Пермиксон: место препарата в патогенетической терапии ДГПЖ

В последнее время появилось большое число исследований, показывающих, что ДГПЖ – это имму-новоспалительное заболевание. При этом, в ткани ПЖ обнаруживают воспалительные инфильтраты, содержащие лимфоциты и макрофаги, количество которых коррелирует с объемом ДГПЖ. Они секретируют факторы роста, вклю- экспериментальная и клиническая урология № 4 2 0 17 чая фактор роста фибробластов (FGF), цитокины: интерлейкин-1 (IL-1), интерлейкин-6 (IL-6), фактор некроза опухоли-α (TNF-α). Также наблюдают повышенную активность Т-клеток и аутоиммунные реакции, которые способствуют пролиферации стромальных и эпителиальных клеток. Было показано, что повышенное содержание в ткани при ДГПЖ провоспалительных цитокинов и цитокинов семейства IL-17 A, E, F и их рецепторов, сопровождает повышение содержания клеток воспаления и сосудов с экспрессией CD 31+, а также провоспалительных хе-мокинов: MCP-1/CCL2 (фактор хемотаксиса моноцитов), IP-10/CXCL10 (индуцируемый гамма-интерферо-ном белок), MIF (фактор ингибирующий миграцию макрофагов) [10]. Провоспалительные цитокины повышают активность циклооксигеназы-2 (COX-2) и вызывают образование простагландинов и окиси азота, что стимулирует пролиферативные процессы в ПЖ и вызывает ее отечность. Ряд авторов считают, что активные формы кислорода приводят к повреждению ткани ПЖ, так как после завершения процесса трансляции вызывают модификацию структуры ДНК и ее клеток, что может привести к ма-лигнизации процесса [11,12].

экспериментальная и клиническая урология № 4 2 0 17

В НИИ урологии в 1999 году проанализированы результаты лечения 48 больных ДГПЖ, которые получали Пермиксон по 160 мг дважды в день в течение 12 месяцев. Было отмечено уменьшение выраженности симптомов по шкале I-PSS с 14,35 до 10,61 балла (-26,1%) через 6 месяцев и до 10,42 (- 27,4%) через 12 месяцев лечения. В те же периоды времени средний показатель Q max увеличился с 10,62 до 12,60 мл/сек (+18,7%) и до 12,73 мл/сек (+19,9%) соответственно. Индекс качества жизни QOL через 6 месяцев наблюдения снизился с 3,49 до 2,60 баллов (-25,3%), достигнув к концу года 2,49 (-28,7%). Также было зарегистрировано небольшое уменьшение среднего объема предстательной железы: на 11,8% через 6 месяцев и 15,6% через 12 месяцев. Показатель ПСА не изменялся в течение всего периода лечения. Изучение эффективности Пермиксона у больных с различными исходными значениями IPSS и Q max дало нам возможность сделать заключение о том, что препарат наиболее результативен у пациентов с умеренной выраженностью симптомов ДГПЖ (IPSS < 18) и умеренными уродинамическими нарушениями (Q max > 10 мл/сек) [45].

Большое клиническое значение имеют данные уродинамиче-ских исследований, характеризующие влияние Пермиксона на состояние мочевого пузыря и степень ин-фравезикальной обструкции. На основании анализа данных комплексного уродинамического обследования больных ДГПЖ получавших, Пермиксон, был сделан вывод о том, что препарат оказывает позитивное влияние на функциональное состояние мочевого пузыря и уменьшает степень инфравезикаль-ной обструкции. Вместе с тем, ни в одном случае полностью устранить проявления обструкции не удалось [47].

Особый интерес представляют работы, в которых сравнивали эффективность и безопасность Пер- миксона с плацебо и другими лекарственными средствами. Результаты 7 плацебо-контролируемых исследований, в которых приняло участие в общей сложности 559 человек, обобщены в 1996 году G. Plosker и R. Brogden [48]. В 3-х наиболее значимых из них, где участвовало 410 больных ДГПЖ, пациенты были разделены на две практически равные группы: принимавшие Пер-миксон (320 мг/сут) и плацебо. В этих исследованиях продолжительностью от одного до трех месяцев достоверно продемонстрирована клиническая эффективность препарата по сравнению с плацебо. При этом частота ночных мочеиспусканий уменьшилась на 33-46%, дневная поллакиурия – на 11-20%, a Qmax увеличилась на 29-50%, что было существенно выше, чем в группе плацебо, где аналогичные показатели составили 15-18%, 1-3% и 5-9% соответственно.

В трех других опубликованных исследованиях продолжительностью 1-2 месяца с участием 79 больных, на фоне приема Пермиксона было отмечено уменьшение ноктурии на 50-74%, снижение частоты дневных мочеиспусканий на 29-43% и рост Q max на 26-43%, тогда как в группе плацебо эти же показатели были равны 13-39%, 8-29% и 2-19%. Лишь в одном из 7 опубликованных исследований авторы не выявили существенных различий между изучаемыми признаками.

В ряде наблюдений Пермиксон выступил в качестве эффективного средства устранения дизурии. В исследовании J. Descotes и соавт., проведенном на 176 больных ДГПЖ, показано, что в течение одного месяца дизурия уменьшилась у 31% из получавших Пермиксон (320 мг/сут) по сравнению с 16% – в группе плацебо (р<0,05) [49]. Подобные же результаты были получены в другом исследовании, охватившем 146 пациентов [50].

Предметом ряда исследований стало изучение влияния Пермик-сона на объем остаточной мочи.

При этом, на фоне применения препарата уменьшение V res относительно первоначальных значений составило 15-50% и было статистически значимым, по сравнению с группой плацебо, где наблюдали не только снижение, но и увеличение этого показателя [50,51].

Таким образом, большинство проведенных плацебо-контролируе-мых исследований Пермиксона достоверно продемонстрировали клиническую эффективность лечения, которая проявляется выраженным уменьшением симптомов заболевания и улучшением уродинамиче-ских показателей.

Описание клинических результатов применения Пермиксона было бы неполным без рассмотрения материалов его исследования в сравнении с другими лекарственными препаратами. Особенно интересны данные, касающиеся финастерида и α1-адреноблокаторов.

Показательно широкомасштабное исследование J.С. Carraro и соавт., в ходе которого в течение 6 месяцев двойным слепым методом сравнивали эффективность и безопасность Пермиксона и финастерида. Для участия в исследовании было рандомизировано 1098 мужчин с ДГПЖ, отобранных в 87 урологических центрах 9 европейских стран. Анализ клинических результатов проведен у 1069 пациентов, из которых 536 получали Пермиксон (320 мг/сут) и 533 – финастерид (5 мг/сут). Данная работа – одно из самых крупных сравнительных исследований этих двух препаратов у пациентов с ДГПЖ [52]. Основными критериями сравнения в этом исследовании были: динамика симптомов по шкале IPSS, изменение Qmax, a также показателей качества жизни и сексуальной функции. Через 6 мес. лечения отмечено уменьшение симптомов по шкале I-PSS с 15,7 ± 5,7 до 9,5 ± 5,5 баллов (-39%) в группе финастерида и с 15,7 ± 5,9 до 9,9 ± 5,4 баллов (-37%) среди пациентов, получавших Пермиксон (р<0,001)

(рис. 4). Симптоматическое улучшение уже через 6 недель превысило 20% в обеих группах. Кроме того, более 50% больных в каждой из групп к моменту окончания лечения отметили улучшение качества жизни (QOL), динамика показателя которого составила -38% у принимавших Пермиксон и 41% – у получавших финастерид. Различия итоговых значений IPSS и QOL в обеих группах, при сравнении их между собой оказались статистически недостоверными.

Рис. 4. Общая средняя оценка по шкале IPSS у мужчин с ДГПЖ, получающих препарат Пер-миксон в дозе 320 мг (белые квадраты) или финастерид в дозе 5 мг (черные ромбы) (± 95% доверительный интервал) [53]

Половая функция по результатам анкетирования не претерпела существенных изменений на фоне терапии Пермиксоном, а у пациентов, лечившихся финастеридом, было выявлено ее некоторое ухудшение.

В обеих группах отмечено улучшение уродинамических показателей. При этом, Qmax увеличилась с 10,6 ± 2,8 до 13,3 ± 6,7 мл/с (+25%) через 6 месяцев лечения Пермиксо-ном и с 10,8 ± 3,1 до 14,0 ± 7,4 мл/с (+30%) в группе финастерида (р<0,001): улучшение оказалось несколько более выраженным у пациентов, принимавших финастерид (р<0,05). Наибольший эффект обоих препаратов наблюдали у больных с выраженной симптоматикой (IPSS > 18) и относительно сохранным мочеиспусканием (Qmax > 10 мл/с), число которых в результате лечения сократилось практически на 80% за счет перехода больных в группы с менее выраженными клиническими проявлениями. В результате применения как Пермиксона, так и финастерида, произошло незначительное, но статистически достоверное (р<0,001) уменьшение объема ПЖ. В первом случае оно составило 6%, а во втором – 18%, что свидетельствует об отсутствии четкой корреляции между ослаблением симптоматики и изменением объема железы.

В ходе описываемого сравнительного исследования была изучена зависимость результатов лечения Пермиксоном от объема ПЖ. Оказалось, что клиническая эффективность Пермиксона не зависит от исходного объема железы. Было также отмечено значительное (на 41%) снижение уровня ПСА в группе финастерида (р<0,001), тогда как у принимавших Пермиксон этот показатель существенно не изменился (+3%). Указанное различие является статистически значимым.

Таким образом, описанное исследование продемонстрировало, что Пермиксон и финастерид одинаково эффективно воздействуют на симптомы ДГПЖ, качество жизни и уро-динамические показатели, при статистических различиях в динамике уровней ПСА и влиянии на половую функцию в пользу Пермиксона.

Представляют интерес сравнительные исследования Пермиксона и α1-адреноблокаторов. Так, M. Grasso и соавт. изучили результаты приме-

Рис. 5 Изменение среднего профиля оценки Пермиксона и Тамсулозина по шкале I-PSS с течением времени [55]

нения Пермиксона (320 мг/сут) у 31 больного и альфузозина (2,5 мг 3 раза в день) у 32 пациентов с ДГПЖ в течение 3 недель лечения. Эффективность препаратов оценивали с использованием шкалы Boyarsky и критерия Q max . В результате лечения уменьшение симптомов составило 27% в первой группе и 39% во второй (р<0,01). Увеличение Qmax также было, в целом, достоверным, но более выраженным во второй группе (+51%) по сравнению с первой (+27%), хотя различия между ними и не были статистически столь значимыми [53].

В 2002 году в 11 странах Европы было проведено 12-месячное двойное слепое рандомизированное сравнительное исследование Пер-миксона и тамсулозина (PERMAL), которое включило 811 больных ДГПЖ с оценкой СНМП по шкале I-PSS ≥10 баллов. После 4-недельного вводного периода 704 пациента были случайным образом распределены в группы тамсулозина (0,4 мг/сут; n=354) и Пермиксона (320 мг/сут; n=350). В начале исследования и периодически в течение года у пациентов проводили оценку по шкале IPSS, шкале качества жизни – QOL и измеряли Qmax. Через 12 месяцев в каждой группе лечения показатели IPSS снизились на 4,4 балла, какие-либо различия в улучшении ирритативных или об- экспериментальная и клиническая урология № 4 2 0 17 структивных симптомов отсутствовали (рис. 5). Повышение показателя Qmax было сопоставимо в обеих группах: 1,8 мл/с – для препарата Пермиксон, 1,9 мл/с – для тамсуло-зина. Уровень ПСА оставался неизменным на фоне небольшого снижения объема ПЖ у пациентов, принимавших Пермиксон. Оба препарата продемонстрировали хорошую переносимость, однако в группе тамсулозина чаще наблюдали нарушения эякуляции. Это исследование показало, что эффективность применения Пермиксона и тамсуло-зина при лечении СНМП у мужчин с ДГПЖ на протяжении 12 месяцев практически одинакова, с преимуществом безопасности растительного препарата [54].

В другой работе эта же группа авторов дополнительно проанализировала результаты лечения 124 больных с выраженными проявлениями СНМП (IPSS>19), получавших тамсулозин (n=59) и Пермик-сон (n=65). Через 12 месяцев общий показатель IPSS снизился в группе тамсулозина на 5,8, а в группе Пер-миксона – на 7,8 баллов, что составило, соответственно, 25% и 35,2% от исходного уровня. Оказалось, что чем выше были исходные показатели IPSS в группе Пермиксона, тем больше они снижались в процессе терапии. В этой группе улучшение наступало через 3 месяца после начала лечения и оставалось на том же уровне весь период наблюдения. В группе тамсулозина Q max увеличилась на 1,7 мл/сек, а в группе Пермиксона – на 1,2 мл/сек. Объем ПЖ снизился при приеме тамсулозина на 0,9 см³, а при приеме Пермиксона – на 2,2 см³. Таким образом, Пермиксон (320 мг/сут) и тамзулосин (0,4 мг/сут), принимаемые в течение 12 месяцев, вызывают сопоставимое улучшение симптомов и показателей мочеиспускания у пациентов с выраженными СНМП/ДГПЖ [55]. Похожие результаты были получены и в ходе сравнения Пермиксона с празозином [56].

Принципиальные выводы о клинической эффективности Пер-миксона были сделаны по итогам метаанализа, представленного P. Boyle и соавт. в 2004 году [57]. В работе были обобщены материалы 12 основных плацебо-контролируемых и сравнительных исследований Пер-миксона, включавших результаты лечения 2794 больных ДГПЖ. С высокой степенью статистической достоверности авторам удалось продемонстрировать: лечение Пермик-соном приводит к увеличению Q max дополнительно на 1,87±0,55 мл/сек по сравнению с плацебо (р<0,001); терапия Пермиксоном уменьшает частоту ночных мочеиспускании на 0,55± 0,10 по сравнению с плацебо (р<0,001).

Таким образом, сегодня можно с уверенностью констатировать, что клиническая эффективность Пер-миксона по отношению к плацебо статистически доказана.

Важнейшей характеристикой любого лекарственного средства является его переносимость. Данные клинических испытаний Пермик-сона у пациентов с ДГПЖ, получавших его в дозе по 160 мг дважды в день (320 мг/сут), свидетельствуют, что препарат легко переносится большинством (94,4%) пациентов. Только у 2-3% мужчин, принявших участие в двух широкомасштабных несравнительных исследованиях (1092 человека), наблюдали какие-либо побочные эффекты. В основном, это были незначительные жалобы на нарушение функции желудочно-кишечного тракта (тошнота), которые исчезали самостоятельно при приеме препарата во время еды. Ни у одного из пациентов терапия не была прервана в связи с каким-либо осложнением [42,43].

В ходе описанного выше международного мультицентрового двойного слепого рандомизированного сравнительного исследования эффективности и безопасности Пер-миксона и финастерида, не отмечено значимых различий их перено- симости. Жалобы на боль в животе, диарею, запор, тошноту были наиболее часты среди нежелательных явлений и характерны в равной мере как для Пермиксона, так и для финастерида. Отрицательного влияния Пермиксона на половую функцию не зарегистрировано, а снижение либидо и половой потенции чаще ассоциировали с финастеридом [52].

Более того, как показали G. D'Ottavio и соавт. при изучении влияния 3-месячного курса терапии Пермиксоном (320 мг/сут) на фертильность у мужчин относительно молодого возраста (средний возраст 36 лет) с сохраненной эякуляцией, в течение 12 месяцев наблюдения ни по одному из параметров (объем эякулята, концентрация и подвижность сперматозоидов) не отмечено каких-либо значимых отклонений. У этих больных отсутствовали побочные эффекты и не было зарегистрировано по сравнению с исходными данными существенных изменений лабораторных параметров крови. Пермиксон не влиял на либидо, половую потенцию и не вызывал гинекомастии [58]. Приведенные данные являются основанием для расширения показаний к применению препарата у лиц молодого возраста и у больных, страдающих хроническим простатитом.

Клинически важны исследования по лечению хронического простатита (ХП) ЭППП в сочетании с антибактериальными препаратами. Так, V. Magri и соавт. наблюдали в течение 6 недель 137 больных, которым для лечения ХП был назначен ципрофлоксацин, альфузозин и ЭППП. Ремиссию заболевания наблюдали у 94% больных, стойкий эффект сохранялся в течение 30 месяцев наблюдения [59].

В отдельном исследовании K. Stamatiou и N. Pierris разделили 56 больных ХП на 2 группы. Первая – в течение 15 дней получала прулифлоксацин в дозе 600 мг, больные второй группы в течение 8 недель дополнительно принимали

ЭППП. У больных, получавших ЭППП, по сравнению с пациентами первой группы наблюдали полное исчезновение болевого синдрома, СНМП и статистически недостоверную эрадикацию всех возбудителей [60].

• G.    Busetto c cоавт. провели исследование на 210 больных с бактериальным простатитом, половина которых принимала только пру-лифлоксацин в дозе 600 мг в течение 21 дня, а другой группе пациентов дополнительно был назначен ЭППП в дозе 320 мг/сут, Lactobacillus Sporogenes (200 мг) и арбутин (100 мг). Оказалось, что через два месяца наблюдения у больных первой группы биологический рецидив заболевания составил 27,6%, а второй – 7,8%. У больных второй группы, согласно опроснику NIH-CPSI, через 6 месяцев после окончания терапии была меньшая выраженность СНМП. Этот показатель в первой группе был 13,25, а второй – лишь 3,67 балла [61]. Таким образом, комбинация антибактериальной терапии с ЭППП, к которым относится и Пермиксон, улучшает течение и симптоматику ХП и снижает вероятность рецидива заболевания.

Особый интерес вызывает опубликованный в 2016 году G. Novara и соавт. систематический обзор и метаанализ всех рандомизированных клинических исследований (РКИ) применения Пермиксона при ДГПЖ и СНМП с использованием баз данных Medline, Scopus и Web of Science. Авторами выполнен поиск по термину «Serenoa repens» во всех рубриках. Отбору подлежали только РКИ, в которых изучали эффективность и безопасность препарата Пермиксон при лечении СНМП/ ДГПЖ. В рамках систематического поиска было выделено 12 РКИ: в 7 исследованиях сравнивали препарат Пермиксон и плацебо; в 2 исследованиях сравнивали Пермиксон и тамсулозин; в 2 исследованиях Пер-миксон в комбинации с тамсулози-ном сравнивали, соответственно, с плацебо в комбинации с тамсуло- зином и с тамсулозином в виде монотерапии; еще в 1 исследовании провели сравнительную оценку препаратов Пермиксон и финастерида.

Оказалось, что в сравнении с плацебо Пермиксон значительно более эффективно сокращал частоту ночных мочеиспусканий (взвешенная разность средних значений – WMD – 0,31; p = 0,03) и увеличивал максимальную скорость потока мочи (Q max ; WMD 3,37; p<0,0001). Для препарата Пермик-сон и плацебо были получены сопоставимые показатели общей частоты нежелательных явлений (отношение шансов – ОШ 1,12; p=0,92) и выбывания из исследования (ОШ 1,52; p= 0,60).

Пермиксон продемонстрировал аналогичную эффективность в сравнении с тамсулозином, применяемым в виде монотерапии и финастеридом, применяемым в виде краткосрочной терапии, с точки зрения улучшения балла по шкале IPSS (WMD 1,15; 95% доверительный интервал – ДИ 1,11–3,40; p=0,32) и показателей Q max (WMD 0,16; 95% ДИ 0,60–0,28; p=0,48). В сравнении с монотерапией тамсулозином комбинация Пермиксона и тамсулозина показала более высокую эффективность с точки зрения улучшения СНМП (WMD 0,31; 95% ДИ 0,13– 0,48; p<0,01), но не показателей Q max (WMD 0,10; 95% ДИ -0,02–0,21; p=0,10). Препарат Пермиксон продемонстрировал благоприятный профиль безопасности, оказав крайне ограниченное влияние на нарушение эякуляции в сравнении с тамсулозином (0,5% и 4%, соответственно, p=0,007) и снижение либидо и потенции, в сравнении с краткосрочной терапией финастеридом (2,2% и 1,5% в сравнении с 3% и 2,8%, соответственно).

Был сделан вывод, что препарат Пермиксон сокращал частоту ночных мочеиспусканий и улучшал показатели Qmax в сравнении с плацебо, а также не уступал по эффективности тамсулозину и краткосрочной терапии финастеридом с точки зрения улучшения СНМП. Более того, он продемонстрировал благоприятный профиль безопасности, оказав весьма ограниченное влияние на сексуальную функцию, показатели которой в значительной степени зависят от всех лекарственных препаратов, используемых для лечения СНМП/ДГПЖ. Кроме того, авторы считают, что исследования, в которых выражают сомнение об эффективности экстрактов плодов пальмы ползучей при лечении СНМП/ДГПЖ, не распространяются на препарат Пермиксон [62].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пермиксон является эффективным и безопасным средством патогенетической терапии ДГПЖ, воздействующим на ряд факторов развития и прогрессирования этого заболевания. Он обладает тройным действием на предстательную железу: антиандрогенным, противовоспалительным и антипролифе-ративным. Вместе с тем, мы считаем, что о патогенетическом действии препарата можно говорить лишь с позиций его длительного применения, с учетом времени, необходимого для клинической реализации эффекта ингибирования 5α-редуктазы. При проведении коротких курсов терапии Пермиксо-ном на первый план, вероятно, выступает его противовоспалительное и противоотечное действие. В многочисленных исследованиях отмечено статистически достоверное воздействие препарата на симптомы и клинические проявления ДГПЖ в сравнении с плацебо и другими лекарственными средствами.

Способность влиять на патогенез ДГПЖ на нескольких уровнях определяет место препарата Пер-миксон и позволяет выделить группы больных, предпочтительные для такого лечения:

• 1.    Больные с умеренной выраженностью симптомов заболевания (IPSS < 18) и уродинамических нарушений (Q max >10 мл/с). Им может

• 2.    Больные с манифестной симптоматикой (IPSS >18) и умеренной выраженностью уродинамиче-ских нарушений (Q max >10 мл/с). Если через 3-6 месяцев лечения препаратом Пермиксон не наступило существенного симптоматического улучшения, необходимо рассмотреть вопрос об изменении проводимой медикаментозной терапии;

• 3.    Больные гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом. Терапия препаратом Пермиксон возможна в

• 4.    Больные относительно молодого возраста с сохранной половой функцией и клиническими признаками хронического простатита. Использование препарата Пер-миксон в качестве элемента комбинированной медикаментозной терапии, в первую очередь совместно с α1-адреноблокаторами и антибиотиками, позволяет улучшить результаты лечения.

экспериментальная и клиническая урология № 4 2 0 17 быть рекомендована длительная (многомесячная) терапия препаратом Пермиксон с целью предотвращения дальнейшего прогрессирования симптомов ДГПЖ, с оценкой результатов лечения через 1012 мес.;

Резюме:

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является распространенным заболеванием среди мужчин пожилого возраста, которое сильно влияет на их качество жизни, вызывая симптомы со стороны нижних мочевых путей. В настоящее время выявлено несколько факторов риска развития ДГПЖ, которые включают: возраст, генетическую предрасположенность, изменение гормонального фона, наличие воспалительного процесса в предстательной железе (ПЖ), повышение содержания в ней факторов роста клеток, а также образ жизни. В настоящее время для лечения этого заболевания, как правило, применяют α1-адреноблокаторы, М-холиноли-тики, ингибиторы 5α-редуктазы и фосфодиэстеразы-5. Все эти соединения обладают профилем побочных эффектов, заставляющих многих пациентов искать альтернативные методы лечения и использовать лекарства, полученные из растений.

Пермиксон – это гексановый липидостероловый экстракт Serenoa repens, состоящий из смеси свободных и эстерифици-рованных длинноцепочечных жирных кислот, полипренов и фитостеролов. Он обладает специфичностью и селективностью по