Патогенез нейропатии при контрактуре Дюпюитрена

Контрактура Дюпюитрена – наиболее распространённый поверхностный фиброматоз [1], поражающий ладонный апоневроз и другие фасциальные структуры кисти и пальцев. Согласно общепринятым представлениям, формирование фиброматозных узлов и сухожильноподобных тяжей, ограничивающих разгибание пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых суставов, происходит у людей с генетической предрасположенностью, неблагоприятным образом жизни и ми-кротравматизацией кисти во время ручного труда. При электронейрографическом исследовании пациентов с контрактурой Дюпюитрена выявлено снижение скорости проведения по чувствительным волокнам срединного и локтевого нервов не только на уровне пальцев, но и предплечья [2]. Предполагаемые механизмы нейропатии пальцевых нервов при контрактуре Дюпюитрена – вовлечение их в спиральные тяжи [3, 4], а также сдавление ладонных нервов между патологически из- менённым апоневрозом и поперечной связкой запястья. У пациентов с дефицитом разгибания в 60 градусов и более нарушения тактильной чувствительности отмечены в 65 случаях из 99 [5], а в 6 случаях была снижена либо отсутствовала протективная чувствительность; после устранения контрактуры чувствительность не улучшалась. Иммуногистохимическое исследование поражённого ладонного апоневроза выявило спраутинг ноцицептивных нервных волокон, увеличение количества мастоцитов и клеток Лангерганса [6], повышение количества клеток, экспрессирующих фактор роста нервов [7] и увеличение численной плотности свободных нервных окончаний [8]. У пациентов с болезненными фиброматозными узлами прослежено врастание нервных волокон в узлы и тяжи [9]. В норме нервные волокна проходят сквозь ладонный апоневроз в гиподерму в составе нервных стволиков – ладонных ветвей срединного и локтевого нервов и кожных ветвей пальцевых не-

Ш Щудло Н.А., Костин В.В. Патогенез нейропатии при контрактуре Дюпюитрена // Гений ортопедии. 2019. Т. 25, № 1. С. 58

рвов [9], но сведений об изменениях их гистологической структуры при контрактуре Дюпюитрена в доступной литературе не обнаружено.

Цель – патоморфологическая характеристика нервов ладонного апоневроза при контрактуре Дюпюитрена и разработка гипотезы о механизмах их повреждений.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено ретроспективное исследование историй болезни и микропрепаратов, изготовленных в процессе патоморфологической диагностики операционного материала от 226 пациентов, прооперированных в РНЦ «ВТО» им. академика Г.А. Илизарова в течение 2015– 2017 и первого полугодия 2018 года. Пациенты давали добровольное информированное согласие на проведение оперативного вмешательства, документированное в историях болезни. Возраст варьировал от 27 до 84 лет, стадия контрактуры по классификации R. Tubiana [9] у большинства была 2–3, у четверых – 4. В большинстве случаев была выполнена селективная апоневрэктомия, в одном – тотальная. Критерий включения в исследова- ние – гистологически подтверждённый диагноз ладонного фасциального фиброматоза и наличие репрезентативных профилей нервных стволиков в срезах ладонного апоневроза (n = 123). Иссечённые при селективной апо-неврэктомии фрагменты ладонного апоневроза были заключены в парафин по стандартной методике. Срезы толщиной 5-7 мкм изготовлены на микротоме «Reichert» (Austria) и окрашены гематоксилином-эозином. Световую микроскопию и оцифровку изображений микропрепаратов проводили на аппаратно-программном комплексе (USB микроскоп Carl Zeiss Primo Star тринокулярный цифровой, видеокамера UCMOS 3,1 Мп, компьютерная программа MicroCapture Ver 6.6).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В зависимости от характера и степени преобладающих гистологических изменений нервов пациенты распределены на три группы.

Группа 1 (n = 51) – периневрит. Основной признак – инфильтрация периневрия макрофагами и лимфоцитами (рис. 1, а–г), мигрирующими из периваскулярных пространств в наружный слой периневрия (рис. 1, а), затем в пространства между его слоями (рис. 1, г) и далее в эндоневрий (рис. 1, б). Картины аппозиции макрофагов и периневральных клеток (рис. 1, б) свидетельствовали о некрозе последних. В мелких фасцикулах происходило разрушение не только слоёв периневральных клеток, но и коллагеновых прослоек между ними (рис. 1, в). В нервных стволиках с многослойным периневрием выражено его утолщение и расслоение, а также увеличение количества кровеносных сосудов, прободающих пери-неврий (рис. 1, г). Один из вариантов исхода активного периневрита – фиброз периневрия (рис. 1, д, е), иногда с облитерацией эндоневральных кровеносных сосудов (рис. 1, е). Периневрит сопровождался аксо-миелиновой дегенерацией (рис. 1, а–г) либо демиелинизацией нервных волокон (рис. 1, д), при этом выраженного увеличения численности шванновских клеток, как правило, не наблюдалось.

Рис. 1. Активный и резидуальный периневрит: a-г – инфильтрация периневрия клетками воспалительного ряда, д, е – нарушение ламеллярной структуры и фиброз периневрия. Мф – макрофаги в периваскулярных пространствах, 1 – макрофаги в периневрии; Мф-П – аппозиция макрофагов и периневральных клеток, 2 – лимфоциты в периневрии; 3 – кровеносные сосуды, прободающие периневрий; 4 – единичные сохранившиеся миелинизированные волокна в эндоневрии, обоюдоострая стрелка – утолщение и расслоение периневрия; 5 – мигрирующие макрофаги, покидающие периневрий; 6 – облитерированный эндоневральный сосуд. Окраска гематоксилин-эозин. Увеличение 500× (а, в, г, д, е) и 1250× (б)

Группа 2 (n = 27) – некроз эндоневральных сосудов и эндоневрия. У 27 пациентов фиброз периневрия сопровождался не только субпериневральным и эндонев-ральным отёком, но и признаками некротической гибели эндоневральных кровеносных сосудов (рис. 2, а, б) и последующим замещением эндоневрия прозрачно-базофильным тонко-гранулярным кавернозным материалом (рис. 2, в).

Группа 3 – фиброматоз оболочек нерва (n = 45). По-видимому, это состояние развивалось после периневрита (рис. 3, а) либо после некроза эндоневрия (рис. 3, б). Оно характеризовалось появлением скоплений метаболически активных и контрактильных фибробластов в пространствах периневрия и эндоневрия. Наряду с избыточным отложением коллагена при фиброматозе оболочек нервов происходило склерозирование фасцикул (рис. 3, в).

Выделенные группы пациентов оказались сопоставимыми по возрасту на момент начала заболевания и на момент операции, а также по среднему показателю стадии контрактуры (табл. 1). Давность заболевания у пациентов группы 3 была значимо меньше, чем в группах 1 и 2, а процентная частота поражения обеих рук ладонным фасциальным фиброматозом и частота поражения правой руки в случаях с односторонним фиброматозом были значимо выше в группе 2, чем в группах 1 и 3 (табл. 1).

Рис. 2. Повреждения эндоневральных сосудов и некроз эндоневрия: а – некроз эндоневрального сосуда (толстая стрелка) и фиброз эндоневрия в верхнем полукруге среза фасцикулы, в нижнем полукруге сохранные миелинизированные и регенерирующие гипоми-елинизированные (тонкие стрелки) нервные волокна и неизменённый эндоневральный сосуд (звёздочка); б – в центре фасцикулы некроз эндоневрального сосуда и отёк эндоневрия, валлеровская дегенерация нервных волокон, в – субтотальный некроз эндоневрия. Окраска гематоксилин-эозин. Увеличение 500× (а, б) и 1250× (в)

Рис. 3. Фиброматоз оболочек нервов: а – исход периневрита; б – исход некроза эндоневрия; в – отложение коллагена и склерозирование фасцикул. Окраска гематоксилин-эозин. Увеличение 500× (а, в) и 1250× (б)

Таблица 1

Основные клинические характеристики пациентов выделенных групп

Группа/параметр	1. Активный и резидуальный периневрит (n = 51)	2. Некроз эндоневральных сосудов и эндоневрия (n = 27)	3. Фиброматоз оболочек нерва (n = 45)
Возраст на начало заболевания (M ± σ )	53,92 ± 12,49	51,28 ± 10,50	51,52 ± 10,78
Возраст на момент операции (M ± σ )	59,87 ± 9,11	59,96 ± 10,65	57,78 ± 9,67
Давность заболевания (M ± σ )	8,55 ± 0,933	8,67 ± 5,283	6,22 ± 5,04
Стадия контрактуры (M ± σ )	2,58 ± 0,08	2,74 ± 0,53	2,66 ± 0,56
Частота двустороннего фиброматоза (%)	42,30	62,961,3	35,55
Частота поражения правой руки при одностороннем фиброматозе (%)	55,17	0,811,3	48,28

Надстрочные индексы: 1 – отличие группы 2 от группы 1 на уровне тенденции (p < 0,1); 3 – статистически значимое отличие группы 2 от группы 3 (p < 0,05).

По частоте коморбидных состояний группы не имели достоверных отличий, поэтому в табл. 2 соответствующие сведения представлены по исследованной выборке в целом. Наиболее частое коморбидное со стояние у пациентов с контрактурой Дюпюитрена, по ступавших в РНЦ «ВТО» – артериальная гипертензия.

Таблица 2

Частота коморбидных состояний (%) у исследованных пациентов (n = 123)

Артериальная гипертензия	40,3
Ишемическая болезнь сердца	11,3
Инсулинорезистентность и диабет 2 типа	8,1
Хроническая обструктивная болезнь лёгких	6,5
Заболевания печени и желчного пузыря	5,6
Нейросенсорная тугоухость	4,0
Варикозная болезнь нижних конечностей	4,0
Экстремальное курение	3,2
Мочекаменная болезнь	2,4
Ожирение	2,4
Спондилопатии	1,6
Эктопические очаги фиброматоза (болезнь Леддерхозе)	0,8

ДИСКУССИЯ

Инициальные факторы патогенеза болезни Дюпюитрена, запускающие пролиферацию периваскулярных фибробластов, перицитов и миофибробластов в условиях тканевой гипоксии – сужение микрососудов и аутоиммунное поражение сосудистого эндотелия [12]. Выполненное нами исследование операционного материала от 123 пациентов с контрактурой Дюпюитрена позволяет утверждать, что наряду с эндотелием микрососудов существует ещё одна мишень инициирующего аутоиммунного поражения – периневральные клетки.

Несмотря на то, что изучение структуры периферических нервов имеет двухвековую историю, вопрос о гистогенетической природе периневральных клеток остаётся предметом дискуссий вплоть до настоящего времени [13]. Комплексные исследования по онтогенезу, поведению в культуре тканей, репаративной регенерации, реактивным свойствам и ультраструктуре тканевых компонентов оболочек периферических нервов позволяют отне сти клеточную выстилку пери-неврия к пограничным эпителиям; периневральный эпителий определяет специфику периферического гемато-нейрального барьера и обеспечивает гомеостаз эндоневрия [14–17]. В дальнейшем этот вывод был подтверждён результатами иммуногистохимических исследований: периневральные клетки экспрессируют эпителиальный мембранный антиген [18], Glut-1 [19] – маркер плотных соединений, характерных для межклеточных контактов эпителиев, а также эндотелиальный кадгерин, который контролирует проницаемость эндотелиальных и периневральных клеток и обеспечивает функционирование гемато-нейрального барьера [20].

Периневрит приводит к разрушению главных структур гемато-нейрального барьера – ламелл периневральных клеток и эндотелия эндоневральных кровеносных сосудов. Нейропатии с периневритом описаны в единичных наблюдениях, ассоциированных с диабетом, нарушениями питания, ревматологическими заболеваниями, злокачественными опухолями [21]. Как показало наше исследование, у пациентов с контрактурой Дюпюитрена поражения нервов не зависели от коморбидного статуса. Периневрит, по-видимому, являлся начальной стадией этих поражений, предопределяющей необратимые изменения проводниковой части нервов. Признаки ремиелинизации и регенерационные кластеры миелинизированных нервных волокон выявлялись в отдельных наблюдениях, но они не сопровождались выраженным увеличением численности шванновских клеток, поэтому шансы спонтанной полноценной нейрорегенерации у пациентов с контрактурой Дюпюитрена сомнительны. Исход периневрита – фиброз периневрия – вызывает нарушения циркуляции эндоневральной жидкости, развитие эндо-неврального отёка и повышение интрафасцикулярного давления, быстро прогрессирующей окклюзии или некрозу эндоневральных сосудов. Это приводит к гибели не только нервных волокон, но и глиальных клеток, а матрикс эндоневрия замещается прозрачно-базофильным тонкогранулярным кавернозным материалом [22, 23], который не может служить субстратом регенерации нервных волокон. Как показало выполненное исследование, вероятность таких изменений выше при сочетании двустороннего фиброматоза (а значит и выраженной наследственной предрасположенности) с хронической травматизацией кисти.

Замещение периневрия и эндоневрия скоплениями метаболически активных и контрактильных фибробластов с последующими отложениями коллагена и склерозированием фасцикул (фиброматоз, а не фиброз оболочек нерва) происходит в случаях с агрессивным течением заболевания. Об этом свидетельствует тот факт, что срок формирования контрактуры в группе с фиброматозом оболочек нерва был в среднем на 2,5 года меньше, чем у пациентов других групп.

По мнению ряда авторов [3, 4, 9], основным механизмом повреждений нервов при контрактуре Дюпюитрена является сдавление. Гистологические проявления хронической компрессионной нейропатии у человека включают эпиневральный и периневральный фиброз, истончение миелиновых оболочек миелинизированных волокон и появление мелких регенерирующих безмиелиновых волокон [24]. Характерные для болезни Дюпюитрена аномалии иммунного ответа и репаративного процесса [25] выступают в качестве дополнительных звеньев патогенеза нейропатии и определяют специфические выявленные в проведённом нами исследовании варианты поражения нервов, отличные от компрессионной нейропатии (рис. 4).

Аномальный

иммунный ответ

Вазоконстрикция, хроническая гипоксия

Активный и резидуальный периневрит

Группа 1

Фиброз периневрия, облитерация эндоневральных сосудов

Замедление аксонного транспорта и тока эндоневральной жидкости

Воспалительная инфильтрация, ' отёк и расслоение периневрия, —X-^ гибель периневральных клеток <

Фиброз периневрия, эндоневральный отёк, некроз эндоневральных сосудов и эндоневрия

Группа 2

Острая и хроническая ишемия, интрафасцикулярная компрессия

Разрушение физиологического гемато-нейрального барьера

л АномальныйА\ репаративный процесс

ы

Фиброматоз оболочек нерва

Группа 3

Трафик лимфоцитов и > макрофагов в эндоневрий

Частичная или полная дегенерация проводниковой части нерва

Рис. 4. Схема патогенеза нейропатии при контрактуре Дюпюитрена

Ограничение выполненного нами исследования – отсутствие данных трансмиссионной электронной микроскопии или иммуногистохимии, подтверждающих спраутинг безмиелиновых волокон, однако увеличение количества ноцицептивных волокон у пациентов с контрактурой Дюпюитрена уже было установлено другими авторами [6]. Этот феномен, вероятно, носит временный характер, поскольку разрушение периневрия, частичное или полное замещение эндоневрия бесклеточным материалом либо склерозирование фасцикул фактически приводят к постепенному исчезновению нервных стволиков в ладонном апоневрозе. Установленные в исследовании A. Florescu [2] нарушения проведения в нервах предплечья пациентов с контрактурой Дюпюитрена отражают ретроградные нейродегенера- тивные изменения. Объективная оценка их протяжённости в клинике затруднительна, поэтому невозможно исключить преобразования клеточных тел первичных афферентных нейронов – аналогичные отсроченным посттравматическим изменениям у экспериментальных животных [26].

Помимо обеспечения различных видов чувствительности кожные нервы контролируют ремоделирование сосудистых сетей [27] и раневое заживление [28]. Вероятно, именно по причине денервационных изменений наиболее частым послеоперационным осложнением фасциэктомии при контрактуре Дюпюитрена выступает замедленное раневое заживление, которое в мета-анализе 143 публикаций было отмечено в 22,9 % случаев [29].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По данным патоморфологического исследования операционного материала у пациентов с контрактурой Дюпюитрена 2–4 стадий впервые выделены три основные формы поражения нервов ладонного апоневроза: активный и резидуальный периневрит, некроз эндоневральных сосудов и эндоневрия, фиброматоз оболочек нерва. Патоморфологическая характеристика нейропатии при контрактуре Дюпюитрена позволяет уточнить оценку активности заболевания, прогноза его течения и обосновывает целесообразность разработки и применения методик послеоперационной иммунокорригирующей и нейромедиаторной терапии для оптимизации раневого заживления и предотвращения рецидивов фиброматоза.