Паранеопластическое поражение центральной и периферической нервной системы при раке молочной железы. Клинический случай

Паранеопластический неврологический синдром (ПНС) развивается у 30 % пациенток, страдающих раком молочной железы (РМЖ), и включает в себя поражение центральной и периферической нервной системы, нарушение нейромышечной передачи, поражение скелетных мышц. Онконевраль- ные антитела, синтезируемые иммунной системой в ответ на выработку клетками опухоли нейрон-специфичных белков, избирательно повреждают нейроны различных структур головного и спинного мозга, а также спинальных ганглиев. Неврологические симптомы опережают диагностику рака от

4–6 мес до 2–4 лет у 70 % пациентов [1]. Наиболее распространенными клиническими проявлениями ПНС при РМЖ являются паранеопластическая полиневропатия (ППНП), которая встречается в 40 %, и паранеопластическая мозжечковая дегенерация (ПМД) – в 25 % случаев. Неопластический процесс запускает нейроиммунный конфликт, и высокоспецифичные антитела класса IgG циркулируют в крови и титруются путем пассивной диффузии в спинномозговую жидкость в концентрации 1:800 уже тогда, когда опухоль еще не визуализируется и клинически себя не обнаруживает [2].

Наиболее часто для лабораторной диагностики ПНС используются anti-Hu, anti-Ri, anti-Yo, anti-MA2, anti-MA2, anti-CV2/CRMP5 и anti-amph-iphysin антитела. По данным литературы, с РМЖ и сенсорно-моторной ППНП преимущественно ассоциированы anti-Hu антитела – 85 % случаев , а также anti-Yo антитела . Они хорошо детектируются в сыворотке крови пациентов качественными методами иммуноблоттинга и иммунофолюорес-ценции [3]. При ПМД и РМЖ у 90–98 % женщин могут быть обнаружены не только anti-Yo антитела, но и anti-CV2/CRMP5, anti-Hu антитела [4], которые являются антителами к внутриклеточным антигенам ядра и цитоплазмы, принадлежащим к семейству РНК-связывающих белков. Основные патогенетические механизмы в данном случае опосредуются цитотоксическими CD8+ Т-клетками, протекают с выраженными инфильтратами оли-гоклональных цитотоксических Т-лимфоцитов в головном, спинном мозге и спинальных ганглиях. До удаления первичной опухоли, несмотря на иммуносупрессивную терапию, пациенты плохо отвечают на лечение, что приводит к нарастанию тяжести ПНС. Более чем у 80 % больных РМЖ после радикальной операции наблюдается частичная регрессия неврологических нарушений [1, 2].

Симптомы ППНП развиваются подостро в течение нескольких дней/недель с выраженным неврологическим дефицитом и последующей стабилизацией состояния. Клинические особенности сенсорно-моторной ППНП включают симметричную восходящую слабость в мышцах конечностей, атрофию мышц, чувствительные нарушения, гипорефлексию, при этом вегетативных нарушений нет. Первично обнаруживаемой патологией при электрофизиологическом исследовании является демиелинизация сенсорных и моторных периферических нервных волокон, иногда связанная с повреждением аксонов, без доказательств непосредственной инфильтрации опухолью или значительной лимфоцитарной инфильтрации. При аутопсии обнаруживается дегенерация периферических двигательных нейронов в спинном мозге, которая и считается причиной двигательных дефицитов. Повреждение тел чувствительных нейронов наблюдается в спинальных ганглиях [2, 5, 6].

Неврологические проявления ПМД включают подостро развивающееся головокружение, которое перерастает в мозжечковую атаксию в течение 6 мес, диплопию, нистагм, дискоординацию взгляда, дизартрию, орофарингеальную дисфагию. Онконевральные антитела вызывают гибель клеток Пуркинье зернистого и молекулярного слоев мозжечка с лимфоцитарной инфильтрацией и пролиферацией микроглии, приводящих к атрофии по данным магнитно-резонансной томографии [2, 4].

В контексте описанной проблемы представляется интересным рассмотреть клинический случай антителопозитивного ПНС у пациентки с инвазивной протоковой карциномой молочной железы.

Больная Б., 50 лет, впервые обратилась к неврологу в мае 2016 г. с жалобами на выраженную мышечную слабость в ногах, быструю утомляемость, шаткость при ходьбе, периодические головокружения несистемного характера, сопровождающиеся тошнотой. Был установлен диагноз: доброкачественное пароксизмальное головокружение. Назначено лечение препаратом бетасерк, которое не дало эффекта.

В октябре 2016 г. во время профилактического осмотра по данным маммографии выявлено опухолевое образование. При дообследовании установлен следующий диагноз: Рак левой молочной железы с метастазами в аксиллярные лимфатические узлы слева, мультицентричная форма роста IIБ стадия (T2N1M0). Гистология + + иммуногистохимия (№ 1137-40/16 от 11.10.16): инфильтрирующая протоковая карцинома GIII. РЭ-8Б РП-8Б Ki67-50 % Her2neu 2+.

С декабря 2016 г. частота и продолжительность головокружений увеличились, и к ранее возникшей симптоматике присоединилось по-перхивание твердой пищей, преходящее онемение кистей и стоп.

Анамнез жизни. Пациентка росла и развивалась соответственно возрасту. Онкологический анамнез отягощен со стороны матери и двоюродной сестры. Нервно-психические заболевания у себя и близких родственников отрицает. На учете у невролога не состояла. Вредные привычки отрицает.

Соматический статус. Пациентка астенического телосложения, пониженного питания. Кожные покровы чистые, язык влажный, видимые слизистые чистые. АД 110/ 70 мм рт. ст. Дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧДД 14 в 1 мин. Сердечный ритм правильный. Пульс – 72 в 1 мин. Живот мягкий, безболезненный. Стул и диурез в норме. На границе наружных квадрантов левой молочной железы пальпируется опухолевое образование около 4 см, плотное, с бугристыми нечеткими контурами. Аксиллярные лимфатические узлы слева около 1,5 см в диаметре, плотные, умеренно болезненные при пальпации.

Неврологический статус при поступлении. Походка атактическая. Глазные щели D=S. Дви- жения глазных яблок в полном объеме. Зрачки округлой формы, D=S. Фотореакции живые. Конвергенция ослаблена. Диплопии нет. Нистагм горизонтальный, мелкоразмашистый. Носогубные складки равные. Язык по средней линии. Глоточный рефлекс живой. Мягкое нёбо фонирует. Дизартрии нет. Симптомов орального автоматизма нет. Объем движений в руках и ногах полный. Сила мышц верхних и нижних конечностей снижена до 4 баллов по всем мышечным группам. Гипотония мышц конечностей. Сухожильные рефлексы верхних конечностей низкие, равные. Коленные и ахилловы рефлексы отсутствуют с двух сторон. Патологические кистевые и стопные знаки не обнаружены. Брюшные рефлексы отсутствуют. Полиневритический тип расстройства чувствительности: гипестезия кистей и стоп по типу «перчаток» и «носков». При выполнении пальце-носовой пробы – интенция с двух сторон, пяточно-коленной – атаксия с двух сторон. Менингеальных знаков нет. Функция тазовых органов не нарушена.

УЗИ периферических лимфоузлов, молочных желез и органов брюшной полости: слева в аксил-лярной области определяется не менее 8 лимфатических узлов, размерами 12×10 мм; в нижней трети шеи и надключичной области лимфатические узлы, размерами 12×7 мм, в подключичной – 20×10 мм, с нечёткими контурами. Левая молочная железа в размерах не увеличена. Область ареолы не изменена, сосок умеренно втянут. Кожа умеренно утолщена до 3,4 мм, местами с нечётким контуром. Железистая ткань в достаточном количестве в центральных отделах, с фиброзными изменениями и жировыми дольками. В верхнем наружном квадранте – образование неправильной формы, пониженной эхогенности с нечёткими контурами, размерами 26×20×30 мм; выше аналогичное образование, размерами 17×11×16 мм. На границе наружных квадрантов два аналогичных образования, диаметром 8 и 7 мм. Правая молочная железа без патологических изменений. Печень не увеличена, очаговых изменений нет. Заключение: рак левой молочной железы, мультицентричная форма роста. Шейная, над-, подключичная и аксиллярная лимфаденопатия слева. Гепатомегалия. Диффузные изменения печени.

Спиральная компьютерная томография органов грудной клетки: в легких очаговых изменений нет. На фоне неравномерно просветленной железистой ткани объемные образования в области молочных желез четко не визуализируются. В левой аксиллярной области несколько увеличенных лимфоузлов, размером до 26 мм. Участков деструкции костной ткани нет. Заключение: Ак-силлярная лимфаденопатия слева.

Остиосцинтиграфия: данных за очаговое поражение скелета нет.

Для диагностики поражения периферических нервных волокон пациентке была проведена электронейронейромиография нервов нижних конечностей от 10.02.17: амплитуда моторного ответа (мВ) пр. Extensor digitorum brevis, Peroneus, I4 L5 S1 и лев. Extensor digitorum brevis, Peroneus, I4 L5 S1снижена во всех точках, больше слева. Скорость моторного ответа пр. n. Suralis, S1-S2и лев. n. Suralis, S1-S2 снижена, больше слева. Аксонопатия с блоками проведения по двигательным нервам и демиелинизирующий процесс по чувствительным нервам.

С целью дифференциальной диагностики ПНС проведено исследование сыворотки крови на наличие онконевральных антител. Качественным методом иммуноблоттинга с помощью тест-полосок in vitro обнаружены 2 типа IgG – anti-Yo и anti-Ma2 антитела.

С 22.11.16 по 12.05.17 пациентке проведено 7 курсов химиотерапии CAP с эффектом частичной регрессии процесса 45 %. С 21.12.16 получала гормонотерапию золадексом с целью лекарственного отключения функции яичников. 6.06.17 выполнена радикальная мастэктомия слева с аксиллярной лимфодиссекцией.

Послеоперационное гистологическое и иммуногистохимическое заключение ( 14185–215/17, 9.06.17.): инвазивная карцинома неспецифического типа, II степени злокачественности, мультицен-тричный рост, с метастатическим поражением и экстранодальным ростом 10 из 11 исследованных лимфоузлов, сосок и ареола – без особенностей. Лечебный патоморфоз по RCB-Ш, по Г.А. Лавни-ковой II степени, ур T2N3M0 стадия.

В настоящее время продолжает получать курсы химиотерапии в адъювантном режиме по схеме CAP. Планируется проведение лучевой терапии на послеоперационный рубец и зоны регионарного лимфооттока. В процессе специального лечения неврологический статус – без динамики.

Заключение

Представленное клиническое наблюдение демонстрирует целесообразность направленного онкологического поиска у пациентов с неврологическими нарушениями неуточненной этиологии, основанного на идентификации высокоспецифичных онконевральных антител. Современные нейрофизиологические и иммунологические методы исследования позволяют достоверно дифференцировать ПНС. Клетки рака молочной железы могут продуцировать одновременно несколько типов нейрональных белков, антитела к которым повреждают нейроны различных структур нервной системы, приводят к клинической манифестации у больной двух различных вариантов ПНС. Выявленные у пациентки клинические симптомы ПМД (мозжечковая атаксия и орофарингеальная дисфагия) усугубляют снижение качества жизни, на фоне онкологического заболевания и его лечения.