Персистирующая полиорганная недостаточность

Парадоксально, но полиорганная недостаточность (ПОН), впервые описанная в конце 1970-х гг., является прямым следствием прогрессивно развивающихся технологий оказания реанимационной помощи критическим больным. Первые исследования были посвящены ПОН, ассоциированной с инфекционным генезом критических состояний, тогда ПОН определяли как фатальное следствие неконтролируемой инфекции. В 1980–1990-е гг. инфекционный генез ПОН стал менее актуален в силу разработки мероприятий по интенсивной терапии сепсиса: 1) лучшего первичного ведения инфекции и санации предполагаемого очага/ очагов; 2) лучшего выбора дозировок антибиотиков и самих антибактериальных препаратов; 3) ранней диагностики инфекции за счет использования методов КТ визуализации и биологических маркеров (прокальцитонина); 4) возможности более широкого применения методов малоинвазивной санации очага/очагов инфекции без использования обширных оперативных доступов [1–3].

Однако наибольший интерес вызывает состояние ПОН без первичной инфекционной причины. В свое время использовался термин «сепсис-синдром», описывающий состояние больного с признаками системного воспаления, но без доказательства инфекции. С учетом того что шок – раннее явление, характерное для травмы, вероятным объяснением данного феномена был факт ишемии-реперфузии. В качестве альтернативы предлагалась версия о ЖКТ как источнике сепсис-синдрома. Многоцен- тровые исследования в обоснование этого приводили доказательства эффективности таких методов лечения, как селективная деконтаминация кишечника и раннее энтеральное питание. Клинические находки подтверждены экспериментальными работами, которые выявили транслокационный феномен в ЖКТ [3].

В конце 1980-х гг. W. Shoemaker и его коллеги выдвинули альтернативную гипотезу возникновения ПОН в силу ранней патологической зависимости потребления кислорода от его доставки. Создание супранормаль-ного уровня доставки кислорода, особенно на стадии первичного лечения, стало стандартом терапии. Кроме того активно были внедрены алгоритмы контроля повреждения и первичной реанимационной помощи, например, по протоколам ATLS, что позволило снизить летальность на догоспитальном этапе и увеличить темп поступления больных в высокотехнологичные специализированные центры, если речь шла о критических травмах, кровопотере и кардиогенном шоке [4].

В 1990-е гг. сепсис-синдром трансформировался в системный воспалительный ответ (СВО). Далее ученые обосновали развитие ПОН любого генеза за счет выброса аларминов, которые стимулируют активность врожденного иммунитета в качестве лигандов толл-подобных рецепторов. Такое объяснение объединило инфекционный и неинфекционный СВО [5, 6].

Тогда же было предложено разделить ПОН на раннюю и позднюю, исходя из двух вариантов развития событий: 1) «one hit», или «один удар» – модель, при которой выраженное первичное повреждение приводило к ранней ПОН и фульминантному ее течению, и 2) «two hit», или «двойной удар» – модель, при которой первичная реанимация при первичном повреждении-шоке сопровождалась вторичными факторами – аспирацией, гемотрансфузией и т. д. Системный воспалительный ответ – с отсроченной иммуносупрессией, чаще всего ведущей к поздней инфекции и стремительному нарастанию признаков ПОН на 7–10-й день [7].

В начале 2000-х гг. выяснено, что сами процедуры реанимации и интенсивной терапии, как то: высокий дыхательный объем при проведении ИВЛ, большие объемы кристаллоидной жидкостной реанимации, либеральная стратегия гемотрансфузии, раннее полное парентеральное питание – способствуют нозокомиальной инфекции и поздней ПОН. Учет особенностей интенсивного лечения привел к частичному нивелированию развития поздней ПОН [7, 8].

Однако планка летальности при поздней ПОН, снизившись до 23–25%, остается на этом уровне в силу эффекта персистирующего воспаления и явлений катаболической ПОН [9]. F. Moore и его коллегами предложен термин «persistent inflammation, immunosuppression, and catabolism syndrome – PICS» (персистирующее воспаление, иммуносупрессия и катаболизм – ПВИК), который наиболее удачно характеризует данное критическое состояние.

Механизмы формирования персистирующей полиорганной недостаточности

С момента идентификации проксимальных провос-палительных цитокинов (IL1 и TNF) смерть от сепсиса ассоциировалась с чрезмерной активностью врожденного иммунитета [10]. Гиперпродукция множества провоспали-тельных медиаторов, активация полиморфноядерных лейкоцитов, повреждение эндотелия, неадекватная перфузия и повреждение тканей приводят к ранней ПОН и смерти. Этот процесс потенциируется инфекционными компонентами (патоген-ассоциированными молекулярными паттернами – PAMP) или аларминами (DAMP), действующими через посредство TLR или NOD сигнальных путей. Разные по своей природе стимулы приводят к одинаковому результату: активация и сверхэкспрессия генов раннего ответа, прежде всего проходящие через активацию NF-kB [11–14].

Противовоспалительный подход в отношении терапии сепсиса потерпел поражение в силу ряда причин. Так как активация врожденного иммунитета происходит в течение ближайшего времени с момента действия фактора повреждения, попытка коррекции даже в ближайшие часы «не успевает» в отношении подавления ранних воспалительных медиаторов. Можно также считать, что монотерапия подобных состояний обречена на неудачу за счет поливалентности стимулов и действующих молекул [15].

Кроме того, известно, что тяжелая травма и сепсис ассоциируются не столько с избыточным воспалением, сколько с состоянием иммунной компрометации и гипоре- активности (CARS по Bone). Это состояние характеризуется экспрессией противовоспалительных цитокинов IL-10, IL-6 и рецепторных антагонистов провоспалительных цитокинов в более поздние сроки с момента инициации ответа. CARS стал объяснением дефектов адаптивного иммунитета, включая нарушение антиген-презентирующей функции, дисфункцию макрофагов, нарушение процесса пролиферации Т-клеток, увеличение апоптоза лимфоцитов и дендритных клеток [16–19].

Исследователи пришли к выводу, что последовательность раннего провоспаления и позднего противовоспа-ления отвечает за ряд летальных осложнений критических состояний. На модели сепсиса было доказано, что блокирование провоспалительных цитокинов не снижало синтез противовоспалительных цитокинов или депрессию адаптивного иммунитета. Кроме того критикуется и факт отсроченного проявления CARS, что подтверждается ранними работами M. Osuchowsky и коллег, которые доказали разнонаправленный характер выброса цитокинов в одно и то же время с момента начала экспериментального полимик-робного сепсиса [20]. Дополнительными доказательствами стали выводы известной статьи W. Xiao и его сотрудников, которые представили анализ экспрессии генов лейкоцитов крови больных с травмами. Активация генов противовоспалительных цитокинов увеличивает экспрессию про-воспалительных генов, что изменяет классическую модель последовательности стадий SIRS и CARS [21].

Другая особенность традиционного соотношения SIRS/CARS состоит в том, что провоспаление развивается в раннюю стадию и обрывается с момента развития CARS [22]. Однако этот факт опровергается данными экспериментов, в которых исходная иммуносупрессия сохраняет воспалительный ответ, хотя интенсивность последнего меньше в сравнении с первичным воздействием. Подобное персистирующее воспаление характеризуется увеличением концентрации плазменного IL-6, персистирующим острофазовым ответом, нейтрофилией, увеличением числа незрелых форм гранулоцитов, анемией, лимфопенией и тахикардией. Несмотря на иммуносупрессию, имеет место воспалительный ответ. Важно, что процесс воспаления/ иммуносупрессии потребляет энергию за счет катаболизма белков и липидов.

Механизмы иммуносупрессии, ассоциированной с критическим состоянием

Дифференцированные макрофаги, например клетки Купфера, моноциты крови и дендритные клетки являются ключевыми эффекторными клетками, которые элиминируют патогенные микроорганизмы и презентируют антигены системам врожденного иммунитета [23]. Дисфункция макрофагов составляет важнейший компонент депрессии как врожденного, так и адаптивного компонентов иммунитета. Как только уменьшается клиренс бактерий и нарушается возможность презентирования антигенов и выброса провоспалительных цитокинов, пациент переходит в состояние иммунного «паралича», становясь потен- циально восприимчивым ко вторичной инфекции. Существует немного исследований, которые описывают попытки использования иммуностимулирующей терапии с целью возобновления активности моноцитов для коррекции септической иммуносупрессии. Авторы приводят данные по использованию цитокинов (IFN-α), колониестимулирующих факторов (GM-CSF), что способствовало снижению экспрессии рецепторов HLA-DR на моноцитах. Доказано, что попытка восстановить функцию иммунной системы в условиях далеко зашедшего сепсиса практически безрезультатна, в отличие от аналогичных попыток в отношении сепсиса на его ранних стадиях [24].

Другим компонентом сепсис-индуцированной иммуносупрессии является вовлечение в процесс воспаления дефектных Т-лимфоцитов, с развитием клеточного апоптоза, нарушения пролиферации и поляризации Т-хелперов [26–28]. Белок программируемой смерти (PD-1, негативная костимулирующая молекула, экспрессирующая рядом иммунных клеток) нарушает пролиферацию Т-клеток, обусловливая отсутствие ответа Т-клеток, и увеличивает продукцию моноцитами IL-10. Авторы описывают участие этой молекулы при ВИЧ-инфекции. В отношении сепсиса есть мнение, что в эксперименте у нокаутированных мышей отсутствие данной молекулы обеспечивает лучшую выживаемость. Показано, что использование антител против соответствующего рецептора в первые 24 часа с момента индукции экспериментального сепсиса увеличивало выживаемость [29].

Новым способом борьбы с апоптозом лимфоцитов может стать антиапоптотический IL-15. Этот цитокин обладает свойствами реверсии дисфункции моноцитов при сепсисе, что делает данную молекулу иммуностимулирующей по сути своей функции [30].

Иммуносупрессивное состояние при сепсисе или травме также характеризуется увеличением популяции супрессорных клеток. Наилучшим образом это описано при экспериментах с популяциями клеток CD4+ и CD8+ регуляторных лимфоцитов. Наряду с естественно существующей популяцией таких клеток есть и индуцированная популяция, индукция которых имеет место за счет совместной экспрессии толл-подобных рецепторов [31, 32].

Работы в отношении вышеописанных молекул обнадеживают в плане перспектив терапевтической направленности в лечении критических состояний и ассоциированной иммунной супрессии.

Экстремальный миелопоэз как причина персистирующей иммунной супрессии и воспаления

На данный момент очевидно, что в критических состояниях (травма, сепсис) воспаление и иммунная супрессия возникают практически одновременно в течение длительного периода [33]. После первичного повреждения гранулоциты из костного мозга следуют в соответствии с синтезом хемокинов к очагу инфекции или повреждения. Место гранулоцитов в костном мозге заполняется проге-ниторными гемопоэтическими клетками, которые далее будут дифференцироваться до зрелых гранулоцитов, макрофагов или дендритных клеток, что называется «экстремальным миелопоэзом – гранулоцитопоэзом». Этот процесс активируется рядом медиаторов (колониестимулирующими факторами, IL-6 и IL-17) [34, 35].

В результате экстремального миелопоэза миелоидные супрессорные клетки образуются в костном мозге, вторичных лимфоидных органах и органах ретикуло-эндо-телиальной системы. Миелоидные супрессорные клетки – гетерогенная популяция клеток, способных к подавлению ответа Т-клеток за счет продукции iNOS, аргиназы и активных форм кислорода. Активность этих клеток напрямую коррелирует с иммунной супрессией. Данная роль значима и, вероятно, является центральной в персистирующем воспалении. Эти клетки продуцируют большое количество таких медиаторов, как IL-10, TNF-α и т. п., кроме того – активных форм кислорода и оксида азота, обладающих эффектом иммунной супрессии [36].

Аутофагия

С позиции дальнейшего исследования механизмов СВО митохондрию определяют в качестве ведущей органеллы, задействованной в формировании «хронической» ПОН [37]. Восстановление нормальной функции митохондрии – один из ключевых моментов клеточного базиса для успешного лечения таких пациентов [38]. Считается, что ответом на клеточный стресс является инициация программы восстановления клетки. Поврежденные митохондрии избирательно удаляются посредством аутолиза и дальнейшего лизосомального клиренса (аутофагия), что иногда обозначают термином «митофагия». Цель аутофагии – удаление энергетически неэффективных митохондрий, что улучшает суммарную энергетическую емкость клетки. С учетом того что клетка в условиях повреждения продуцирует потенциально токсичные продукты, например кислородные радикалы, или потенциально факторы проапоптоза, удаление из клетки разрушенных митохондрий позволяет профилактировать развитие данного цито-патического эндогенного процесса. Однако избыточная аутофагия может вести к гибели клетки. Среди вероятных факторов, регулирующих процесс аутофагии, важную роль отводят инсулинорезистентности и относительной гипергликемии и гиперинсулинемии [39–42].

Характеристика синдрома персистирующего воспаления/иммунной супрессии

С учетом данных моделей формирования ПОН прежнее традиционное представление об иммунном статусе становится устаревшим. Успешное ведение СВО в реанимационных отделениях увеличивает количество пациентов, которые остаются в условиях реанимационного отделения в течение нескольких недель с наличием умеренной органной дисфункции, вторичной инфекции, требующих органной поддержки, с развитием белкового катаболизма и катастрофической потерей тощей массы тела. Новый синдром – персистирующего воспаления, иммунной супрес- сии и катаболизма – требует изменения подходов к лечению поздней ПОН.

Подобная популяция больных может быть определена во многих ОРИТ. Это больные, находящиеся более 10 дней в условиях отделений реанимации с необходимостью протезирования функции многих органов (респираторная поддержка, постоянная/перемежающаяся заместительная почечная терапия, нутритивная энтеральная/паренте-ральная поддержка). Хроническое воспаление может подтверждаться стабильно высоким уровнем С-реактивного белка более 150 мкг/дл и ретинол-связывающего белка менее 10 мкг/дл, иммунной супрессией по уровню лимфопении менее 800 /л, состоянием катаболизма по уровню альбумина сыворотки менее 30 г/л, индексом «креатинин/ рост» менее 80% и потерей массы тела более 10% от исходного или ИМТ менее 18. Эти критерии, разумеется, весьма суррогатны, с недостаточным уровнем специфичности и чувствительности.

Узконаправленные лабораторные методы диагностики синдрома персистирующего воспаления становятся все более рутинными в отношении быстрого измерения уровней цитокинов в сыворотке крови (ELISA и Luminex TM). Флоуцитометрия постепенно переходит из стадии научного использования в стадию расширения клинического применения и позволяет исследовать фенотип клеток.

Перспективные направления интенсивного лечения

С момента появления информации о разнонаправленных про- и противовоспалительных сдвигах в развитии СВО и ПОН исследователей не оставляет мысль о возможности активного воздействия на компоненты врожденного и адаптивного иммунитета. Считается, что иммунное питание с позиции фармаконутриентов весьма перспективно в критических состояниях, в том числе и в отношении хронической ПОН. Работа Montejo систематизирует влияние иммунонутрицевтиков на клинические исходы больных в критических состояниях. Несмотря на полученные данные положительного влияния на суррогатные критерии эффективности (длительность ИВЛ, время нахождения в отделении реанимации), корреляция с окончательными результатами (летальностью) не имеет серьезной силы доказательности [43].

Иными способами влияния на иммунную систему могут быть методы, отличные от нутритивных. Согласно работе [44], с позиции доказательности только три фармацевтических агента: иммуноглобулин, IFN-гамма и глюкан – снижали частоту инфекции и/или летальности. И иммуноглобулин, и IFN-гамма увеличивают антиген-презентирующую возможность (емкость) макроорганизма. Считается, что после повреждения в условиях критического состояния снижается уровень иммуноглобулина G и назначение внешнего экзогенного IgG нормализует концентрацию этого белка, что позволяет усилить IgG-зависимую презентацию антигена. IFN-гамма повышает презентацию антигенов лимфоцитам посредством индукции экспрессии HLA-DR на моноцитах. Глюкан, будучи ком- понентом внутренней стенки бактерии Saccharomycces cerevisiae, снижает степень иммуносупрессии посредством: 1 – уменьшения выброса простагландинов макрофагами, 2 – стимуляции пролиферации костного мозга. Стимуляция может быть полезной при поздней иммуносупрессии. Такие препараты эффективны в момент назначения, однако существует взаимосвязь: чем раньше начато лечение, тем более эффективным будет препарат.

Выводы

• 1.    Персистирующая ПОН в виде «хронической» иммуносупрессии и катаболизма – серьезная и нерешенная проблема ведения больных в критических состояниях.

• 2.    Изученные механизмы формирования нарушений при персистирующей ПОН позволяют использовать соответствующие маркеры для прогнозирования и, вероятно, оценки эффективности терапии.

• 3.    Существуют серьезные ограничения относительно вероятных направлений интенсивного лечения персистирующей ПОН, так как активное влияние на иммунитет требует онлайн-мониторинга компонентов врожденного и адаптивного иммунитета.