз [1].

Отмечено, что НАЖБП в подавляющем большинстве случаев характеризуется бессимптомным течением, в связи с чем нередко обнаружение заболевания происходит уже на этапе необратимых изменений, что значимо повышает смертность среди данной категории пациентов [2].

К тяжелым жизнеугрожающим патологиям, являющимися исходами НАЖБП, относят цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному, при этом отмечено, что криптогенный цирроз в большинстве случаев является следствием НАЖБП [3]. Частота встречаемости НАЖБП в Российской Федерации прогрессивно увеличивается, и, среди пациентов, обращавшихся за амбулаторной помощью, на 2014 г. она составила 37,1%, т.е. с 2007 г. отмечается прирост более 10%.

Среди хронических заболеваний печени НАЖБП занимает 1-е место по распространенности, составляя 71,6 % случаев [1]. Ожирение является основным фактором риска развития НАЖБП [4, 5], при этом, согласно статистике, около 650 миллионов людей по всему миру страдают ожирением, а прогрессивный рост его распространенности обуславливает увеличение частоты возникновения НАЖБП [6]. НАЖБП связана с такими тяжелыми хроническими заболеваниями, как сахарный диабет 2 типа (СД2), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), панкреато-билиарная патология и хроническая болезнь почек [7, 8].

Принимая во внимание все вышесказанное, разработка методов лечения НАЖБП в насстоящий момент приобретает все большую актуальность. Предложены различные варианты консервативных и хирургических подходов, которые согласно рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени, в первую очередь, направлены на снижение избыточной массы тела.

Задачами лечения пациентов с НАЖБП являются регресс стеатоза и НАСГ, предотвращение прогрессирования заболевания до стадии цирроза и печеночной недостаточности и снижение кар-диометаболического риска [9]. Следует отметить, что, если к вопросу консервативных методов лечения обращено большое количество научных исследований, то эффективность хирургических подходов изучена недостаточно.

Хирургические методы лечения НАЖБП

На сегодняшний день бариатрические оперативные вмешательства (БОВ) считаются общепризнанным методом лечения ожирения [6].

Было показано, что БОВ приводят не только к значительной и устойчивой потере массы тела у пациентов с ожирением, но и к улучшению течения сопутствующих ожирению патологий, к которым также относится НАЖБП [6, 10-12]. При этом вопрос роли такого рода вмешательств непосредственно в лечении НАЖБП остается дискутабельным. Имеются немногочисленные исследования, результаты которых крайне разнородны, поэтому справедливо считать, что роль бариатрической хирургии в лечении НАЖБП изучена недостаточно [13].

Этиотропные механизмы влияния БОВ на НАЖБП

По данным большинства исследований БОВ способствует улучшению течения и нередко исчезновению проявлений НАЖБП. Ряд авторов считает, что это обусловлено интенсивным снижением массы тела после операции [14-18]. Определен ряд специфических патофизиологических механизмов, лежащих в основе постоперационного устранения признаков НАЖБП. Так, на фоне уменьшения массы тела после БОВ отмечается снижение инсулинорезистент-ности, которая лежит в основе развития НАЖБП, и угнетение поступления в кровь свободных жирных кислот на фоне уменьшения массы тела после операции.

Благодаря стабилизации уровня глюкозы в крови, по причине разрешения инсулинорезистентности, отмечается редукция цитолитического синдрома, восстановление синтеза гликогена в печени, что приводит к затуханию проявлений НАЖБП. Нормализация функции печени определяется компенсаторной гипертрофией адекватно работающей паренхимы этого органа, что приводит к регрессу фиброза печени [19,20]. Однако следует отметить, что при тотальном гистологическом изменении печени, происходящем при циррозе, механизмы, упомянутые выше, уже не являются действенными вследствие фактического отсутствия субстрата для развития патофизиологических процессов [21]. Также показано, что одним из факторов, влияющим на устранение признаков НАЖБП после БОВ, является снижение уровня провоспалительных цитокинов, оказывающих повреждающее действие на паренхиму печени [22-24].

Кроме того, выполнение операции сопровождается снижением хронического воспаления и изменением секреции фактора роста фибробластов 21, что обуславливает положительное ее влияние на проявления фиброза печени при НАЖБП [25]. В ряде исследований показано, что частота устранения проявлений НАЖБП после БОВ достигает 70-85% случаев [21, 23].

Влияние различных типов БОВ на течение НАЖБП

НАЖБП после данного вмешательства достигает 74-85% [23, 29].

Влияние операции с рестриктивным эффектом обусловлено выраженным снижением массы тела, а также воздействием на патофизиологические механизмы развития НАЖБП, в том числе, на дислипидемию. Кроме того, показана эффективность ЛПРЖ в отношении достижения ремиссии СД2, который также является фактором риска развития НАЖБП при ожирении [30].

Значимое улучшение течения НАЖБП после ЛПРЖ отмечается в среднем через 1 год. При этом в послеоперационном периоде наблюдается транзиторное ухудшение функции печени, которое может иметь место уже через 1 месяц после операции с дальнейшим снижением показателей вплоть до их нормализации [31].

К рестриктивным вмешательствам относится и ЛРБЖ. Показано, что эффективность данной операции также обусловлена снижением избыточной массы тела [10].

К одним из наиболее часто выполняемых комбинированных операций относится ЛЖШ, влияние которого на течение НАЖБП было изучено рядом авторов. Показано, что ЛЖШ эффективно в отношении устранения признаков НАЖБП [28, 32], и частота ремиссии данного заболевания после операции достигает 85-90% [23]. Следует отметить, что после ЛЖШ отмечается более выраженное транзиторное ухудшение функции печени в динамике в сравнении с ЛПРЖ [31]. ЛБПШ также имеет высокую эффективность в лечении НАЖБП при ожирении [33, 34].

Сравнительная характеристика различных типов БОВ

В ряде исследований эффекты разных типов операций на течение НАЖБП сравнивались между собой. Так, показано, что ЛЖШ обладает более высокой эффективностью в отношении устранения признаков НАЖБП в сравнении с ЛПРЖ, ЛРБЖ и ВЖБ [10, 23].

Это связывают с большей потерей массы тела и значимым влиянием ЛЖШ на метаболизм глюкозы и липидов [15]. При этом комбинированные БОВ эффективнее рестриктивных операций также в отношении регресса проявлений НАСГ [23].

Влияние БОВ на патогистологические характеристики НАЖБП

Изучено влияние БОВ на отдельные патоморфологические характеристики НАЖБП, в том числе, стеатоз, стеатогепатит и фиброз печени. При этом по результатам исследований как рестриктивные, так и комбинированные БОВ показали высокую эффективность в отношении устранения гистологических признаков НАЖБП. Так, после ЛПРЖ отмечается значимый регресс стеатоза печени через 1 год [29]. При этом его частота достигает 75% случаев, значимое улучшение наблюдается в 11% [28]. ЛРБЖ также способствует устранению проявлений стеатоза печени [36].

ЛЖШ эффективно в отношении уменьшения признаков жирового гепатоза [37, 38].

При изучении влияния бариатрических вмешательств на НАСГ было показано, что частота гистологического улучшения может достигать 85-88% [23, 29]. Данный эффект наблюдается через 1 год после ЛПРЖ [29]. После ЛЖШ отмечается устранение как лобулярного, так и портального воспаления [21, 35].

При оценке динамики по шкале NAS показано значимое снижение показателя как после рестриктивной операции ЛПРЖ, так и после комбинированного БОВ ЛЖШ [28]. При этом положительный эффект БОВ в отношении признаков НАСГ был отмечен как у пациентов с исходно легкой степенью НАСГ (94%), так и у пациентов с НАСГ средне-тяжёлой степени (84,2%). Частота исчезновения признаков балонной дистрофии достигает 84,2% случаев, лобулярного воспаления – 67,1% [23, 37].

Следует отметить прослеживаемую зависимость между степенью снижения избыточной массы тела после операции и редукцией признаков НАЖБП. Так, при сравнении ЛЖШ и ЛРБЖ первый тип операции признан более эффективным в связи с более выраженной потерей веса [23].

При оценке влияния БОВ на фиброз печени при НАЖБП были получены следующие результаты. ЛПРЖ показала свою эффективность в отношении устранения признаков фиброза печени при НАЖБП [29], как и ЛЖШ, при котором частота данного эффекта достигла 57% [35, 37]. Максимальный результат наблюдается через 1 год после БОВ, при этом отмечена положительная корреляция между степенью снижения массы тела и эффективностью в отношении фиброза печени при НАЖБП [20, 39].

Однако ряд авторов, напротив, отмечает ухудшение гистологических характеристик НАЖБП после операции, например, усугубление признаков фиброза печени. При этом показано, что комбинированные БОВ чаще приводят к возможному прогрессированию печеночной дисфункции в послеоперационном периоде [41]. Отмечено, что неудовлетворительный эффект операции в отношении НАЖБП может быть обусловлен недостаточной потерей избыточной массы тела, а возврат ее в динамике способствует ухудшению морфологических характеристик печени при НАЖБП [42].

Влияние БОВ на лабораторные признаки НАЖБП

К основным лабораторным показателям НАЖБП относят маркеры цитолитического синдрома АЛТ и АСТ, а также показатели холестаза, в частотности, гамма-глутамилтранспептидазу (ГГТП) и щелочную фосфатазу (ЩФ). Также с НАЖБП ассоциированы уровни ТГ и ЛПВП, при этом повышение первых и снижение вторых характеризует дислипидемию при НАЖБП. Так, показано, что после выполнения ЛПРЖ имеет место снижение показателей АЛТ и АСТ у пациентов с исходным повышением значений трансаминаз [37, 43]. При этом частота указанного эффекта достигает 82% [43], а максимальный результат наблюдается через 1 год после операции [24]. Наряду со снижением уровней трансаминаз положительная динамика после ЛПРЖ наблюдается и в отношении ТГ [44].

После бариатрических операций наблюдается снижение показателей холестаза вплоть до их нормализации [37]. Показано, что положительная динамика биохимических признаков НАЖБП после БОВ зависит от степени снижения избыточной массы тела, что обусловливает неэффективность операции в случае неудовлетворительного результата в отношении потери веса [23]. Кроме того, выявлена важная закономерность, свидетельствующая о том, что эффект операции характеризуется первичным транзиторным ухудшением функции печени, которое может наблюдаться уже через месяц после вмешательства, а по прошествии года отмечается нормализация или значимое снижение биохимических критериев [31]. Это связывают с интенсивной потерей массы тела в связи с хирургическим лечением, на фоне которой усиливаются процессы липолиза и возрастает количество циркулирующих свободных жирных кислот в плазме крови, что способствует транзиторному усугублению признаков НАЖБП.

Таким образом, согласно большинству исследований, БОВ обладают высокой эффективностью в отношении устранения признаков НАЖБП при ожирении, что обусловлено, в первую очередь, значительной потерей массы тела после операции, а также влиянием на целый ряд патофизиологических механизмов, лежащих в основе развития данного заболевания, в том числе, изменение инсулино-резистентности, экспрессия провоспалительных цитокинов и про-фиброгенных факторов. Следует отметить, что многофакторность действия является значимым преимуществом операции в сравнении с нехирургическими методами лечения НАЖБП. Немаловажным является доказанный факт влияния БОВ как на биохимические критерии НАЖБП, так и на гистологические показатели. Особого внимания заслуживает вопрос влияния БОВ на выраженность фиброза печени при НАЖБП и возможность его полного регресса, что приводит к улучшению функции печени и значимому снижению риска развития тяжелых заболеваний, являющихся исходом НАЖБП, в частности, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, приводящих к печеночной недостаточности.

Нормализация маркеров цитолитических процессов, таких, как АЛТ и АСТ, свидетельствует об улучшении течения НАСГ, который является крайне неблагоприятной формой НАЖБП, обуславливающей неуклонное прогрессирование заболевания и приводящей к летальным исходам.

Вышеуказанные факты определяют растущий интерес к вопросу хирургических подходов и определяют крайнюю актуальность дальнейшего изучения перспектив БОВ в лечении НАЖБП при ожирении.

Заключение

НАЖБП является хроническим мульфакториальным заболеванием, которое в подавляющем большинстве случаев ассоциировано с ожирением. При этом возрастающая распространенность ожирения ведет к пропорционально увеличивающейся частоте встречаемости НАЖБП, что определяет рост материальных затрат на ее лечение.

Преимущественно асимптоматическое течение, тяжелые жизнеугрожающие осложнения, ассоцированность с множеством хронических патологий других систем органов обуславливает возрастающую актуальность поиска методов лечения данного заболевания.

Выявлен целый ряд патофизиологических механизмов раз- вития и прогрессирования НАЖБП, что определило разнообразие точек приложения средств для ее лечения. Разработано большое число препаратов, использующихся в терапии НАЖБП, однако такое обилие медикаментов свидетельствует не только об активном изучении данной проблемы, но и о недостаточной эффективности имеющейся консервативной терапии. В то же время вопрос влияния бариатрических операций на течение НАЖБП приобретает все большую актуальность. Данный тип хирургических вмешательств уже повсеместно признан наиболее эффективным в лечении ожирения и сопутствующей ему патологии [45, 46], а значимое снижение массы тела после операций позволяет применять хирургические подходы лечения НАЖБП при ожирении.

По результатам проведенных исследований выявлен целый ряд механизмов, которые обуславливают эффективность оперативного лечения НАЖБП. Значительная и устойчивая потеря веса после БОВ и наличие дополнительных факторов их воздействия на течение НАЖБП признаны преимуществом данных методов перед консервативным подходами. Положительные результаты получены как в отношении устранения морфологических проявлений НАЖБП, так и улучшения биохимических показателей. При этом, спектр доступных к применению операций не ограничивается исключительно комбинированными или рестриктивными вмешательствами: оба типа БОВ показали высокую эффективность в лечении НАЖБП. Это позволяет осуществлять выбор методик и расширяет возможности применения бариатрической хирургии у пациентов с ожирением и НАЖБП.

Следует отметить, что, несмотря на вышесказанное, выявлены недостатки хирургического лечения НАЖБП, в том числе, возможное транзиторное ухудшение функции печени в динамике с дальнейшей нормализацией показателей, что обуславливает необходимость применения мультидисциплинарного подхода в лечении бариатрических пациентов с НАЖБП и проведения динамического послеоперационного наблюдения с курацией их командой специалистов. Такая тактика будет обеспечивать безопасность и еще большую эффективность лечения НАЖБП при ожирении.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией нас