Перспективы использования бевацизумаба при НЭО. Клинический случай

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой гетерогенную группу новообразований, которые могут встречаться в любом органе. Наиболее часто поражается желудочно-кишечный тракт, на втором месте – бронхопульмональные карциноиды. Заболеваемость НЭО ЖКТ и поджелудочной железы составляет 2–3 случая на 100 000 населения в год. За последние 20 лет в мире отмечен рост заболеваемости НЭО всех локализаций. Наиболее эффективным для этой группы больных является хирургическое лечение. Однако достаточно часто на момент установления диагноза выявляется диссеминированный процесс, что связано с различными симптомами, характерными для других заболеваний и затрудняющими своевременную диагностику. Выбор лекарственного лечения зависит от степени дифференцировки опухоли (высокодифференцированные НЭО – G1, G2 и низкодифференцированные – G3), а также от наличия какого-либо гормонального синдрома (карциноидный, АКТГ и др.). При гормонально активных опухолях показаны аналоги соматостатина

(октреотид и ланреотид), которые в определенных дозах также обладают антипролиферативным действием и используются в лечении высокодифференцированных НЭО.

Диссеминированные высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли характеризуются слабой чувствительностью к химиотерапии, и для лечения этих больных в основном применяют биотерапию (пролонгированные аналоги соматостатина и α-интерфероны) и таргетные препараты (эверолимус при всех локализациях, сунитиниб при НЭО поджелудочной железы). Стандарты 2-й и последующих линий лечения до настоящего времени не разработаны. При низкодифференцированных нейроэндокринных опухолях методом выбора является цитотоксическая терапия, которая также используется при НЭО G2 (при Ki67 более 10 %) и при большой опухолевой нагрузке.

Таргетный препарат бевацизумаб из группы VEGFR блокаторов активно изучается при высокодифференцированных НЭО. Для высокодифференцированных НЭО показано, что повышение

экспрессии VEGF связано с метастазированием и уменьшением выживаемости без прогрессирования [1]. В некоторых исследованиях было показано, что использование комбинации с бевацизумабом увеличивает как выживаемость без прогрессирования, так и общую выживаемость, а также позволяет достичь длительной стабилизации процесса с контролем карциноидного синдрома [2–4].

Berruty et al. [5] применяли бевацизумаб при НЭО в комбинации с капецитабином (в метроном-ном режиме) и октреотидом. Частичный эффект достигнут у 17,8 % больных, медиана выживаемости без прогрессирования составила 14,9 мес, общая выживаемость не достигнута. Отмечена хорошая переносимость. В другом исследовании Mitry et al. [6] изучали эффективность и переносимость бевацизумаба в комбинации с капецитабином у 49 больных высокодифференцированными НЭО ЖКТ (Ki67 <15 %), не получавших до этого химиотерапию. Бевацизумаб вводился в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 нед, капецитабин – 1000 мг/м2 2 раза в день, в 1–14-й дни, интервал 21 день, в течение 6–24 мес. Медиана ВБП составила 23,4 мес, ЧЭ – 18 %, стабилизация – 70 %, 2-летняя выживаемость без прогрессирования – 85 %. Профиль токсичности был благоприятным, из побочных явлений III–IV ст. отмечены: гипертония (31 %), диарея (14 %) и ладонно-подошвенный синдром (10 %). J. Yao et al. в рандомизированном исследовании изучали эффективность бевацизумаба в сочетании с октреотидом по сравнению с α-интерфероном в сочетании с октреотидом при НЭО. Частота объективных ответов у больных, получавших бевацизумаб, составила 18 %. При назначении интерферона объективных ответов получено не было, лучшая ВБП в течение 18 нед лечения в группе бевацизумаба составила 95 %, в группе интерферона – 68 % [4].

При постоянном оптимально подобранном лечении 5-летняя выживаемость при НЭО в странах Восточной Европы (без России) составляет 38 %, медиана выживаемости – 3,3 года, в странах Северной Европы 5-летняя выживаемость – 60 %, медиана выживаемости – 9,2 года [7]. В России такие данные отсутствуют.

Приводим пример длительного применения бевацизумаба в сочетании с аналогами соматостатина у больной с диссеминированной НЭО тонкой кишки с длительным анамнезом лекарственного лечения.

Клинический случай

Пациентка М., 59 лет, с 2004 г. наблюдалась по месту жительства по поводу объемного образования в правой доле печени, которое расценивалось как гемангиома. В январе 2007 г. по данным КТ отмечено значительное увеличение размеров опухоли, в связи с чем направлена для дообследования в РОНЦ им. Н.Н. Блохина, где для уточнения диагноза 05.06.2007 выполнена лапаротомия.

Интраоперационно выявлена опухоль в стенке тонкой кишки по брыжеечному краю, размерами 1,5×3 см, опухолевый узел в брыжейке тонкой кишки, диаметром до 5 см, а также в печени в проекции 5 – 8 – 7 сегментов – очаг размером до 15 см, в 3-м сегменте по диафрагмальной поверхности – до 1,5 см. Выполнена операция в объеме резекции подвздошной кишки, удаления очага в брыжейке тонкой кишки, правосторонней геми-гепатэктомии, атипичной резекции 3-го сегмента печени. По результатам иммуногистохимического исследования установлен диагноз: высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль, Ki67 – 12 % (в метастазах в печени Ki67 – 8 %) (G2) с умеренно позитивным статусом рецепторов соматостатина 2А типа. Больная находилась под динамическим наблюдением в течение 2 лет без признаков прогрессирования заболевания.

В июне 2009 г. стали определяться очаговые образования гиперэхогенной структуры в левой доле печени: в S4 – 0,6 и 0,9 см; в S4–3 – 2,9×2,2 см; в S3 – 1,0 см; в S2 – 0,9 и 0,8 см. Начата химиотерапия по схеме Араноза (Арабинопиранозилметил нитрозомочевина) – 500 мг/м2 в 1–2-й день + Ка-пецитабин – 2000 мг/м2 в сутки, в 2–15-й день + аналоги соматостатина – 20 мг, 1 раз в 28 дней. С июля по сентябрь 2009 г. проведено 4 курса I линии полихимиотерапии (ПХТ) с положительной динамикой в рамках стабилизации. В связи с отсутствием препарата с октября 2009 г. пациентка получила 3 курса ПХТ по схеме XELOX (Араноза заменена на Оксалиплатин) со стабилизацией опухолевого процесса. Суммарно было проведено 7 курсов I линии ПХТ, после чего продолжена терапия аналогами соматостатина.

В апреле 2010 г. отмечено прогрессирование заболевания, по поводу чего пациентка получила 1 курс ПХТ по схеме Иринотекан + Темозоломид и 3 курса монохимиотерапии темозоломидом (в связи с токсичностью Иринотекан в дальнейшем не использовался), осложнившиеся тромбоцитопенией IV ст. После восстановления показателей крови с октября 2010 г., в течение 9 мес получала а-интерферон – 3 млн Ед 3 раза в нед, на фоне лечения аналогами соматостатина. Терапия интерфероном была завершена в июле 2011 г. в связи с неудовлетворительной переносимостью (астения III ст.). Проводилась терапия аналогами соматостатина по 30 мг 1 раз в 28 дней. В июле 2012 г. прогрессирование болезни – рост метастазов в печени (ВБП – 27 мес). С июля 2012 г. принимала эверолимус по 10 мг в день на фоне терапии аналогами соматостатина в дозе 30 мг. На 3-й нед приема развился стоматит II ст., лечение приостанавливалось на 1 нед. В дальнейшем продолжала прием эверолимуса по 10 мг через день. На фоне приема препарата в мае 2013 г. развился острый цистит, потребовавший госпитализации и приема антибиотиков. Прием эверолимуса был

Рис. 1. КТ органов брюшной полости, декабрь 2013 г.

Рис. 2. КТ органов брюшной полости, июнь 2015 г.

приостановлен на 3 нед. Максимальный достигнутый эффект – стабилизация (ВБП – 17 мес).

В декабре 2013 г. по данным КТ органов брюшной полости зарегистрировано прогрессирование заболевания (рис. 1): множественные метастазы в обеих долях печени увеличились в размерах, так, наиболее крупные очаги: в S4 – с 2,8 см до 3,3 см в диаметре, на границе S2 и S4 – с 2,4 см до 3,0 см в диаметре, по передней поверхности S3 – с 1,7 см до 2,0 см. Другие множественные метастазы в печени также увеличились в размерах.

Отмечен рост уровня хромогранина А в крови до 84,2 Ед/л (ранее – 48,3 Ед/л, при норме до 18 Ед/л). Назначена IV линия лечения – темозоломид в метрономном режиме по 100 мг ежедневно + бевацизумаб 7,5 мг/кг каждые 3 нед. Лечение переносила с явлениями тошноты I–II ст. После 5 мес лечения по данным УЗИ – положительная динамика в рамках стабилизации, в анализах крови – снижение уровня хромогранина А до 76,8 Ед/л. При обследовании в июне 2015 г. – признаков прогрессирования опухолевого процесса не выявлено (рис. 2).

Стабилизация сохранялась в течение 22 мес до октября 2015 г., когда по данным КТ отмечен рост очагов в печени. Назначена реиндукция 1 линии: Араноза –500 мг/м2, в 1–3-й день, внутривенно струйно; продолжены Бевацизумаб 7,5 мг/ кг каждые 3 нед и аналоги соматостатина 40 мг 1 раз в 28 дней. Первый курс осложнился развитием тромбоцитопении IV ст., очередной курс ПХТ был отложен на 4 нед. Последующие 2–6-й курсы ПХТ проведены с редукцией дозы Аранозы на 25 % – до 375 мг/м2. Лечение переносила с гематологической токсичностью I ст. (тромбоцитопения – I ст., анемия – I ст.). При контрольном обследовании после 3-го и 6-го курсов ПХТ — стабилизация опухолевого процесса. С мая 2016 г. по настоящее время проводится поддерживающая терапия бевацизумабом 7,5 мг/кг и аналогами соматостатина в дозе 40 мг 1 раз в 28 дней (ВБП – 18 мес).

Заключение

Бевацизумаб в настоящее время не входит в рекомендации по лечению НЭО. Необходимость выбора оптимальных комбинаций, которые могут использоваться при всех локализациях высокодифференцированных НЭО, делает актуальным проведение дальнейших клинических исследований по изучению бевацизумаба в лечении этих больных.