Патофизиологические аспекты желчнокаменной болезни и воспаления желчного пузыря: роль свободно-радикального окисления и системы антиоксидантной защиты (обзор литературы)

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

УДК 616.3-008-085. 616.98:329.825.22               

Желчнокаменной болезнью (ЖКБ) страдает 10‒15% населения развитых стран [13, 47].

В течение жизни у 20% из них развивается острый холецистит, который является второй по частоте (после острого аппендицита) причиной осложненной интраабдоминальной инфекции. Это также обусловлено увеличением числа оперируемых больных с осложненными формами ЖКБ и практически отсутствием тенденции к снижению воспалительных осложнений [21].

Несмотря на многочисленность проведенных исследований, остаются до конца не раскрытыми клеточные механизмы патофизиологических изменений при формировании конкрементов и развития воспаления ткани желчного пузыря (ЖП), а также перехода катарального воспаления в гнойный. Это все требует проведение дальнейших исследований у больных людей. Известно, что развитие деструктивного холецистита при ЖКБ носит многокомпонентный механизм с позиций патофизиологии, в которых процессы свободнорадикального перекисного окисления липидов (ПОЛ) и системы антиоксидантной защиты (АОЗ) могут играть важную роль в силу их значимости в клеточных механизмах воспаления органов и систем организма человека [7, 17, 30].

Некоторые аспекты участия процессов ПОЛ и системы АОЗ в патогенезе развития острого и хронического холецистита представлены в работах некоторых исследователей [32, 39, 44, 45].

Чрезмерная выраженность окислительного стресса в результате несоответствия свободно-радикального ПОЛ и системы АОЗ ведет к нарушению мембранных структур клеток, вследствие уменьшения содержания антиоксидантов в клеточных мембранах [16].

Недостаточность изученности роли ПОЛ и системы АОЗ в патофизиологических механизмах воспаления ЖП и развития ЖКБ в доступной литературе, обусловили необходимость анализа имеющихся литературных данных.

Материал и методы

В данной работе представлен литературный обзор источников с использованием ресурсов поисковых систем РИНЦ, Scopus, Web of Science. Использовались статьи, имеющих доказательную, экспериментальную и клиническую базу по вопросам роли свободнорадикального окисления и системы АОЗ в патофизиологических аспектах воспаления ЖП и ЖКБ у людей. Суммарно, по тематике статьи было отобрано 48 статей, соответствующих направлению научных интересов.

Результаты и их обсуждение

Причинами развития воспаления желчевыводящих путей (ЖВП) связано с застоем желчи и возможностью инфицирования за счет заброса кишечного содержимого из ткани кишки [42].

При застое желчи происходит сгущение и сладж. При наличии камней, также наступает обструкция желчных протоков и воспалительные процессы ускоряются, что клинически проявляется признаками холецистита, холангита [43].

Обструктивные процессы с наличием билиарного стаза приводит к гипертензии ЖВП с дальнейшим распространением инфекции холангиовенозный рефлюкс, а поступление желчи в кровь приводит к интоксикации, из-за массивного поступления в системный кровоток бактериальных эндотоксинов и других биологически активных продуктов [10, 25], а это в свою очередь вызывает морфофункциональные изменения в печени и даже других органов [34].

Другим аспектом воспаления является образование продуктов перекисного окисления желчи в результате интенсивного распада биосубстратов при острой и хронической стадии воспаления [32].

Параллельно воспалительному процессу происходит активация перекисного окисления биомолекул и генерация свободных радикалов, соответственно повреждающие клеточные структуры [30].

При активации процессов ПОЛ наблюдается деструкция сарколемм гепатоцитов, нелемитированный трансмембранный перенос ионов кальция из внеклеточного пространства [11].

Повышению секреции муцина сопровождает развитие воспаления слизистой оболочки ЖП при ЖКБ [20].

У пожилых людей без наличия ЖКБ, отмечается тенденция уменьшения системы АОЗ и повышение концентрации малонового диальдегида (МДА) по мере увеличения возраста, что предполагает развитие окислительных процессов [15].

На сегодняшний день остается неизвестным, каким образом развитие воспалительного стресса, снижение АОЗ связываются с возрастными аспектами.

При прекращении поступления желчи в тонкую кишку, закономерно происходит нарушение кишечной микробиоты, дисбиоз, накопление патогенных микробов, токсинов, снижение интоксикационных систем, включая и систему АОЗ [46].

При окислительном стрессе нейтрализации реактивных молекул и свободных радикалов способствует активность ферментного звена АОЗ. Неадекватное активирование и функционирование компонентов антирадикальной защиты приводит к ускоренному развитию патологического процесса в ЖВП [39].

Образование желчных камней формируется из механизмов застоя желчи и его насыщения, увеличение размеров камней и их кристаллизации. Основной стадией при этом является перенасыщение желчи холестерином, возникающее при невозможности солюбилизирования холестерина везикулами [2, 9].

Поэтому важным критерием диагностики митогенности желчи является соотношение холестерина и липидов желчи [14, 40].

При накоплении продуктов липопереокисления в липопротеидах происходит угнетение этерификации холестерина. Действие фермента лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ) приводит к образованию основной массы эфиров холестерина [33].

Активность фермента ЛХАТ влияет на соотношение эфиров холестерина и неэстерифицированного холестерина. Депонирование неэтерифицированного холестерина в липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) значительно уменьшает холестеринакцепторные возможности и нарушает обмен эфиров холестерина между липопротеидными частицами крови [33].

Процессы нарушения этерификации холестерина, вследствие снижения активности ЛХАТ, в конечном итоге способствует накоплению холестерина в организме человека [5].

Кроме того, выведению холестерина из организма препятствует нарушение процесса взаимодействия липопротеидов с клеточными рецепторами. Нарушение проходимости желчных путей и соответственно снижение активности ферментов АОЗ приводит к продуцированию супероксидного анион-радикала и снижением неспецифической резистентности, больше всего у больных с механической желтухой [8].

При воспалении существенная роль в механизмах защиты организма отводится ферментному звену АОЗ. Активация ферментов каталазы, супероксидисмутазы в желчи у больных с обструкцией ЖВП, отражает неспецифический адаптационный ответ системы защиты при воспалительных осложнениях [3, 44, 45].

Аминокислоты, содержащие серу и SH-группы белков становятся мишенью для активных форм кислорода при снижении активности системы АОЗ. В результате модификации аминокислот происходит нарушение молекулярной структуры белков и формированию структуры камней в желчных протоках [4, 28].

Изменение желчевыделения приводит к уменьшению всасываемости жирорастворимых витаминов. Нарушение системы функционирования антирадикальной защиты приводит к выраженности окислительного стресса, что несомненно вызовет количество осложнений у больных с ЖКБ в послеоперационном периоде. Следует отметить, что существует многоуровневая организация антиокислительной системы (АОС) и регуляции процессов ПОЛ в организме. У здоровых людей, в биологических жидкостях концентрация перекисных

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice Т. 11. №6 2025 продуктов низкая, а при развитии воспаления содержание окислительных соединений в организме значительно увеличивается [31].

Соответственно, при длительном воспалительном процессе в билиарной системе, происходит накопление медиаторов воспаления липидной природы [24, 48].

Показатели свободно-радикальных процессов при катаральных и флегмонозных форм острого калькулезного холецистита имели выраженное снижение базальных показателей интенсивности хемилюминесценции, стимулированной зимозаном и коэффициента активности лейкоцитов, что имеет на начальных этапах заболевания защитный характер. При дальнейшем прогрессирования заболевания до стадии гангренозного с осложнениями в виде перитонита, абсцесса, происходит резкий дисбаланс свободно-радикальных процессов в виде стихания кислородной и активации липидной дизрегуляции [36].

Таким образом, несостоятельность адаптационных, защитных и компенсаторных механизмов при воспалении происходит разобщение окислительного фосфолирирования, развивается энергодефицит, усиливается пероксидация липидов и разрушаются мембраны клеток. При снижении активности системы АОЗ в клетках накапливаются токсические промежуточные продукты окисления, которые являются основной причиной повреждения биологических мембран клеток и развитие некроза, что может являться прогностическим маркером течения заболевания [1].

Эти данные доказывают актуальность назначения антиоксидантных препаратов больным острым калькулезным холециститом с начала заболевания. Патофизиологически обоснованного назначения этих препаратов позволяет предотвратить переход свободнорадикальных процессов из стадии дефицита кислорода и энергии в стадию некроза [19, 29]. Выявляется прямая корреляционная зависимость между показателями ПОЛ и активностью воспалительного процесса в ЖВП и обратная связь между показателя АОЗ и маркерами воспаления [38].

В некоторых работах [12] выявлено снижение содержания в крови больных частично восстановленного глутатиона и глутатионзависимых ферментов — глутатион-S-трансферазы, глутатионпероксидазы. В воспалительном процессе выделяется начальный местный уровень и последующий системный воспалительный ответ. В основе лежат базисные механизмы: активация комплемента, морфофункциональная перестройка эндотелиоцитов, посткапиллярных венул и коагуляция в них крови, кининогенез, вазодилятация артериол, адгезия, трансэндотелиальная миграция и активация лейкоцитов с последующим развитием феноменов оксидативного стресса и «протеиназного взрыва» фагоцитов [23].

Свободнорадикальные процессы считаются общебиологическим механизмом повреждения тканей и защиты. Эти процессы принимают участие в энергетических процессах, в пролиферации и дифференцировки клеток, в транспорте электронов в дыхательной цепи митохондрий, в регуляции активности ферментов и др. Кроме того, любое воспаление сопровождается активацией свободно-радикальных процессов, связанных с продукцией активных форм кислорода фагоцитируемыми лейкоцитами является эволюционно отобранной формой защиты организма от бактериальных клеток. Накопление активных форм кислорода, выработанных лейкоцитами инициирует ПОЛ мембран бактериальных клеток и является основным механизмом уничтожения патогенного начала [6, 18].

Механизм окислительного повреждения клеток носит неспецифический характер и начинается в митохондриях. Избыточное количество свободных радикалов нарушает функцию мембран митохондрий, ведет к разобщению окислительного фосфорилирования с последующим формированием дефицита энергии в клетке. Недостаточность энергии является основной причиной изменения функции ферментов повреждение ДНК и РНК, развития гипоксии. Гипоксия клетки является прямым следствием окислительного повреждения митохондриальных мембран, которое приводит к вторичным деструктивным процессам, сопровождающиеся нарушением архитиктоники клетки и её некрозом. Окислительное повреждение клетки получило название окислительного стресса [35]. При повреждении жизненно важных тканей происходит увеличение концентрации провоспалительных цитокинов в крови и реализация их регуляторных эффектов на системном уровне (синдром системного воспалительного ответа — systemic inflammatory response syndrome — SIRS) [22].

Состояние про- и антиоксидантной систем может служить мониторингом воспаления в желчных путях [37].

Информативность биохимических показателей желчи конечно выше, чем крови, так как адекватнее отражают локальные изменения, происходящие в гепатобилиарной системе [27].

Но следует учитывать, что биохимические исследования желчи сопряжены с определенными трудностями её получения в чистом виде, поэтому сведения о состоянии про- и антиоксидантных систем желчи в норме и при различных патологических состояниях очень мало. Практически отсутствуют клинико-лабораторные алгоритмы прогноза заболеваний гепатобилиарной системы, отражающие окислительный статус печени. Поэтому поиск маркеров и разработка новых клинико-лабораторных алгоритмов диагностики и прогноза патологии гепатобилиарной системы, в том числе и ЖКБ является актуальной проблемой [26].

К числу известных фактов относится усиление окисления компонентов желчи на ранних этапах образования желчных камней. Активация свободно-радикального ПОЛ способствует агрегации и агломерации желчных везикул с последующей кристаллизацией и осаждением макромолекул желчи в виде конгрементов. На основании этого предполагается, что элементный состав желчных камней в значительной степени определяется взаимодействием компонентов желчи с продуктами свободно-радикального окисления. Следовательно, физико-химический состав желчи может оказаться значимым на ранних этапах формирования холелитиаза [41].

В исследованиях М. И. Быкова (2015) [7, 8] показано, что желчевыводящие пути отдают автономными механизмами регуляции окислительных процессов на местном уровне. Нарушение функционального равновесия в системе антиокисления может стать причиной к осложнениям и повышение риска неблагоприятного исхода или рецидива калькулезного холецистита. Также автором установлены достоверные изменения прооксидантно-антиоксидантной системы и липидного спектра желчи в сравнении с показателями у больных с первичным холедохолитиазом. В частности, при рецидивном холедохолитиазе снижении общей антиоксидантной активности составляло 42,4%, а повышение уровня вторичных продуктов ПОЛ составило до 16,2%. Активация пероксидации липидов проходило на фоне повышения уровня общих липидов на 57,7% и холестерина на 18,6%, что стало причиной повышения показателя литогенности на 81,4%. Следовательно, риск повторного литогенеза и рецидива заболевания, в определенной мере зависит от окислительного статуса желчи.

Анализ патологических процессов в гепатобилиарной системе по показателям липидного обмена и функционального состояния свободно-радикальных процессов может существенно повысить эффективность диагностики дисхолии, осуществить выбор оптимальной билиарной декомпрессии и проводить патогенетически обоснованную коррекцию холестаза.

Вывод

Свободно-радикальное ПОЛ и система АОЗ является важным звеном в патогенезе воспалительных заболеваний желчного пузыря и ЖКБ. Понимание этих механизмов открывает возможности для разработки новых терапевтических стратегий, направленных на модуляцию окислительных процессов и улучшение состояния пациентов.