Патофизиология гестационного сахарного диабета: современные представления

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

УДК 616-092:618.3:612.352.122                     

Гестационный сахарный диабет (ГСД) представляет собой одно из наиболее распространенных метаболических нарушений в акушерской практике, сопровождающееся повышенным риском неблагоприятных исходов беременности. В 2021 году Международная федерация по диабету (IDF) провела мета анализ данных для оценки глобальной и региональной распространенности ГСД по критериям Международной ассоциации по изучению диабета у беременных (IADPSG). В ходе метаанализа было проанализировано 57 исследований и была сформирована карта распространенности ГСД. Объединенная глобальная стандартизированная распространенность ГСД составила 14,0% (95% ДИ: 13,97– 14,04%). Региональная стандартизированная распространенность ГСД составила 7,1% (7,0–

7,2%) в Северной Америке и странах карибского бассейна, 7,8% (7,2–8,4%) в Европе, 10,4% (10,1–10,7%) в Южной и Центральной Америке, 14,2% (14,0–14,4%) в Африке, 14,7% (14,7– 14,8%) в Западной части Тихого океана, 20,8% (20,2–21,4%) в Юго-Восточной Азии, и 27,6% (26,9–28,4%) на Ближнем Востоке и в Северной Африке [1].

Патогенез ГСД характеризуется сложным взаимодействием различных органов и систем, что приводит к нарушению углеводного обмена у беременных женщин. Основные патофизиологические изменения включают инсулинорезистентность, дисфункцию β-клеток поджелудочной железы, активацию провоспалительных процессов, повышение липолиза, нарушение функции митохондрий и накопление реактивных форм кислорода (РФК).

В период беременности происходит адаптационная перестройка метаболизма, необходимая для обеспечения потребностей растущего плода. Однако у предрасположенных женщин эти адаптации выходят за пределы физиологической нормы, что способствует развитию гипергликемии и ГСД. Формирование этих изменений происходит под влиянием комплексного взаимодействия эндокринных, метаболических и ряда других факторов (Таблица).

Таблица

ОСНОВНЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ГСД

Орган/система	Механизм
Плацента	Усиление продукции контринсулярных гормонов (плацентарный лактоген, прогестерон, кортизол).
Жировая ткань	Активация липолиза, повышение уровня свободных жирных кислот. Снижение секреции адипонектина, повышение продукции лептина и провоспалительных цитокинов.
Мышцы	Снижение митохондриальной функции, повышение уровня реактивных форм кислорода (РФК).
Головной мозг	Повышение аппетита, снижение энергетических затрат.
Печень	Усиление глюконеогенеза, стеатоз.
Поджелудочная железа	Дисфункция β-клеток.
Кишечник	Изменение состава кишечной микробиоты, повышение проницаемости кишечника, активация системного воспаления.

Дисфункция β-клеток на фоне хронической инсулинорезистентности во время беременности является центральным звеном в развитии ГСД. В большинстве случаев нарушения функции β-клеток присутствуют еще до беременности и могут прогрессировать, что повышает вероятность развития СД2 в последующем.

Основной задачей β-клеток поджелудочной железы является хранение и секреция инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы в крови. Когда β-клетки утрачивают способность точно распознавать концентрацию глюкозы или не могут вырабатывать достаточное количество инсулина, это свидетельствует о развитии их дисфункции.

Чаще всего нарушение функции β-клеток связано с длительной гиперсекрецией инсулина в условиях хронически повышенной гликемии. Однако механизмы, приводящие к их дисфункции, весьма сложны и разнообразны. Дефекты могут затрагивать разные этапы процесса: синтез проинсулина, посттрансляционные модификации, хранение инсулиносодержащих гранул, распознавание уровня глюкозы в крови, процесс экзоцитоза инсулиновых гранул.

Нарушение этих процессов способствует прогрессированию метаболических изменений, что в долгосрочной перспективе может привести к развитию СД2 после беременности. Действительно, большинство генов восприимчивости, связанных с ГСД, связаны с функцией β-клеток, включая калиевый потенциалзависимый KQT-подобный 1 (Kcnq1) канал и глюкокиназу (Gck). Незначительные недостатки в механизме β-клеток могут проявиться только во время метаболического стресса, например, во время беременности [2].

Дисфункция β-клеток усугубляется на фоне инсулинорезистентности. Снижение способности тканей усваивать глюкозу под действием инсулина приводит к развитию гипергликемии, которая дополнительно перегружает β-клетки, вынуждая их к усиленной секреции инсулина. Этот процесс, при котором избыточная концентрация глюкозы оказывает негативное влияние на β-клетки, известен как глюкотоксичность [3]. В результате запускается порочный круг, включающий прогрессирующую гипергликемию, нарастающую инсулинорезистентность и дальнейшее ухудшение функции β-клеток.

Хроническая инсулинорезистентность . Инсулинорезистентность развивается, когда клетки теряют способность адекватно реагировать на инсулин. На молекулярном уровне это связано с нарушением передачи инсулиновых сигналов, что приводит к снижению транслокации транспортера глюкозы 4 (GLUT4) через плазматическую мембрану. GLUT4 является ключевым белком, обеспечивающим транспорт глюкозы внутрь клеток для последующего использования в качестве источника энергии.

При гестационном сахарном диабете (ГСД) скорость поглощения глюкозы, стимулированного инсулином, уменьшается на 54% по сравнению с нормальной беременностью. Несмотря на то, что количество инсулиновых рецепторов остается неизменным, снижение тирозинового и усиление серин/треонинового фосфорилирования этих рецепторов ослабляет передачу инсулинового сигнала. Кроме того, при ГСД наблюдаются изменения в экспрессии и фосфорилировании ключевых компонентов сигнального каскада инсулина, включая субстрат инсулинового рецептора (IRS-1), фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K) и GLUT4. Многие из этих молекулярных нарушений сохраняются и после завершения беременности [4].

Роль жировой ткани. Избыточная активация жировой ткани играет ключевую роль в развитии гестационного сахарного диабета (ГСД), так как именно в ней инициируется воспалительный процесс [5, 6]. Жировая ткань служит основным источником моноцитов и макрофагов, которые продуцируют воспалительные медиаторы [7].

Одним из значимых факторов является фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), секретируемый как жировой тканью, так и плацентой. Этот цитокин обладает проапоптотической активностью, регулирует дифференцировку и привлечение клеток, стимулирует выработку простагландинов и способствует развитию окислительного стресса. Кроме того, TNF-α играет важную роль в нарушении углеводного обмена, подавляя экспрессию транспортера глюкозы 4 типа (GLUT4) в жировой ткани, скелетных мышцах и миокарде, что способствует снижению поглощения глюкозы клетками, что снижает способность тканей поглощать глюкозу в ответ на инсулин, тем самым усиливая инсулинорезистентность и способствуя развитию ГСД [8].

Ожирение, СД 2 типа и ГСД сопровождаются увеличением количества макрофагов в жировой ткани, которые выделяют такие провоспалительные цитокины, как TNF-α, IL-6 и IL-1β. Недавно была выявлена важная роль хронического воспаления в развитии инсулинорезистентности. Эти цитокины одновременно нарушают инсулиновую сигнализацию и подавляют секрецию инсулина β-клетками. Инсулинорезистентность развивается через несколько механизмов: снижение активности тирозинкиназы инсулинового рецептора (IR), повышение серинового фосфорилирования IRS-1, а также через путь STAT3-SOCS3, который разрушает IRS-1. При ГСД в крови наблюдается повышенное содержание провоспалительных цитокинов, в частности TNF-α, уровень которого тесно связан с инсулинорезистентностью. Также при ГСД усиливается экспрессия генов TNF-α, IL-1β и их рецепторов в плаценте, что способствует воспалению [9].

В ранние сроки беременности происходит увеличение массы жировой ткани, тогда как в более поздние периоды наблюдается активная мобилизация жировых запасов для обеспечения роста плода. Однако при гестационном сахарном диабете (ГСД) оба этих процесса нарушены.

ГСД характеризуется сниженной дифференцировкой адипоцитов и увеличением их размера (гипертрофией), что сопровождается уменьшением экспрессии генов, регулирующих инсулиновую сигнализацию, транспорт жирных кислот и ключевые адипогенные факторы транскрипции, такие как PPARγ. В условиях сочетания инсулинорезистентности и нарушенной дифференцировки адипоцитов организм теряет способность эффективно перерабатывать избыточную энергию, что приводит к развитию глюко- и липотоксичности в периферических органах [10].

При ГСД также повышается глюконеогенез в печени. Глюконеогенез усиливается натощак и не подавляется должным образом при приеме пищи. Считается, что это не является полностью результатом неточного определения уровня глюкозы из-за резистентности к инсулину, поскольку большая часть поглощения глюкозы печенью (~70%) не зависит от инсулина. Этим эффектам могут способствовать общие факторы между сигнальным путем инсулина и путями, контролирующими глюконеогенез, такие как PI3K. Повышенное потребление белка и распад мышц также могут стимулировать этот процесс, обеспечивая избыток субстратов для глюконеогенеза.

Окислительный стресс. Окислительный стресс представляет собой нарушение баланса между прооксидантами и антиоксидантами в клетках, что приводит к повреждению белков, липидов и ДНК. Он играет важную роль в патогенезе различных заболеваний, включая ГСД.

АФК включают свободно радикальные и нерадикальные производные кислорода, такие как супероксид-анион (O₂⁻), гидроксильный радикал (•OH) и перекись водорода (H₂O₂). Гипергликемия ассоциирована с повышенным уровнем окислительного стресса, и при ГСД наблюдается усиленное образование свободных радикалов наряду с нарушением механизмов их нейтрализации.

АФК подавляют инсулинозависимое поглощение глюкозы, влияя на работу субстрата инсулинового рецептора 1 (IRS-1) и транспортера глюкозы 4-го типа (GLUT4). Кроме того, они замедляют синтез гликогена в печени и мышцах, что усугубляет нарушения углеводного обмена. Провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли-α (TNF-α), дополнительно способствуют окислительному стрессу, усиливая экспрессию и активность ферментов, участвующих в образовании АФК, например, НАДФН-оксидазы 4 (NOX4) [11].

Гомоцистеин, небелковая α-аминокислота, образующаяся в процессе деметилирования метионина, считается одним из факторов, способствующих развитию гестационного сахарного диабета (ГСД) через механизмы окислительного стресса. Даже незначительное повышение уровня гомоцистеина может отрицательно сказаться на β-клетках поджелудочной железы, вызывая их дисфункцию и снижение секреции инсулина.

Недавний метаанализ выявил значительную связь между уровнем гомоцистеина в сыворотке и риском ГСД, показав, что у женщин с этим заболеванием концентрация гомоцистеина была достоверно выше, чем у беременных без нарушений углеводного обмена. Витамины группы B, включая фолиевую кислоту, B2, B6 и B12, играют ключевую роль в поддержании гомеостаза гомоцистеина, что объясняет, почему их дефицит и дисбаланс могут повышать риск развития ГСД [12].

Кроме того, прегестационное ожирение и чрезмерный набор веса во время беременности являются значимыми факторами риска ГСД. Жировая ткань активно секретирует адипокины — гормоны, влияющие на метаболизм, которые способствуют развитию инсулинорезистентности, усугубляя метаболические нарушения, характерные для ГСД.

Нейрогормональная дисфункция также вовлечена в патогенез заболеваний, связанных с инсулинорезистентностью, включая, ГСД. Одними из наиболее важных регуляторов нейрогормонального метаболического контроля являются адипокины - клеточные сигнальные белки, которые секретируются преимущественно жировой тканью. К ним относятся лептин и адипонектин. Лептин, известный как «гормон сытости», играет важную роль в регуляции метаболических процессов, в том числе влияя на инсулинозависимый транспорт глюкозы в адипоциты. Повышенная концентрация лептина может способствовать инсулинорезистентности, нарушая транспорт глюкозы и влияя на секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. Во время беременности уровень лептина возрастает, что связано не только с увеличением массы жировой ткани, но и с его продукцией плацентой [13, 14]. Максимальная концентрация лептина отмечается во втором триместре беременности, после чего, сразу после родов, его уровень резко снижается.

Беременные женщины с ожирением имеют значительно повышенные концентрации лептина в плазме на протяжении всей беременности по сравнению с беременными женщинами, не страдающими ожирением, на протяжении всей беременности. Высокие уровни лептина в плазме могут усиливаться резистентностью к лептину на центральном уровне [15]. Лептин оказывает основное влияние на нейроны дугообразного ядра гипоталамуса, снижая аппетит и увеличивая энергетические затраты. Его действие включает ингибирование нейропептида Y (NPY) и агутирелатед-пептида (AgRP), которые стимулируют аппетит, а также активацию анорексигенного полипептида проопиомеланокортина (POMC) [16].

Плацентарный лептин может играть значительную роль в эндокринных изменениях энергетического баланса во время беременности, способствуя мобилизации жировых запасов матери. Этот процесс, в свою очередь, может усугублять инсулинорезистентность, связанную с беременностью и развитием гестационного сахарного диабета (ГСД) [17].

Резистентность к лептину может быть обусловлена либо нарушением его транспорта через гематоэнцефалический барьер, либо внутриклеточными механизмами, аналогичными инсулинорезистентности. В норме резистентность к лептину наблюдается во время беременности, что, предположительно, необходимо для увеличения запасов жировой ткани сверх уровня, характерного для небеременного состояния. Однако при ГСД этот процесс становится более выраженным, приводя к гиперлептинемии [18].

Плацента является основным источником лептина во время беременности, а его продукция увеличивается при ГСД, вероятно, вследствие плацентарной инсулинорезистентности. Это способствует еще большему повышению уровня лептина в плазме, что, в свою очередь, может облегчать транспорт аминокислот через плаценту и повышать риск макросомии плода [19].

Плацента – это жизненно важный орган, который обеспечивает связь между матерью и плодом. Помимо выполнения транспортной и барьерной функций, она действует как эндокринный орган, секретируя широкий спектр цитокинов и адипокинов, включая адипонектин, которые регулируют развитие плода и метаболические процессы у матери [20].

Под влиянием плацентарных гормонов клетки организма постепенно теряют чувствительность к инсулину, что приводит к повышению уровня глюкозы в крови. По мере роста плода продукция плацентарных гормонов усиливается, способствуя нарастающей инсулинорезистентности и развитию гипергликемии. Этот процесс играет ключевую роль в метаболической адаптации во время беременности, однако при гестационном сахарном диабете он выходит за пределы физиологической нормы, что может негативно сказаться как на здоровье матери, так и на состоянии плода. Адипонектин, подобно лептину, является гормоном, преимущественно секретируемым адипоцитами. Однако, в отличие от лептина, его концентрация в плазме обратно пропорциональна массе жировой ткани, и у людей с ожирением уровень адипонектина обычно снижен. При гестационном сахарном диабете (ГСД) также наблюдается снижение уровня этого гормона, причем его связь с инсулинорезистентностью выражена сильнее, чем с ожирением. Это указывает на важную роль адипонектина в патогенезе ГСД, независимо от избыточной массы тела. Адипонектин способствует улучшению передачи инсулинового сигнала, повышает окисление жирных кислот и подавляет глюконеогенез. Он реализует эти эффекты через активацию AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) в клетках-мишенях инсулина, что облегчает действие субстрата инсулинового рецептора 1 (IRS-1), а также путем активации рецептора PPARα в печени. Кроме того, адипонектин стимулирует секрецию инсулина за счет усиления экспрессии генов инсулина и экзоцитоза инсулиновых гранул из β-клеток. В небольших количествах адипонектин также экспрессируется в синцитиотрофобласте плаценты, где его активность регулируется рядом цитокинов, включая фактор некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6), гамма-интерферон (IFN-γ) и лептин. Хотя точная роль плацентарного адипонектина при беременности и ГСД остается неясной, новые данные свидетельствуют о его возможном влиянии на инсулиновую сигнализацию и транспорт аминокислот через плаценту, что может ограничивать рост плода. Метилирование гена адипонектина в плаценте связывают с нарушением толерантности к глюкозе у матери и макросомией плода [21].

Помимо хорошо изученных молекул, таких как адипонектин и лептин, в последние годы внимание исследователей привлекают новые потенциальные биомаркеры, связанные с патогенезом ГСД. Среди них галектины, GDF-15, хемерин, оментин-1, остеокальцин, резистин, висфатин, васпин, иризин, апелин, FABP4, FGF21 и липокалин-2 [22]. Их участие в развитии ГСД остается предметом активных исследований, что открывает перспективы для новых диагностических и терапевтических подходов.

Таким, образом, ГСД представляет собой сложное метаболическое нарушение, связанное с инсулинорезистентностью и дисфункцией β-клеток поджелудочной железы. Важную роль в его развитии играют воспалительные процессы, нарушение липидного обмена, окислительный стресс и изменения в продукции адипокинов. Понимание этих процессов позволит улучшить подходы к диагностике, профилактике и лечению ГСД, снизив риск осложнений для матери и ребенка.