Биофизика. Рубрика в журнале - Труды Московского физико-технического института

Виртуальный скрининг и структурная кластеризация потенциальных ингибиторов PARP1

Байжанов Б.А., Чеснокова Н.А., Шкиль Д.О., Асаинов Д.Т., Петерсен Е.В., Иващенко А.А., Максимов Ф.Е.

Статья научная

Поли(АДФ-рибоза)-полимераза 1 (PARP1) является ключевой мишенью для разработки противоопухолевых препаратов, однако существующие ингибиторы ограничены фармакокинетическими характеристиками и развитием лекарственной резистентности, что обусловливает необходимость поиска новых химических классов. Целью данной работы являлась идентификация перспективных кандидатов в ингибиторы PARP1 на основе виртуального скрининга крупной библиотеки малых молекул и последующей структурной кластеризации. Для этого был выполнен молекулярный докинг соединений в активном центре PARP1 в комплексе с референсным ингибитором с использованием протокола, обеспечивающего обязательное формирование водородных связей с ключевыми аминокислотными остатками каталитического домена. Соединения, продемонстрировавшие наилучшие значения docking-score, были сгруппированы методами кластеризации по структурной схожести на основе молекулярных отпечатков и метрики Танимото, что позволило разделить химическое пространство библиотеки на 1314 кластеров и отобрать 2412 репрезентативных молекул. Показано, что выбранная стратегия одновременно сохраняет структурное разнообразие и обогащает выборку соединениями с благоприятными характеристиками связывания, включая как крупные серии аналогов, так и уникальные структуры. Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности сочетания виртуального скрининга и структурной кластеризации для первичного отбора новых потенциальных ингибиторов PARP1 и формируют основу для дальнейших in vitro исследований, уточнения структурно-активностных зависимостей и последующей оптимизации лидирующих соединений.

Бесплатно

Перспективы использования нелинейных характеристик одиночной нейронной активности в моделях двигательного контроля

Захаров Н.И., Белова Е.М., Филюшкина В.И., Томский А.А., Седов А.С.

Статья научная

В статье рассматриваются перспективы использования нелинейных характеристик одиночной нейронной активности субталамического ядра (STN) при описании двигательного контроля у пациентов с болезнью Паркинсона (БП). Проведен анализ активности 308 нейронов, зарегистрированных у 16 пациентов с БП во время выполнения внешневызванных и самоинициированных движений. Помимо традиционных линейных параметров (частота, вариация межимпульсных интервалов), оценивались нелинейные метрики, такие как энтропия (Sample Entropy, Approximate Entropy) и взаимная информация. Установлено, что нелинейные характеристики позволяют выявлять различия в паттернах нейронной активности между типами движений и группами пациентов (с лекарственными дискинезиями и без). С помощью алгоритма случайного леса построена модель, способная с высокой точностью (0,82) классифицировать тип движения по параметрам нейронной активности. Наиболее информативными признаками оказались показатели энтропии и эксцесса. Полученные результаты подтверждают значимость нелинейных метрик для оценки моторной функции и индивидуализации нейростимуляции при БП.

Бесплатно