Перспективы использования нелинейных характеристик одиночной нейронной активности в моделях двигательного контроля

Контроль произвольных движений человека осуществляется благодаря сложным взаимодействиям между различными структурами головного мозга, включая кору больших полушарий и базальные ганглии [1], [2], [3]. Субталамическое ядро (STN), являясь ключевым компонентом моторного контура, играет важную роль в модуляции двигательной активности [4], [5] и является одной из основных мишеней для глубокой стимуляции мозга (DBS) у пациентов с болезнью Паркинсона (БП) [6], [7].

Нейрофизиологические исследования показывают, что одиночные нейроны STN демонстрируют высокую вариабельность паттернов спайковой активности, которые зависят от контекста движения [8], [9] и клинического состояния пациента [10], [11], [12], [13]. Однако большинство существующих работ ограничиваются анализом линейных характеристик нейронной активности, таких как частота импульсаций или коэффициент вариации межимпульсных интервалов (ISI), что не позволяет полноценно охарактеризовать сложность динамики нейронных сигналов.

Более полно охарактеризовать спайковую активность позволяют нелинейные метрики, такие как энтропия (Sample Entropy, Approximate Entropy) и взаимная информация, которые отражают сложность и регулярность последовательностей импульсаций. Эти показатели успешно применяются для оценки динамики нейронной активности в различных состояниях [14], [15].

Настоящее исследование направлено на изучение перспектив использования нелинейных характеристик одиночной нейронной активности STN при выполнении внешневызван-ных (ВВ) и самоинициированных (СИ) движений у пациентов с БП. Мы также исследуем возможность применения этих параметров в задачах классификации с использованием алгоритмов машинного обучения, что может способствовать разработке более точных предсказательных моделей для оценки моторной функции и индивидуализации нейростимуляции.

2.    Микроэлектродная регистрация

Всего была проанализирована активность 308 нейронов у 16 пациентов с БП (8 женщин и 8 мужчин, средний возраст 53,6 ±8,2 лет, средняя продолжительность заболевания 11 ± 3,6 лет) (табл. 1). Оценка тяжести клинических проявлений БП (UPDRS-III) проводилась до операции и варьировала от 28 до 78 баллов. Все пациенты не принимали лекарства минимум за 12 ч до исследования (состояние OFF).

Активность нейронов STN была записана в процессе микроэлектродной регистрации во время плановых стереотаксических операций в Центре нейрохирургии им. Бурденко. Исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией и одобрено этическим комитетом Центра. Исследование выполнено под местной анестезией. Рассчитанные координаты STN были уточнены по Т1- и Т2-взвешенным изображениям МРТ с использованием программного обеспечения Leksell G SurgiPlan (Elekta). Для микроэлектродной регистрации использовали навигационную систему NeuroNav для погружения микроэлектрода (Alpha Omega, Израиль, , которую крепили на стереотаксической раме Leksell G (Elekta, Швеция), прочно фиксированной на голове пациента. Активность нейронов субталамического ядра регистрировали с помощью микроэлектродов с сопротивлением 300-800 кОм (NeuroProbe, AlphaOmega) внеклеточно в двух полушариях головного мозга, начиная с расстояния 10 мм до рассчитанной точки-мишени. Микроэлектродные

Таблица!

Клиническая характеристика пациентов

ID Пол UPDRS (off) Форма Возраст Длительность, лет Дискинезия 1 Ж 62 смешанная 51 11 Да 2 м 56 акинетико-ригидная 54 20 Да 3 ж 28 акинетико-ригидная 60 9 Да 4 м 51 акинетико-ригидная 48 10 Да 5 ж 37 смешанная 36 5 Нет 6 м 41 смешанная 48 14 Да 7 ж 52 смешанная 63 8 Да 8 ж 78 смешанная 48 12 Нет 9 ж 46 акинетико-ригидная 66 10 Да 10 ж 47 смешанная 62 11 Да 11 ж 43 акинетико-ригидная 57 10 Да 12 м 32 акинетико-ригидная 63 17 Нет 13 м 39 акинетико-ригидная 49 9 Нет 14 м 46 смешанная 50 12 Да 15 м 78 смешанная 44 7 Да 16 м 55 акинетико-ригидная 58 12 Да траектории проходили через дорсальный (моторный) сегмент STN. Микроэлектродная запись использовалась для определения границ STN и выбора оптимальной траектории для установки DBS электродов. Параллельно с нейронными записями регистрировали элек-тромиографические (ЭМГ) сигналы от мышц предплечья правой и левой руки с помощью игольчатых электродов, а также фонограмму словесных команд с помощью усилителя биопотенциалов (Нейрософт, Россия).

Во время интраоперационной записи сначала регистрировалась спонтанная нейронная активность длительностью не менее 10 секунд, после чего пациентам предлагалось выполнить внешневызванные (ВВ) и самоинициируемые (СИ) движения. С этой целью предъявлялись внешние стимулы - речевые команды «правую/левую руку в кулак сожмите/разо-жмите». Длительность удержания руки в кулак составляла 3-5 секунд, количество повторений от 5 до 10 раз. Также пациентов просили сжимать правую/левую руку в кулак самостоятельно в собственном темпе, длительность теста составляла не менее 10 секунд, количество повторений от 5 до 10 раз.

На этапе предобработки проводилась полосовая фильтрация нейрограмм (100-3000 Гц) от помех и артефактов, а также сортировка активности одиночных нейронов по форме и амплитуде спайков методом главных компонент в программе Spike2 (Cambridge Electronic Design, UK). Для проведения перистимульного анализа реакций маркеры движений устанавливались в начале фазы движений по ЭМГ сигналам. Для анализа были отобраны только записи, содержащие информацию о фоновой активности, ВВ и СИ движениях.

3.    Расчет параметров нейронной активности

Для количественного описания паттернов одиночной нейронной активности использовались два типа характеристик. Линейные параметры, такие как частота импульсаций

/ = = ISI и коэффициент вариации

CV = °¹⁴ ,

ISI отражают средний темп и стабильность генерации спайков. Коэффициент асимметрии

_ ^Е [(^ ^- д)³] aS аь

О'3

и коэффициент эксцесса

Е[(x - д)4] ^к = —л--³

характеризуют форму распределения межспайковых интервалов, показывая наличие удлиненных пауз или пачечных паттернов.

Нелинейные метрики оценивают степень регулярности и сложности временных последовательностей.

Approximate Entropy (АрЕп) измеряет вероятность того, что похожие последовательности из т точек останутся похожими и при добавлении следующей точки [16], [17], [18]. Чем меньше АрЕп, тем более регулярна активность:

ApEn(m,r,N) = Фт(г) — Фт+1(г), где г — радиус допусков (0.2ст), N — длин а ряда, Фт(г) — это средний логарифм доли пар последовательностей длиной т, расстояние между которыми не превышает допуск г, то есть мера регулярности временного ряда при заданной степени сглаживания.

Sample Entropy (SampEn) аналогична АрЕп, но исключает самосравнение и потому менее смещена:

, A

SampEn(m, r,N) = — ln —, где A и В — количества пар последовательностей длиной тит + 1, расстояние между которыми меньше г [17], [18].

Взаимная информация (MI) отражает, сколько информации сохраняется при перемешивании последовательности. Если MI высока, значит последовательность имеет устойчивую внутреннюю структуру и повторяемость паттернов [13]:

от маркера начала движения. Для каждого окна производилась оценка параметров одиночной нейронной активности: среднее, медианное значение межимпульсных интервалов, стандартное отклонение межимпульсных интервалов, интенсивность импульсаций, коэффициент вариации, коэффициент асимметрии, доля межспайковых интервалов, превосходящих среднее значение, коэффициент эксцесса.

Для перевода последовательностей импульсаций из непрерывной формы в дискретную использовались подходы, основанные на сравнении межимпульсных интервалов между собой (ISITISI) и со средним значением (ISITM), а также бинарный подход, в котором им-пульсациям ставятся в соответствие события, а межимпульсным интервалам - отсутствие событий [13].

Чтобы учесть персональные эффекты и нормализовать получаемые данные, для каждой записи определялось относительное отклонение параметров нейронной активности в процессе совершения СИ и ВВ движений от медианного значения соответствующих параметров, рассчитанных для фоновой активности.

Для оценки статистически значимых отклонений значений параметров нейронной активности от медианных значений фоновой активности использовался U-тест Манна -Уитни, который не требует нормальности данных и устойчив к выбросам. Поскольку тесты выполнялись для нескольких временных интервалов, для контроля ошибки первого рода применялась процедура поправки на множественную проверку гипотез с использованием метода доли ложно отклоненных гипотез (False Discovery Rate, FDR), что позволяет снизить вероятность ложноположительных результатов при множественных сравнениях. В итоговый набор включались только те временные интервалы, для которых скорректированное p-значение было меньше уровня значимости 0.05, что указывало на статистически значимые различия между группами.

4.    Нейронная активность во время движения у пациентов с болезньюПаркинсона

В результате предобработки экспериментальных данных было выделено 103 микро-электродных записи, соответствующих критериям анализа. Для нейронов субталамических ядер пациентов с БП были обнаружены статистически значимые отличия между типами движений (FDR adj. р-value < 0.05) для таких параметров, как ISITM MI, частота импуль-саций, среднее, медианное значение и стандартное отклонение межимпульсных интервалов, а также коэффициентов асимметрии и эксцесса (рис. 1). При этом отличия выявляются в период от -1,5 до -0,5 с до начала совершения движений и от 0,7 до 1,2 с в процессе совершения движений, тогда как в момент начала совершения движений (0 с) отличия не обнаруживаются для всех исследованных параметров. Кроме того, статистически значимые отличия по сравнению с фоновой активностью определяются только при совершении ВВ движений, тогда как СИ движения не сопровождаются значимыми отклонениями изученных параметров.

Рис. 1. Параметры одиночной нейронной активности для самоинициированных (СИ - темнозеленым) и внешневызванных (ВВ - сиреневым) движений. Символом «*» обозначены временные координаты, где наблюдаются статистически значимые отличия (FDR adj. р-value < 0.05) между ВВ и СИ движениями. Вертикальной линией обозначен момент начала движения

На следующем этапе анализа пациенты были разделены на две группы - пациенты с дискинетическими проявлениями (непроизвольными движениями на фоне приема препаратов леводопы) и без них (рис. 2). При сравнении нейронной активности в STN во время движения у пациентов с дискинезиями и без были выявлены статистически значимые отличия (FDR adj. р-value < 0.05) для ISTM энтропии, Sample Entropy, Aproximate Entropy, коэффициента вариации, индекса ассимметрии и доли межимпульсных интервалов, превосходящих среднее значение. При этом существенные (> 25%) отличия активности во время совершения движений от фоновой активности демонстрируют только параметры Sample Entropy и Approximate Entropy. В обоих случая энтопия нейронной активности у пациентов с дискинезиями в момент начала совершения движений (0 с) возрастает относительно фонового значения, тогда как для пациентов без дискинезий значения энтропий снижаются. Данный эффект наблюдается как для ВВ, так и для СИ движений.

Рис. 2. Параметры одиночной нейронной активности для самоинициированных (СИ - темнозеленым) и внешневызванных (ВВ - сиреневым) движений. Сплошной линией обозначены движения пациентов с лекарственными дискинезиями, пунктирной - без дискинезий. Символом «*» обозначены временные координаты, где наблюдаются статистически значимые отличия (FDR adj. p-value < 0.05) между параметрами у пациентов с дискинезиями и без. Вертикальной линией обозначен момент начала движения

5.    Предсказательная модель для определения типа активности по характеристикам движения

Для решения задачи классификации использовался алгоритм случайного леса (Random Forest) - ансамблевый метод, основанный на построении множества решающих деревьев с последующей классификацией элементов выборки путем голосования. При построении модели использовалось 100 случайных деревьев, для устранения дисбаланса классов применялся метод случайной недовыборки (Random Under Sampling), что позволило сбалансировать количество примеров в каждом классе и повысить качество классификации. Для нормализации масштабов признаков и улучшения сходимости модели был применен стандартный подход, который преобразует значения признаков к распределению с нулевым средним и единичным стандартным отклонением. Модель обучалась на 80% данных, отобранных случайным образом, а оставшиеся 20% использовались для тестирования. Для оценки качества классификации использовались следующие метрики:

• •    Точность (Accuracy): доля правильно классифицированных примеров.

• •    Отчет о классификации (classification report): включает precision, recall и Fl-score для каждого класса.

• •    ROC AUG: площадь под кривой ошибок первого и второго рода (Receiver Operating Characteristic Area Under Curve), рассчитанная для каждого класса в режиме «один против всех».

Для интерпретации модели была рассчитана важность признаков (feature importances), которая отражает вклад каждого признака в предсказания модели.

В результате обучения классификатора случайного леса на обучающей части сбалансированной, нормированной выборки данных была получена модель с точностью предсказания типа движений (ВВ или СИ) на основе данных о нейронной активности 0.82 (ROC AUC: 0.91). Отчет о классификации представлен в табл. 2. Для данной модели определены наиболее значимые параметры по мере уменьшения значимости: коэффициент эксцесса, Approximate и Sample Entropy, стандартные отклонения межимпульсных интервалов, ISITISI энтропия, ISITISI MI (рис. 3).

Т а б л и ц а 2

Метрики классификации

	Точность (Precision)	Полнота (Recall)	Fl-score	Размер выборки
0	0.81	0.83	0.82	3828
1	0.83	0.81	0.82	3945
Общая точность	0.82			7773
Среднее макро (Macro avg)	0.82	0.82	0.82	7773
Средневзвешенное	0.82	0.82	0.82	7773

Рис. 3. Результаты обучения классификатора случайного леса в задаче определения внешневызван-ных и самоинициированных движений по параметрам одиночной нейронной активности. Слева -кривая ошибок первого и второго рода (ROC AUG curve); справа - значимость параметров в задаче классификации

6.    Заключение

Считается, что энтропия одиночной нейронной активности отражает способность отдельных нейронов передавать информацию. Более низкая нейронная энтропия означает большую предсказуемость возникновения отдельных спайков и, как предполагается, связана с эффективной передачей информации, тогда как более высокая нейронная энтропия (менее предсказуемое возникновение импульсов) может быть связана с более низкой точностью передачи нейронной информации [19], [20], [21], [22]. Высокая нейронная энтропия связана с большим количеством различных возможных паттернов и сниженным порядком в их временной организации [23]. Нейронная энтропия стала полезным показателем увеличения осцилляторных, нерегулярных и пачечных паттернов активности, которые возникают при паркинсонизме [24], [25], [26], [27], [28], на основании чего Дарбин предложил «энтропийную гипотезу»: высокая энтропия в нейронных паттернах внутреннего сегмента бледного шара (GPi) связана с гипокинетическими проявлениями в паркинсонизме, в то время как низкая нейронная энтропия GPi соответствуюет гиперкинетическим проявлениям [23]. Эта гипотеза была поддержана исследованиями на животных и с использованием математических моделей, свидетельствуя о том, что БП связана с повышенной нейронной энтропией в базальных ганглиях [19], [21], [22], [29], [30], [31], [32], [33], [34]. Терапевтическая DBS в животной модели приводила к снижению паллидарной энтропии, чего не наблюдалось при нетерапевтической DBS [20], а терапевтические дозы апоморфина снижали нейронную энтропию в STN у пациентов [35]. У людей нейронная энтропия GPi была выше у пациентов с БП, чем у пациентов с дистонией [36], [37]. Предполагается, что увеличение энтропии базальных ганглиев при паркинсонизме вызывает ошибки в паллидо-таламической обработке информации [21], [22], [38].

В свою очередь взаимная информация описывает количество информации, содержащейся в исходной последовательности после ее перемешивания, - меру устойчивости структуры данных к искусственному воздействию. Ранее нашей группой было показано, что взаимная информация у пациентов с БП выше для областей STN, где проводилась успешная DBS, что соответствует более устойчивому паттерну фоновой активности нейронов [13].

Результаты настоящего исследования демонстрируют, что нелинейные параметры одиночной нейронной активности - в частности взаимная информация - являются чувствительными индикаторами различий в типах двигательной активности у пациентов с БП. Выявленное статистически значимое увеличение взаимной информации до и после инициации движения свидетельствует о наличии устойчивых паттернов нейронной активности, которые временно разрушаются в ответ на начало движения. Эти наблюдения подчеркивают важную ролв STN в планировании и выполнении моторных актов.

Согласно «энтропийной гипотезе», повышенная энтропия, обнаруженная во время движений у пациентов с БП с дискинетическими проявлениями по сравнению с пациентами без соответствующих симптомов, может указывать на большее количество нарушений в обработке сенсомоторной информации субталамическим ядром и нарушение моторного ингибирования, что может отражаться в аномальных сокращениях мышц. Схожие результаты (повышенная энтропия у пациентов с «замерзанием походки» по сравнению с теми, у кого этого эффекта нет) во время нормальной ходьбы, а также в периоды замерзания походки, были получены при исследованиях локальных потенциалов поля в STN у пациентов с БП [14].

Разработанная предсказательная модель на основе алгоритма случайного леса показала высокую точность классификации типов движения (самоинициируемые или внешневызван-ные), что подтверждает потенциал применения метода для адаптивной нейростимуляции и персонализированной терапии. Особенно важным является тот факт, что наиболее информативные признаки модели включают целый набор нелинейных параметров, которые ранее не применялись в клинической практике, открывая новые перспективы для улучшения диагностики и лечения двигательных нарушений, таких как дистония и ригидность.

В будущем включение более сложных динамических характеристик в нейрофизиологические модели может повысить точность диагностики, а также стать основой для разработки систем адаптивного управления нейростимуляцией [13], [20], [37], [38], что позволит значительно улучшить качество жизни пациентов с двигательными расстройствами.

Работа выполнена при поддержке РНФ, грант № 22-15-00344П.