Патоморфологические показатели яичников при бесплодии

Актуальность. Проблема бесплодия является важной составляющей частью современной медицины.

Бесплодие (инфертильность, sterilitas - лат.) определяется, как неспособность зачать ребенка при регулярной половой жизни без контрацепции в течение 12 месяцев при условии детородного возраста партнеров.

Бесплодие – это не болезнь, а дисфункциональное состояние, обусловленное рядом заболеваний, при которых наступление беременности становится невозможным.

Бесплодие это одна из наиболее важных и сложных современных медико-социальных проблем. По данным ВОЗ от бесплодия во всем мире страдает 60 - 80 млн. пар. Поэтому проблема диагностики и лечения бесплодия является крайне актуальной в акушерско-гинекологической практике [4,9,22].

В настоящее время для достоверной, быстрой и четкой диагностики причины бесплодия имеются все условия: современные высокоинформативные диагностические методы и значительный практический опыт по этой проблеме.

Необходимо обоснованно и аргументировано использовать имеющиеся возможности, быстро и объективно оценить состояние репродуктивной системы, определить причину бесплодия, затягивание этого процесса снижает шансы на успех в восстановлении фертильности [12,17,25].

В соответствии с оценкой данных демографических обследований и обследований здоровья (DHS), проведенных Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) в 2004 году, в развивающихся странах более 186 миллионов женщин репродуктивного возраста, состоявших или состоящих в браке, хотят иметь ребенка [6,11,16].

Согласно данным последних исследований в Европе бесплодны около 10% супружеских пар, в США до 15%, в Канаде 17%, в Австралии 15,4%, вПо определению ВОЗ бесплодие - болезнь репродуктивной системы, которая выражается в отсутствии клинической беременности после 12 или более месяцев регулярной половой жизни без предохранения от беременности [2].

К числу наиболее часто встречающихся нозологических форм, 10 входящих в структуру бесплодного брака, наряду с трубно-перитонеальным фактором (70%) и эндометриозом (46,5%), относятся так называемые маточные формы бесплодия (50%), которые и являются объектом нашего исследования (32,33).

Хронические воспалительные процессы в малом тазу занимают лидирующие место среди причин трубного фактора бесплодия. Выявление спектра инфекционных факторов, индуцирующих бесплодие у супружеских пар, указывает на высокую роль хламидий, которые обнаруживаются у 65,8% женщин, страдающих трубно-перитонеальным бесплодием. В целом хламидиями инфицированы от 500 млн до 1 млрд человек.

В последние годы диагностике и лечению бесплодия уделяется много внимания, однако, несмотря на достижения медицины в этой области, остается много нерешенных вопросов. В 5% случаев причину бесплодия так и не удается установить. Малоэффективны операции по восстановлению проходимости маточных труб [28]. Результативность таких передовых методов, как ЭКО, в среднем составляет 25 - 40%.

Таким образом, с учетом всех медицинских, социальных и психологических аспектов, проблему бесплодия можно отнести к основным проблемам в современной медицине.

Трубно-перитонеальное бесплодие (ТПБ), как правило, развивается на фоне персистирующего хронического воспалительного процесса и может сопровождаться вторичным нарушением функциональной активности яичников [3,5]. Общая частота трубно-перитонеального бесплодия, развившегося на фоне хронического воспалительного процесса в матке и придатках, составляет 65 %, с превалированием хронического сальпингоофорита [4].

При длительном и, особенно, рецидивирующем течении хронического воспалительного процесса в трубах отмечается их утолщение, деформация, удлинение, развитие интра- и перитубарных спаек, нарушение их перистальтики и проходимости. Воспалительное поражение яичников возможно на этом фоне в результате восходящей инфекции из маточных труб, а также метастатическим путем.

В стадии хронического оофорита выражено развитие фиброзной ткани в строме яичников, склеротические изменения в сосудах органа, утолщение белочной оболочки, образование рубцов. Этим процессам сопутствует нарушение развития фолликулов и их атрезия [1].

Для оценки овариального резерва наиболее информативным является определение уровня антимюллерового гормона (АМГ). АМГ относится к семейству трансформирующего ростового фактора Р [8]; экспрессируется только растущими фолликулами и не определяется в преовуляторных фолликулах [7]. АМГ идентифицирован как регулятор размера фолликулярного пула, роста фолликулов на ранней стадии, а также селекции доминантного фолликула у женщин [9, 10, 12, 14].

Уровень сывороточного АМГ косвенно отражает число растущих фолликулов в яичниках и является более чувствительным маркером овариального резерва, чем фолликулостмулирующий гормон (ФСГ) [11].

В последние десятилетия для лечения и профилактики гинекологических заболеваний, а также с целью контрацепции широко используются гормональные препараты. Более 150 млн человек в мире ежедневно принимают то или иное гормональное средство, при этом побочные реакции возникают в 30% случаев [7]. Реакция организма у отдельных женщин выражается в ряде осложнений, связанных с изменениями в органах и системах и формированием таких синдромов, как синдром гиперторможения яичников, гиперторможения гипоталамо-гипофизарной системы, синдром гиперстимуляции яичников и др. [14]. В большинстве случаев при использовании гормональных средств генеративная функция сохраняется. Однако сама беременность ведет к значительной гормональной и гуморальной перестройке и можно предполагать, что при патологической реакции на гормоны в догестационном периоде могут возникнуть отклонения от «нормы беременности» [13].

Патология яичников занимает существенное место в структуре гинекологической заболеваемости. По частоте возникновения опухоли и опухолевидные образования яичников занимают второе место среди новообразований женских половых органов и составляют 8-19% всех гинекологических заболеваний [20].

Проблема бесплодия в настоящее время имеет не только медицинское, социально-демографическое, но и экономическое значение. Частота бесплодного брака составляет 1015% от числа супружеских пар и не имеет тенденции к снижению. Доля бесплодия эндокринного генеза составляет 35-40%. Нарушенный фолликулоге-нез является основой любой патологии генеративной функции яичников.

По данным литературы, между структурно-метаболической организацией фолликулярного комплекса и способностью овоцита к оплодотворению существует зависимость, то есть судьба яйцеклетки во многом зависит от состояния фолликулярного гистиона [13]. Объективная оценка изменений гистофизиологии яичников при патологии требует количественной оценки параметров, характеризующих важнейшие морфологические и функциональные структуры органа.

Яичники - это парный орган, выполняющий две важные функции: репродуктивную, выражающуюся в формировании женских половых клеток, и эндокринную, реализующуюся в продукции половых гормонов.

Яичниковая недостаточность (гипергонадотропная аменорея) - это форма эндокринного бесплодия, характеризующаяся первичным повреждением яичников, заключающемся в отсутствии фолликулярного аппарата или нарушении его способности адекватно реагировать на стимуляцию гонадотропинами. Выделяют следующие формы яичниковой недостаточности: синдром истощения яичников; синдром резистентных яичников; дисгенезия гонад.

Синдром преждевременного истощения яичников и синдром резистентности яичников встречается у 10% женщин с аменореей [2,14,23]. Дисгенезия гонад встречается в 1 случае на 10-12 тыс. новорожденных. Длятипичная форма дисгенезии гонад, или синдром Шерешевского - Тернера характерен кариотип 45-Х. Клиническая картина характеризуется специфическим внешним видом («фенотип Шерешевского - Тернера»), низким ростом - не более 150 см., диспластичным телосложением: короткая шея с низкой линией роста волос, кожные складки от сосцевидных отростков до акромиальных, микрогнатия и высокое небо, низко расположенные ушные раковины, вальгусная деформация локтевых и коленных суставов. Кроме того, могут быть аномалия прикуса, косоглазие, щитовидная грудная клетка. У 38 % больных встречаются аномалии почек и мочеточников, у 16 % - пороки развития сердечно-сосудистой системы.

Половое оволосение отсутствует, молочные железы не развиты, матка резко гипопластична, т.е. имеется выраженный генитальный инфантилизм. По данным УЗИ размеры гонад в виде соединительнотканных тяжей составляют 1-1,5 см в длину и 0,3-0,5 см в ширину [20].

При гистологическом исследовании - элементы стромы, примордиальные фолликулы и ооциты отсутствуют. Диагностика не представляет трудности в связи с типичным внешним видом пациенток. Диагноз подтверждается данными УЗИ, гормональными исследованиями, для которых характерно резкое повышение уровня гонадотропинов, особенно фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), уровень которого соответствует ранней постменопаузе [29].

Генетическое обследование включает определение полового хроматина в буккальных мазках и кариотипа, при котором выявляется соответственно отсутствие полового хроматина и типичный кариотип - 45-Х. Стертая форма дисгенезии гонад характеризуется вариабельностью клинических проявлений. Кариотип имеет мозаичный характер, чаще 45-Х/46-ХХ. Помимо мозаичного кариотипа, могут быть другие варианты хромосомных аберраций, такие как делеция длинного или короткого плеча Х-хромосомы (Хс-, Хр-), изохромосомы по длинному плечу X (Хс), по короткому плечу X (Хр), сбалансированные транслокации между Х-хромосомой и аутосомой. Клиническая картина зависит от процентного соотношения нормального и аберрантного клона клеток. Чем выше процент клона клеток с кариотипом 45-Х, тем больше больные по внешнему виду и клинической картине похожи на пациенток с синдромом Шерешевского - Тернера.

Соответственно при превалировании нормального клона с кариотипом 46-ХХ клиническая картина может характеризоваться нормальным морфотипом, спонтанным развитием вторичных половых признаков и даже спорадическими самостоятельными менструациями. Но всегда имеет место генитальный инфантилизм, повышенный уровень гонадотропинов и на УЗИ признаки дисгенетичных гонад.

Чистая форма дисгенезии гонад характеризуется кариотип 46-ХХ или 46-XY (синдром Свайера). Эта форма наиболее редкая, ее частота - 1 на 100 тыс. новорожденных. Клиническая картина имеет особенности: внешний вид характеризуется нормальным ростом, соматические дисплазии отсутствуют, морфотип может быть евнухоидным или интерсексуальным, с умеренно выраженным гирсутизмом (при синдроме Свайера), вторичные половые признаки не развиты на фоне выраженного генитального инфантилизма. Гонады - в виде соединительнотканных тяжей, а при синдроме Свайера - с элементами тестикул, которые могут приобретать злокачественный характер. Описаны больные с чистой формой дисгенезии гонад при кариотипе 46-ХХ.

Причины возникновения этой формы до конца не известны. Описание семейных случаев заболевания свидетельствует о наследственной природе заболевания. Диагностика основывается: на данных клинической картины, в которой основным выступает выраженный половой инфантилизм; эхоскопических признаках дисгенетичных гонад; высоких уровнях гонадотропинов; определении кариотипа и отсутствия полового хроматина.

Лапароскопия с биопсией гонад подтверждает диагноз. Синдром резистентных яичников возникает у женщин в возрасте до 36 лет, (иногда через 6 - 10 лет после менархе), характеризуется вторичной аменореей, макро- и микроскопически неизмененными яичниками и повышенным уровнем гонадотропинов. Частота СРЯ составляет примерно 5 % среди всех форм аменореи. Предполагают, что его развитие связано с дефектами рецепторного аппарата фолликулов.

Возможно, резистентность к гонадотропинам объясняется нарушенной структурой ФСГ или патологией рецепторов гонадотропинов в яичниках. Однако большинство исследователей считают причиной аутоиммунные процессы. Так, обнаружены антиовариальные антитела в крови этих женщин, а также частое сочетание с аутоиммунными заболеваниями [3,15,27]. Синдром истощенных яичников характеризуется вторичной аменореей с вегетососудистыми нарушениями у женщин в возрасте в среднем до 38 лет, имевших в прошлом нормальную менструальную и генеративную функцию. Частота СИЯ в популяции составляет до 2 %, а в структуре вторичной аменореи до 5-6% [1,6,24].

Одной из причин являются хромосомные аномалии, в частности наличие трех Х-хромосом. Установлено, что различные неблагоприятные факторы как в антенатальном, так и в постнатальном периоде (радиация, химические вещества, тератогенные лекарственные препараты, вирус гриппа, краснухи, паротита) могут привести к повреждению гонад и замещению их соединительной тканью [2,5,9].

Возможно, имеет место ускоренный, по сравнению с физиологическим, апоптоз ооцитов в яичниках. Вероятно, на фоне неполноценного генома любые экзогенные воздействия (инфекционные заболевания, интоксикации, стрессы, хирургические вмешательства, химиотерапия) могут способствовать развитию синдрома истощения яичников.

Яичники уменьшаютса в размерах, фолликулярный аппарат на УЗИ не определяется. Основным клиническим симптомом яичниковой недостаточности любой формы является гипергонадотропная аменорея (первичная при дисгенезии гонад и вторичная при синдроме истощенных и резистентных яичников). Диагноз яичниковой недостаточности устанавливается на основании результатов гормонального исследования.

Характерен высокий уровень гонадотропных гормонов, особенно ФСГ (> 20 МЕ/л), гипоэстрогении (<100 пмоль/л). При яичниковой недостаточности проба с гестагенами отрицательная, циклическая гормональная проба положительная. На УЗИ органов малого таза отмечается гипоплазия матки, тонкий эндометрий, при дисгенезии гонад яичники в виде тяжей, при истощении яичников - гипоплазия яичников, отсутствие фолликулярного аппарата, при резистентных яичниках фолликулярный аппарат сохранен [8,12,25].

Цитогенетическое исследование проводят при подозрении на дисгенезию гонад. Стимуляция овуляции для лечения бесплодия не показана. Проводится заместительная гормональная терапия. Для достижения беременности производится перенос оплодотворенной донорской яйцеклетки в полость матки с последующей заместительной терапией эстрогенами и гестагенами до 12 недель.

Синдром поликистозных яичников Синдром поликистозных яичников - это мультифакторная гетерогенная патология, характеризующаяся нарушением менструального цикла, хронической ановуляцией, гиперандрогенией, кистозными изменениями яичников и бесплодием. Частота СПКЯ среди женщин репродуктивного возраста составляет 8 -15%, среди женщин с эндокринным бесплодием - до 60%, среди всех причин бесплодия до 20% [8,24].

Различают СПКЯ центрального, надпочечникового и яичникового генеза. Этиология и патогенез СПКЯ до конца не ясны. СПКЯ является многофакторной патологией, возможно, генетически детерминированной, в патогенезе которой действуют центральные механизмы регуляции гонадотропной функции гипофиза с пубертатного периода, местные яичниковые факторы, экстраовариальные эндокринные и метаболические нарушения, определяющие клиническую симптоматику и морфологические изменения яичников [26].

Провоцирующими факторами, которые приводят к реализации генетического дефекта, могут быть стресс, хронические инфекции, интоксикации, ожирение. При центральной форме ведущим звеном патогенеза является нарушение ритма выделения гонадотропинрелизинг гормона, и как следствие, нарушение секреции ЛГ и ФСГ. Так же большое значение имеет инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. Дисфункция коры надпочечников также способствует нарушению гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы [17,26].

В результате нарушается фолликулогенез и стероидогенез в яичниках. Происходит рост множества фолликулов, находящихся на разной стадии развития, часть их подвергается атрезии, часть лютеинизируется, капсула яичника утолщается. Клинические проявления весьма вариабельны, наиболее постоянные симптомы - нарушения менструального цикла, гиперандрогения, хроническаяановуляция, бесплодие. Нарушения менструального цикла, как правило, возникают с менархе, носят характер олигоменореи или аменореи первичной или вторичной.

Бесплодие первичное. У 30 - 50% больных наблюдается ожирение, а так же различные симптомы вирилизации: гирсутизм, жирная себорея, угревая сыпь. На УЗИ яичники увеличены в размерах, с большим количеством фолликулов от 2 до 9 мм, капсула утолщена. При гормональном исследовании наблюдается повышение уровня ЛГ при нормальном ФСГ, а так же повышение уровня свободного тестостерона, ДГЭА, андростендиона. Кроме того из-за постоянного монотонного влиянии эстрогенов и сниженного уровня прогестерона в 40 - 50% в эндометрии наблюдаются гиперпластические процессы [28]. Диагностика основывается на клинической картине, результатах УЗИ и гормонального исследования.

При наличии ожирения первый этап терапии - нормализация массы тела при помощи диеты и физической нагрузки, а так же с помощью таких препаратов, как метформин. При наличии высоких уровней ЛГ проводится десенситизациягипоталам-гипофизарной системы до полного подавления функции яичников. Для этого используют агонисты гонадолиберина (бусерелин 0,2% 2мг интраназально начиная с 21 или 2 дня менструального цикла 1-3 месяца). При надпочечниковой форме СПКЯ применяют дексаметазон по 0,25 мг в сутки в течение 3 месяцев. Стимуляция овуляции кломифеном начинается с 5-го по 9-й день менструального цикла по 50 мг в день. При отсутствии овуляции дозу кломифена можно увеличивать в каждом последующем цикле на 50 мг, достигая 200 мг в день. Однако многие клиницисты считают, что если нет эффекта при назначении 100-150 мг, то дальнейшее увеличение дозы кломифена не целесообразно. При отсутствии овуляции при максимальной дозе в течение 3-х мес пациентку можно считать резистентной к кломифену. При наличие доминантного фолликула не менее 18 мм, толщины эндометрия не менее 8-10 мм.рекомендуется введение овуляторной дозы 7500-10 000 человеческого хорионического гонадотропина после чего овуляция отмечается через 36-48 часов.

В последние годы интерес к хирургическому лечению возрос в связи с внедрением операционной лапароскопии, преимуществами которой являются минимальное инвазивное вмешательство и снижение риска спайкообразования. Кроме того, преимуществами лапароскопической резекции являются: отсутствие риска гиперстимуляции, наступления многоплодной беременности и возможность ликвидации часто сопутствующего перитонеального фактора бесплодия.

Патофизиологические механизмы клиновидной резекции в стимуляции овуляции основаны на уменьшении объема стероидпродуцирующей стромы яичников, в результате чего нормализуется чувствительность гипофиза к ГнРГ и восстанавливаются гипоталамо-гипофизарно-яичниковые связи.

Помимо клиновидной резекции, при лапароскопии можно производить каутеризацию яичников при помощи различных энергий (термо-, электро-, лазерной), которая основана на разрушении стромы точечным электродом. Операция менее травматичная и длительная по сравнению с клиновидной резекцией. Большинство клиницистов отмечают рецидив ПКЯ и клинической симптоматики примерно через 5 лет. Поэтому после беременности и родов необходима профилактика рецидива СПКЯ, что важно, учитывая риск развития гиперпластических процессов эндометрия. С этой целью наиболее целесообразно назначение комбинированных оральных контрацептивов (КОК), предпочтительнее монофазных (марвелон, фемоден, диане, мерсилон и др.). Анализ литературы показал, что большинство работ по изучению патологии яичников содержат, как правило, характеристику клинической картины, интраоперационное описание яичников, результаты лабораторных исследований, но лишены анализа взаимосвязи перечисленных показателей с морфологической и гистофункциональной характеристикой яичников.

Существуют лишь единичные исследования, более или менее полно описывающие морфологию яичника человека и дающие количественную оценку активности ферментов [5,26,28], что обусловлено объективными трудностями получения материала для исследования. Действительно, при взятии аутоп-сийного материала не всегда есть возможность получить данные о соматическом здоровье и репродуктивной функции, позволяющие оценивать исследуемый яичник как здоровый, поэтому в лучшем случае учитывается лишь возраст женщины.

При изучении гистофизиологии яичника человека значительно сложнее, чем в условиях эксперимента на животных, использовать весь арсенал иммуно-гистохимических методик, позволяющий получить максимум информации об органе, поэтому часто используются лишь 1-2 методики.

Трудности создают и установленные сроки аутопсии, которые делают практически невозможным изучение ферментных систем яичника человека на тканевом и клеточном уровнях. Слабая изученность нормальной морфологии и гистоэнзимологии яичников женщин не позволяет адекватно оценить морфофункциональные изменения яичников при патологии и выбрать оптимальный объём оперативного вмешательства.

Вместе с тем, при внедрении лапароскопии появилась возможность производить биопсию яичника, не влияя на его дальнейшее функционирование [12,23].

Вышеизложенное делает необходимым применение комплексного подхода к изучению состояния яичников: прижизненное макроскопическое исследование; анализ кровотока; морфометрическое и количественное гистоэнзимологическое изучение биоптатов яичников; оценка эндокринной функции яичников и определение содержания в крови управляющих функцией яичников гонадотропных гормонов.