Патогенетические основы развития диабетической цистопатии

This article is devoted to the grounds of the development of the diabetes mellitus complications with regard to the lower urinary tract, namely to diabetic cystopathy. Symptoms and clinical signs of the diabetic cystopathy are presented in the wide spectrum from the frequency disorders to urinary incontinence and urinary retention. The diversity of the diabetes related micturition disturbances is mirroring the heterogeneity of the pathogenetic factors. The main factor is considered to be the diabetic angiopathy. The latter leads to the innervation disturbances in the urinary bladder, to the ischemia of the bladder wall, detrusor and urothelium dysfunction. Negative influence of the diabetic angiopathy is multiplied by the increased hyperosmolar diuresis and developing metabolic disturbances. Diabetic angiopathy is accompanied with the damage of the small vessels, supplying the nerve fibers – vasa vasorum and leads to the impairment of both afferent and efferent fibers. At that, the nerve growth factor synthesis is alternated in the bladder, demyelination and axonal degeneration occur in the efferent nerve fibers, resulting in the partial autonomous denervation of the urinary bladder. At the same time the activation and rise of the M2-cholinergic receptors density in the detrusor are present during the diabetic cystopathy. In general, diabetic cystopathy could be regarded as one of the types of neurogenic dysfunction. At that, all disturbances are happen in two stages – firstly, increase, and then decrease in the contractile function of the detrusor and sensitivity of the bladder. This sequence is linked to the exhaustion of the compensatory function of the urinary bladder and similar to the alterations in the bladder occurring during infravesical obstruction.

И.В. Кузьмин, Н.О. Шабудина

ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра урологии

ахарный диабет (СД) – заболевание, характеризующееся нарушением обмена углеводов вследствие абсолютной или относительной недостаточности инсулина и сопровождаю щееся тяжелыми метаболическими нарушениями. Частоту СД среди взрослых оценивают в 6,5%, еще у 18% взрослых выявляют нарушения метаболизма глюкозы [1]. Заболеваемость СД имеет тенденцию к увеличению, причем в большей степени это относится к СД 2 типа. Значимость СД обусловлена не только его высокой распространенностью, но и вызываемыми им тяжелыми осложнениями.

Урологические осложнения являются одними из самых частых и значимых для пациента с СД. Собственно, история изучения СД неразрывно связана с обнаружением повышенного выделения мочи больными. Уже в первых упоминаниях о СД, которые обнаружили в трудах древнекитайских и древнеиндийских целителей 4-го тысячелетия до нашей эры, ведущим признаком заболевания считалось обильное мочеотделение. На полиурию в качестве ведущего симптома СД указывали великие врачи древности и средневековья – Гиппократ, Цельс, Гален, Авиценна, Парацельс. В этот период было хорошо известно о нарушениях мочеиспускания у больных СД, а их единственной причиной длительное время считали повышенное выделение мочи.

О расстройствах мочеиспускания, как самостоятельных осложне- ниях СД, впервые сообщил французский врач Шарль-Якоб Маршал де Кальви в 1864 году. Помимо подробного описания этих нарушений, он впервые указал на возможную роль в их развитии поражения нервной системы [2]. В 1935 году W.R. Jordan и H.H. Crabtree предположили, что диабетические дисфункции нижних мочевыводящих путей являются проявлениям автономной диабетической нейропатии и осложняют декомпенсированный или плохо компенсируемый СД [3]. Длительное время, вплоть до 60-х годов 20 века, в качестве ведущих урологических осложнений СД рассматривали инфекционно-воспалительные осложнения – пиелонефрит и цистит, а не расстройства мочеиспускания. Только с началом использования уродинамических методов обследования больных была выявлена значительно большая, чем ранее предполагали, частота диабетических нарушений мочеиспускания. В 1976 году датский уролог C. Frimodt-Mollerописал три уроди-намических признака диабетических расстройств мочеиспускания – уменьшение чувствительности мочевого пузыря, увеличение емкости мочевого пузыря и нарушение сократимости детрузора с увеличением количества остаточной мочи – и предложил использовать термин «диабетическая цистопатия» [4]. Под этим термином понималось нарушение функции нижних мочевыводящих путей у больных СД, обусловленных его наличием.

На сегодняшний день накоплен большой объем информации относительно клинического тече- ния и уродинамических проявлений диабетической цистопатии. Эти данные позволяют утверждать, что диабетическая цистопатия не сводится только к указанным выше трем «классическим» признакам. У большого числа больных на первый план выступает симптоматика гиперактивности мочевого пузыря. В настоящее время преобладает точка зрения, что ирритативные и обструктивные симптомы, являющиеся проявлением повышенной и сниженной сократительной активности детрузора при СД, являются двумя последовательными этапами развития проявлениями диабетической цистопатии. В 2009 году F. Daneshgariи соавт., основываясь на результатах экспериментальных и клинических исследований, предложили гипотезу, позволяющую объяснить разнообразие клинических проявлений диабетической ци-стопатии [5]. Согласно этой гипотезе на ранней стадии диабетической цистопатии появляются симптомы гиперактивности мочевого пузыря. Причины их появления – инициированная диабетической полиурией гипетрофия детрузора. Постепенно, по мере накопления токсических метаболитов и прогрессирования ангиопатии, происходит декомпенсация детрузора, клинически проявляющаяся классическими признаками диабетической цисто-патии – гипо- или аконтрактиль-ностью детрузора и затруднением оттока мочи из мочевого пузыря. Декомпенсированная стадия диабетической цистопатии может сопровождаться перерастяжением мочевого пузыря, вторичной мочевой инфекцией, нарушением функции почек.

Патогенез связанных с СД осложнений со стороны нижних мочевыводящих путей разнообразен и на сегодняшний день до конца не ясен. При этом полагают, что их развитие связано с микрососуди-стыми поражениями, сходными с таковыми при ретинопатии, нефропатии и периферической нейропатии [6]. Описаны четыре вероятных механизма развития осложнений СД [7]. Во-первых, при повышении уровня внутриклеточной глюкозы увеличивается содержание конечных продуктов гликозилирования, которые, связываясь с белками, ускоряют развитие атеросклероза, способствуют гломерулярной и эндотелиальной дисфункции. Во-вторых, при гипергликемии некоторое количество глюкозы превращается в сорбитол. Последний действует как тканевой токсин и может явиться фактором патогенеза ретинопатии, нефропатии, нейропатии, катаракты, поражения аорты. В-третьих, при повышенном содержании глюкозы в крови увеличивается образование диацилглицерола, приводящего к активации изоформ протеина киназы С, изменяющей внеклеточный матрикс протеинов вокруг эндотелиальных клеток и нейронов. В-четвертых, гипергликемия изменяет экспрессию генов TGFb, играющих важную роль в инициации пролиферативных нарушений в различных тканях. Гетерогенность патогенетических факторов является, по-видимому, одной из причин разнообразия клинических проявлений диабетических дисфункций мочевыводящих путей. На сегодняшний день не до конца ясно, все ли эти указанные выше патогенетические механизмы равнозначны, однако не подлежит сомнению, что в основе осложнений СД лежат именно микрососудистые поражения.

В мочевом пузыре микроангиопатия ухудшает кровоснабжение его стенки, вызывая ишемию и способствуя повреждению интрамуральных нервных окончаний и нарушению функции детрузора и уротелия [8]. Негативный эффект диабетической ангиопатии усиливают повышенный гиперосмолярный диурез и развивающиеся метаболические нарушения [8, 9]. Таким образом, именно диабетическая ангиопатия вызывает нарушения, непосредственно ответственные за развитие расстройств мочеиспускания – периферическую ней- ропатию, патологические изменения детрузора и дисфункции уротелия [6].

ДИАБЕТИЧЕСКАЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ НЕЙРОПАТИЯ

Под диабетической нейропатией понимают симптомы периферической нервной дисфункции у пациентов с СД, у которых исключены другие возможные причины поражения нервной системы. Диабетическая нейропатия является самой частой периферической нейропатией [11]. Клинически значимую диабетическую нейропатию выявляют примерно у 10% больных СД [12]. Частота диабетической нейропатии не зависит от пола пациента, но связана с продолжительностью СД. Сообщают, что диабетическую нейропатию выявляют у 50% больных с длительностью СД 25 лет [11].

Патогенез диабетической нейропатии изучен достаточно подробно. Доказано, что ее развитие связано с диабетической микроангиопатией – поражением vasa nervorum, мелких кровеносных сосудов, питающих нервные волокна [13]. Ведущую роль в этом играют метаболические нарушения – накопление сорбитола, снижение содержания миоинозитола, уменьшение синтеза НАДФ-Н оксидазы (клеточный мембрано-связанный мультимолекулярный ферментный комплекс) и глутатиона, усиление перекисного окисления липидов, неферментное гликозилирование белков [14, 15]. При гипергликемии многие биохимические процессы приводят к избыточному образованию свободных радикалов, которые нарушают функцию эндотелия, и развитию эндоневральной гипоксии. Активность собственной антиоксидантной системы при СД снижена. Нарушение баланса антии прооксидантных систем вызывает формирование феномена «оксида-тивного стресса», при котором угнетается синтез оксида азота (NO) – □ основного регулятора тонуса сосудистой стенки, и происходит активация ядерного фактора (NF-kB), что инициирует выделение субстанций, в частности, эндотелина-1, еще более ухудшающих кровоток [16]. Доказано, что снижение синтеза NO-короткоживущего эндотелиального фактора в условиях внутриклеточного дефицита НАДФ-Н и является основной причиной нарушения микроциркуляции в питающих нервы сосудах.

Диабетическая нейропатия проявляется повреждением как афферентных, так и эфферентных нервных волокон. Для нее характерны дегенерация нейронов, наличие нейронов с вакуолями и гранулярными депозитами, демиелинизация нервных волокон n. vagus и nn. splanchnici, фрагментация и появление участков уплотнения в тазовых постганглионарных симпатических аксонах [17]. Уродинамические и нейрофизиологические исследования с определением порога чувствительности мочевого пузыря у больных СД показали, что практически у всех пациентов с начальными проявлениями диабетической цистопатии имеются нарушения функции Aδ – и С-афферентных нервных волокон стенки мочевого пузыря [9, 18, 19]. Известно, что активация интрамуральных афферентных Aδ-волокон при наполнении и растяжении мочевого пузыря является наиболее важной сенсорной функцией для инициации мочеиспускания. Уменьшение чувствительности вызывает переполнение мочевого пузыря и приводит к перерастяжению его стенки. Роль нарушений со стороны C-волокон мочевого пузыря в развитии диабетической дисфункции мочевого пузыря является другим важным направлением исследований. В нескольких проведенных исследованиях не было обнаружено прямых доказательств наличия связи между нейропатией С-волокон и развитием диабетической цистопатии [20, 21]. Возможно, это связано с тем, что обычные уродинамические ис- следования и «ice water» тест не обладают достаточной чувствительностью [21]. Только сравнительно недавно данная гипотеза нашла свое подтверждение при использовании внутрипузырного теста пороговой чувствительности [22]. Получены данные, свидетельствующие о наличии достоверной связи между уро-динамическими показателями и повреждением Aδ- и C-волокон в мочевом пузыре женщин с диабетической гипоактивностью детрузора, а сама нейропатия Aδ- и C-волокон может быть основной причиной расстройств мочеиспускания на ранних стадиях СД [22].

Длительное время считалось, что повторяющиеся перерастяже-ния мочевого пузыря являются основной причиной снижения его сократительной активности на начальных стадиях диабетической ци-стопатии [23]. Однако проведенные в последнее десятилетие исследования показали, что патогенез снижения контрактильности детузора при СД является более сложным и важная роль в нем принадлежит фактору роста нервов NGF [6, 24]. NGF является нейротрофином, необходимым для дифференцировки нервной ткани, регенерации нервных волокон и поддержания нормальной функции нейронов [25]. Концентрация NGF в мочевом пузыре коррелирует с клиническими проявлениями дисфункций нижних мочевыводящих путей [26]. Гипергликемия способствует снижению синтеза нейротрофических факторов в аксонах и глиальных клетках, что приводит к нарушению аксонального транспорта, а также к гибели клеток нейроглии (шванновских клеток). Уменьшение синтеза NGF в мочевом пузыре или нарушение транспорта NGF к ганглиям люмбосакральных дорсальных корешков рассматривают как одну из причин диабетической нейропатии и цистопатии [27]. В эксперименте обнаружено, что снижение сократимости детрузора связано с дефицитом аксонального транспорта NGF в афферентных проводя- щих путях стенки мочевого пузыря. Более того, генная терапия, увеличивающая экспрессию NGF в Aδ-волокнах афферентных волокнах, усиливала сократительную активность детрузора [28]. Отмечено, что в начальном периоде развития диабетической цистопатии, проявляющимся гипертрофией мышечных элементов детрузора и повышением активности сенсорных нейронов, уровень NGF в ткани мочевого пузыря увеличивается, но в последующем, по мере декомпенсации, содержание NGF в мочевом пузыре и сенсорных нервах снижается [5]. Уменьшение экспрессии NGF при СД сопровождается снижением содержания субстанции P [29].

Весьма важное клиническое значение имеет наблюдающееся при СД повреждение эфферентных нервных волокон. Нарушение эфферентной функции мочевого пузыря у пациентов с СД, по-видимому, вызывает детрузорную гиперактивность с нарушенной сократимостью. СД может вызывать демиелинизацию и аксональную дегенерацию эфферентных нервных волокон мочевого пузыря и приводить к уменьшению ацетилхолинэстеразной активности [30]. Указанные изменения можно охарактеризовать как парциальную автономную денервацию. Наряду с этим при диабетической цистопа-тии отмечают активацию M2-холи-норецепторов и снижение скорости холинергической передачи [31, 32]. Повышение активности M2-холино-рецепторов тормозит релаксацию мочевого пузыря и способствует развитию гиперактивности детрузора.

Необходимо отметить, что другими причинами развития гиперактивности детрузора у больных СД могут быть диабетические поражения ЦНС. Детрузорная гиперактивность может развиться у больных со связанным с СД острым нарушением мозгового кровообращения. Yamaguchi и соавт. проводили МРТ головного мозга 32 пациентам с диабетической гипер- активностью детрузора и выявили у них высокую (76%) частоту множественных церебральных инфарктов. Авторы сделали вывод о том, что в развитие гиперактивности детрузора при СД могут быть вовлечены не только периферические, но и центральные механизмы, имеющие, однако, единую природу – диабетическую васкулопатию [21]. У таких пациентов также самым частым проявлением дисфункции мочевого пузыря является детрузорная гиперактивность с нарушенной сократимостью.

В исследовании С. Yi и соавт. показано, что при экспериментальном стрептозотоцин-индуцирован-ном СД у животных к 8 неделе после инициации болезни наблюдается уменьшение чувствительности мочевого пузыря, увеличение его емкости, уменьшение сократительной активности и увеличение количества остаточной мочи [33]. Авторы связали эти нарушения со снижением содержания в мочевом пузыре и дорсальных ганглиях пептида, связанного с геном кальцитонина (ПСГК) – неадренергического, нехолинергического нейротрансмиттера. Известно, что ПСГК играет важную роль в сенсорной функции мочевого пузыря, обеспечивая ощущение его наполненности, а снижение уровня ПСГК выявляют при атонии мочевого пузыря.

ДИАБЕТИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ДЕТРУЗОРА

При СД выявляют морфологические изменения в детрузоре. При этом данные о характере этих изменений существенно различаются. Одни авторы указывают на уменьшение величины межклеточных контактов между миоцитами, повышение возбудимости мембран миоцитов, изменение плотности, распределения и состава рецепторов на поверхности гладкомышечных клеток, то есть признаков, характерных для гиперактивности детрузора [6]. Результаты других исследований, наоборот, свидетельствуют о мор- фологических проявлениях гипоактивности детрузора – увеличении межклеточных промежутков между миоцитами и дегенерации нервных волокон, причем степень патологических изменений увеличивалась при повышении периода со времени инициации СД [34].

Таким образом, результаты морфологических исследований противоречивы и зависят, по-видимому, от длительности СД.

При диабетической цистопа-тии происходит изменение плотности и распределения рецепторов на миоцитах детрузора. Y.C. Tong и соавт. сообщили, что при индукции СД в детрузоре животных в течение 2 недель происходит увеличение плотности М2-холинорецепторов на 70% [35]. Эти данные совпадают с результатами, полученными при изучении нейрогенных дисфункций мочевыводящих путей другой природы. Известно, что в нормальном мочевом пузыре соотношение между М2- и М3-субтипами холи-норецепторов составляет примерно 4:1, однако в сокращении детрузора задействованы, главным образом, М3-холинорецепторы. У больных с нейрогенными дисфункциями мочевыводящих путей существенно возрастает роль М2-холинорецеп-торов. В денервированных мочевых пузырях плотность М2-холиноре-цепторов увеличивается на 60% по сравнению с контролем, в то время как плотность М3-холинорецепто-ров не изменяется, и, кроме того, значимо увеличивается аффинитет М2- и М3-холинорецепторов к ацетилхолину [36]. K.J. Pak и соавт. показали, что в детрузоре крыс с экспериментальным СД уменьшается М3-индуцированная и повышается М2-индуцированная сократимость миоцитов [37]. Сходные изменения были выявлены ранее при гипертрофии детрузора вследствие инфравезикальной обструкции [38] и у больных после спинальной травмы [39]. В этой связи применение антихолинерги-ческих препаратов у таких больных в обычной дозе малоэффективно, зачастую требуется назначение двойных, а то и тройных доз лекарственных средств или комбинированной терапии несколькими антихолинергическими препаратами.

Повышение холинергического ответа в диабетическом детрузоре может происходить вследствие повышения чувствительности М-хо-линорецепторов к ацетилхолину, повышения высвобождения ацетилхолина или комбинации этих двух факторов. Высказана гипотеза, что повышение высвобождения ацетилхолина может быть самым первым признаком дегенеративных изменений в холинергических нервах, вызванных СД, и что эти патологические изменения могут вызывать утрату нервами способности контролировать количество выделяемых нейротрансмиттеров [40]. Альтернативным объяснением повышения холинергического ответа может быть гипотетический компенсаторный механизм холинергического компонента в ответ на недостаток нехолинергического компонента моторной передачи в диабетическом детрузоре. Можно допустить, что холинергический и не-холинер-гический компоненты действуют сообща, и дефицит одного из них (в данном случае, нехолинергического) ведет к компенсаторному повышению другого – холинергического [40].

Для диабетической цистопа-тии характерны изменения нейромышечной трансмиссии. У здорового человека сокращение детрузора практически полностью обеспечивается холинергическим и пуринергическим компонентами, причем вклад последнего не превышает 5% [41]. При диабетической цистопатии уменьшается доля холинергической нервно-мышечной передачи и, наоборот, существенно увеличивается вклад АТФ-опосре-дованной пуринергической нейротрансмиссии [42]. Сходные с СД изменения на уровне нервномышечной передачи в детрузоре происходят на ранних стадиях □ инфравезикальной обструкции. Наряду с изменением плотности холи-норецепторов в миоцитах детрузора наблюдают изменение экспрессии адренорецепторов. Y. Kubota и соавт. выявили усиление ß1-адренорецеп-тор-опосредованного расслабления детрузора крысы через 8-10 недель после индукции СД первого типа стрептозотоцином [43].

C. Wang и соавт. в эксперименте на крысах с стрептозотоцин-инду-цированным СД изучали механические свойства стенки мочевого пузыря и выявили повышение массы мочевого пузыря и его емкости по сравнению с контролем. Авторы обнаружили увеличение растяжимости стенки мочевого пузыря и предположили, что полиурия ответственна главным образом за «ранние» изменения механических свойств стенки мочевого пузыря, а связанные с СД метаболические нарушения вызывают следующие за ними «поздние» изменения [44].

Таким образом, анализ имеющейся информации свидетельствует о сложных и иногда разнонаправленных процессах в диабетическом детрузоре. Обобщив эти данные, можно предположить, что изменения детрузора при СД проходят две фазы развития. Во время первой фазы сократительная способность миоцитов увеличивается, что уродинамически проявляется развитием гиперактивности детрузора. Вторая фаза характеризуется декомпенсацией мышечного слоя мочевого пузыря, снижением его сократительной активности вплоть до аконтрактильности, что клинически выражается в затруднении мочеиспускания, увеличении количества остаточной мочи, а иногда и задержкой мочи.

ДИСФУНКЦИИ УРОТЕЛИЯ

Резюме:

Статья посвящена причинам развития связанных с сахарным диабетом осложнений со стороны нижних мочевыводящих путей, в частности, диабетической цистопатии. Симптоматика и клинические проявления диабетической цистопатии представлены в широком диапазоне от учащения мочеиспускания и недержания мочи до задержки мочеиспускания. Разнообразие диабетических расстройств мочеиспускания является отражением гетерогенности факторов патогенеза диабетической цистопатии. Ведущим фактором ее развития считают диабетическую ангиопатию. Последняя ведет к нарушению иннервации мочевого пузыря, вызывает ишемию его стенки, нарушает функцию детрузора и уротелия. Негативный эффект диабетической ангиопатии усиливают повышенный гиперосмолярный диурез и развивающиеся метаболические нарушения. Диабетическая ангиопатия сопровождается поражением мелких кровеносных сосудов, питающих нервные волокна – vasa nervorum и проявляется повреждением как афферентных, так и эфферентных нервных волокон. При этом отмечают нарушение синтеза фактора роста нервов NGF в мочевом пузыре, демиелинизацию и аксональную дегенерацию эфферентных нервных волокон мочевого пузыря, приводящих к его парциальной автономной денервации. Наряду с этим при диабетической цистопатии выявляют активацию и увеличение плотности M2-холинорецепторов в детрузоре. В целом, диабетическую цистопатию можно рассматривать как один из видов нейрогенной дисфункции нижних мочевыводящих путей.

Отличительной особенностью диабетической цистопатии является двухэтапность нарушений – сначала повышение, а затем снижение сократительной активности детрузора и чувствительности мочевого пузыря. Такая последовательность связана, по-видимому, с истощением компенсаторных возможностей мочевого пузыря и сходна с изменениями в мочевом пузыре при инфравезикальной обструкции.