Перспективы метаболической терапии при патологии сердца

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) – патологическое состояние, характеризующееся абсолютным или относительным нарушением кровоснабжения миокарда вследствие поражения коронарных артерий, в результате чего возникает дисбаланс между поступлением кислорода и метаболическими потребностями в нем кардиомиоцитов, приводящий к поражению миокарда.

В настоящее время очевидны успехи в лечении ИБС. Так, все более широко используются инвазивные, в том числе чрескожные коронарные вмешательства , направленные на полное или частичное восстановление коронарного кровотока. Эта тактика в сочетании с современной терапией, включающей назначение таких препаратов, как: антикоагулянты, дезагреганты, β -адреноблока-торы, антагонисты кальция, диуретики и ингибиторы

АПФ, несомненно оправдана и дает положительный результат.

В реальной клинической ситуации, когда временной интервал острой ишемии миокарда превышает допустимый порог для последующего восстановления миокардиальной сократительной функции, вызванные изменения могут стать необратимыми и привести к нарушению структурно-функциональной целостности клеточных мембран и гибели клеток. Временной диапазон этих изменений в очаге ишемического поражения различается в зависимости от тяжести и продолжительности локальной ишемии, а также активности внутриклеточных защитных механизмов.

Определяющими моментами в стратегии защиты сердца от ишемии являются: замедление скорости развития ишемического повреждения и перехода его в необратимую стадию, проведение, по возможности, более раннего и полноценного восстановления кровообращения миокарда.

В настоящее время необходимость данной тактики по возобновлению кровотока при развитии острого инфаркта миокарда (ИМ) не вызывает сомнения. Именно работа в этом направлении, проводимая кардиологами на протяжении последних 20 лет, и привела к существенному прогрессу в улучшении прогноза острого ИМ, снижению частоты развития его рецидивов, тяжести синдрома коронарной и сердечной недостаточности. Тем не менее, сердечная недостаточность вследствие развития некроза миокарда и последующих процессов ремоделирования сердца остается актуальной проблемой и в наши дни. Поэтому не оставляются попытки разработать дополнительные патогенетически обоснованные подходы, позволяющие улучшить результаты лечения больных, перенесших коронарную катастрофу. Одним из таких направлений, имеющих давнюю историю своих экспериментальных и клинических исследований, является метаболический метод защиты миокарда от ишемического и реперфузионного повреждения. Идея применения кардиопротекции в различных ее вариантах в условиях экстремального воздействия на миокард представляется логически верной, и ее правота была подтверждена большим количеством экспериментальных работ.

Потенциально добиться положительного клинического эффекта возможно при условии восстановления кровоснабжения миокарда в течение периода сохранения структурной целостности кардиомиоцитов и блокирования процессов неконтролируемого оксидантного стресса. В решении этой задачи имеют перспективу получения положительного эффекта препараты различных химических классов, действие которых опосредуется механизмами, улучшающими кислород-транспортную функцию крови, поддерживающими энергетический баланс клеток, корректирующими функции дыхательной цепи и метаболических нарушений клеток тканей и органов, нормализующими баланс между интенсивностью свободнорадикального окисления и антиоксидантной защитой [9]. При этом необходимо заметить, что речь идет не о замене традиционного гемодинамического подхода метаболическим, а о взаимодополняющем сочетании двух терапевтических эффектов, в основе которых лежат разные механизмы действия препаратов [5, 6].

Проблема “выживания” сердечной мышцы после гипоксического и реперфузионного воздействия актуальна и для сердечно-сосудистой хирургии. В свое время внедрение холодовой кардиоплегии сделало возможным проведение продолжительных операций на остановленном сердце. Однако и здесь продолжаются дискуссии о возможности предупреждать повреждения миокарда, а также актуален поиск фармакологических агентов, обладающих кардиопротекторным действием.

В настоящее время отсутствует серьезная доказательная база по использованию миокардиальных цитопротекторов для повышения эффективности лечения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. При этом очевидно, что острые и хронические формы ИБС имеют свою специфику в тактике и стратегии применения различных групп кардиопротекторов, и их поиск не теряет своей актуальности. В связи с этим целью представленного обзора явилось изучение перспектив метаболической терапии в лечении преимущественно хронической формы ИБС.

Энергетический метаболизм миокарда в норме и при гипоксии. Известно, что при нормоксии между доставкой кислорода к кардиомиоцитам и потребностью в нем миокарда имеется определенный баланс, обеспечивающий нормальный метаболизм и, следовательно, выполнение клетками сердца их функций. Так, свободные жирные кислоты (СЖК) являются основным источником энергии в здоровом сердце человека, на их долю приходится 60–70% синтеза АТФ [22]. А при окислении глюкозы вырабатывается 20–30% молекул АТФ, т.к. СЖК ингибируют окисление глюкозы в миокарде [33, 34]. Кроме того, для поддержания своей жизнедеятельности сердце способно использовать и другие субстраты, такие как кетоновые тела, аминокислоты, и при необходимости расщеплять лактат [4].

Поражение коронарных сосудов приводит к недостаточному поступлению крови к сердечной мышце, что, соответственно, приводит к развитию дисбаланса между доставкой и потребностью в кислороде. Еще большую угрозу несет нарушение перфузии миокарда с развитием ишемии и сопутствующей ей метаболической ишемии. Так, в условиях гипоксии кислород распределяется между окислением СЖК и глюкозы, при этом продуктивность обоих энергетических путей снижается [9]. При ишемии расщепление глюкозы осуществляется преимущественно путем анаэробного гликолиза, в результате которого образуется пируват. В условиях нехватки кислорода пируват превращается в лактат, т.к. не может пройти все этапы окислительного декарбоксилирования в митохондриях. Лактат, накапливаясь в цитозоле, приводит к ацидозу внутриклеточной среды, перегрузке клеток натрием, кальцием и нарушает способность кардиомиоцитов к расслаблению и сокращению [10]. Кроме того, избыток ионов кальция в цитозоле клетки активирует фосфолипазы, приводя к повреждению мембран кардиомиоцитов [10].

В условиях недостатка кислорода основная часть аэробного синтеза АТФ приходится на β -окисление СЖК. Такой путь образования АТФ в условиях ишемии метаболически невыгоден, т.к. требует больших затрат кислорода. В связи с этим гипоксия приводит к образованию избытка СЖК и ацетил-КоА, которые ингибируют пируват-дегидрогеназный комплекс, и ведет к дальнейшему разобщению процессов гликолиза и окислительного декарбоксилирования, а также к активации свободнорадикального окисления (СРО) [9, 10]. Накопление продуктов СРО в цитоплазме клеток также оказывает повреждающее действие на мембрану кардиомиоцитов и нарушает их функции [9, 10].

Таким образом, при гипоксии активируются процессы, лежащие в основе развития дисфункций миокарда: локальное воспаление и пероксидация, клеточный ацидоз, нарушение ионного равновесия, уменьшение синтеза АТФ [9]. Иначе говоря, клинические симптомы заболевания, проявляющиеся из-за нарушения перфузии сер- дечной мышцы, возникают из-за изменения метаболических процессов в кардиомиоцитах. В связи с этим препараты, действие которых направлено на стабилизацию метаболизма миокарда, должны являться обязательным компонентом терапии ИБС, затрагивающим энергетику клеток и лежащим в основе изменений, происходящих при метаболической ишемии.

Метаболические препараты. Первое использование метаболических препаратов в терапии больных с сердечно-сосудистыми патологиями началось с применения глюкозо-инсулино-калиевой смеси (ГИК), которую в 1962 г. впервые изучили D. Sodi Pallaris et al. [32] в небольшом нерандомизированном исследовании [16, 19]. Было показано ее положительное влияние на динамику ЭКГ и раннюю выживаемость пациентов при остром ИМ [32]. В дальнейших работах было продемонстрировано, что ГИК, как и никотиновая кислота, снижает высвобождение СЖК адипоцитами, а это, в свою очередь, способствует снижению концентрации СЖК в зоне ишемизированного миокарда [7, 18, 25, 27]. В 70–80-е гг. XX века в лечебной практике стали широко использоваться препараты инозина и АТФ. Однако их применение показало, что значимого влияния на состояние больных ИБС они не оказывают [15, 23, 28].

Последующие исследования позволили сделать вывод о том, что эффективная активация окисления глюкозы может быть достигнута блокадой окисления СЖК [7, 18]. Именно такой фармакологический подход получил наибольшее распространение в метаболической терапии ИБС и стабильной стенокардии напряжения [25, 27].

Общепринятой классификации цитопротекторов не существует в связи с тем, что миокардиальные метаболические препараты очень разнообразны по химической структуре и по механизмам действия. Одна из классификаций по механизму действия была составлена Ю.Н. Беленковым с соавт. [1, 3]:

• 1.    Регуляторы поступления субстратов в кардиомиоциты (глюкозо-инсулино-калиевая смесь).

• 2.    Ингибиторы карнитин-пальмитоилтрансферазы (пергексилин, этомоксир, оксфеницин, аминокарнитин).

• 3.    Ингибиторы β -окисления жирных кислот (тримета-зидин, ранолазин).

• 4.    Стимуляторы пируватдегидрогеназы (дихлорацетат, левокарнитин).

• 5.    Препараты с прочими механизмами действия (кокар-боксилаза, инозин, фосфокреатин, мельдоний, милд-ронат).

Классификация, предложенная В.П. Михиным в 2011 г. [8], построена на основании локализации фармакологического эффекта препарата [14, 16]:

• 1.    Внутримитохондриальные цитопротекторы.

  • 1.1.    Торможение окисления жирных кислот:

• –    подавление бета-окисления жирных кислот (триметазидин);

• –    подавление транспорта жирных кислот в митохондрии (мельдоний).

• 1.2.    Прямая стимуляция окисления глюкозы (сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина).

• 1.3.    Стимуляция цитохромной цепи (коэнзим Q10).

• 2.    Транспорт энергетического субстрата в митохондрии

• 3.    Стимуляция анаэробного гликолиза (тиатриазолин) – препараты недостаточно разработаны и малоэффективны.

• 4.    Антиоксиданты и митохондриальные цитопротекторы, обладающие антиоксидантными свойствами.

(фосфокреатин, глюкозоинсулиновая смесь (малоэффективна), янтарная кислота).

Обзор метаболических препаратов. Глюкозо-ин-сулино-калиевая смесь. Данный метаболический препарат может оказывать положительный эффект у больных с острым ИМ, которым проводится реперфузия, за счет обеспечения клеток субстратом и сохранения гликолитического метаболизма миокарда. Инсулин не только отдельно, но и совместно с глюкозой и калием улучшает метаболизм миокарда за счет повышения поставок глюкозы к кардиомиоцитам, активируя тем самым гликолиз [10]. Однако результаты исследований об эффективности ГИК весьма противоречивы [19]. Достаточно скромный положительный эффект, оказываемый на кардиомиоциты, был продемонстрирован в отдельных рандомизированных испытаниях [19]. Так, внутривенное введение глюкозо-инсулино-калиевой смеси уменьшает постреперфузионное повреждение миокарда лишь у тех пациентов с инфарктом, кто страдает диабетом [29].

Ингибиторы карнитин-пальмитоилтрансферазы. Механизм действия этой группы цитопротекторов заключается в ингибировании карнитин-пальмитоилтранс-феразы и частичном блокировании поступления СЖК (точнее, ацил-КоА) в митохондрии, что приводит к “переключению” метаболизма кардиомиоцитов с окисления СЖК на окисление глюкозы [10].

Вместе с тем у метаболических препаратов этой группы существует ряд побочных эффектов: накопление жирных кислот, фосфолипидов в печени и клетках сердца, что приводит к развитию фосфолипидоза печени, возникновению жировой дистрофии и гипертрофии миокарда. Из-за этого ограничено применение в клинической практике препаратов этомоксира и оксфеницина [31].

Исследования пергексилина показали также наличие у него гепатотоксичности и периферического нейропатического действия. При поддержании концентрации препарата в крови на определенном уровне удается добиться существенного снижения частоты его побочных эффектов, но это требует постоянного ее мониторирования и ограничивает возможности его практического применения [10]. К другим побочным эффектам пергексилина у пациентов с сахарным диабетом относят тошноту, головокружение, гипогликемию. Так, в рандомизированном клиническом исследовании P.L. Cole et al. [24] продемонстрировали отсутствие негативных последствий, а также снижение частоты приступов стенокардии у больных со стенокардией при повышении устойчивости к физическим нагрузкам [1, 21, 26, 30]. При этом используют его крайне редко, преимущественно в составе многокомпонентной антиангинальной терапии при рефрактерной стенокардии [1, 30].

Ингибиторы бета-окисления жирных кислот. Наиболее изученным ингибитором бета-окисления жирных кислот является триметазидин, антиангинальное и анти-ишемическое действие которого доказано [10–12]. Препарат воздействует непосредственно на ишемизированные кардиомиоциты, что обусловлено его механизмами действия:

• 1.    Снижение бета-окисления жирных кислот и стимуляция окисления глюкозы за счет ингибирования 3-кетоацил-КоА-тиолазы.

• 2.    Снижение продукции протонов и ограничение внутриклеточного накопления ионов Na⁺ и Ca²⁺, приводящее к оптимизации функции миокарда в условиях ишемии.

• 3.    Защита мембран от повреждающего действия длинноцепочечных ацильных производных и ускорение обновления мембранных фосфолипидов.

Данные механизмы помогают сохранить в кардиомиоцитах АТФ на необходимом уровне, снизить избыточное накопление ионов кальция и внутриклеточный ацидоз [9].

Таким образом, за счет изменения метаболических превращений на уровне миокардиальной клетки осуществляется противоишемическое действие триметазиди-на, что позволяет кардиомиоциту в условиях сниженной доставки кислорода повысить эффективность его использования и, соответственно, сохранить свои функции. Также он оказывает положительное влияние на сократительную функцию миокарда левого желудочка и за счет снижения электрической нестабильности ишемизированного миокарда уменьшает эктопическую активность сердца [11, 12].

У триметазидина отсутствуют гемодинамические эффекты, это позволяет назначать данный препарат независимо от уровня артериального давления, сократительной функции миокарда и особенностей сердечного ритма [11, 12].

Для лечения стенокардии из данной группы цитопротекторов также используют ранолазин (ранекс). Вероятный механизм его действия связан с ингибированием бета-окисления жирных кислот, а также блокированием медленно инактивируемых натриевых каналов [10].

Так, было доказано, что препарат ранекса обладает антиангинальной активностью, уменьшает потребность в дополнительных антиангинальных средствах и снижает риск рецидива ишемии [35]. Однако в группе ранола-зина выявлено некоторое незначительное увеличение частоты синкопальных состояний и увеличение интервала QT [35].

Стимуляторы пируватдегидрогеназы. Одним из представителей данного класса метаболических препаратов является левокарнитин, механизм действия которого связан с ускорением выведения ацетил-КоА из митохондрий, ингибированием карнитинпальмитоилтранс-феразы-1, стимуляцией активности пируватдегидрогеназы. Однако данный препарат недостаточно изучен при хронической сердечной недостаточности и ИБС. В некоторых клинических исследованиях доказано, что левокарнитин обладает умеренным антиангинальным действием и может оказывать положительный эффект на функциональный статус и выживаемость у больных с дилатационной кардиомиопатией [10]. В клинической практике из-за малой изученности он ограничен в применении.

Препараты с прочими механизмами действия. К препаратам данной группы относится милдронат (мель-доний). Это структурный аналог гамма-бутиробетаина – вещество, которое содержится в каждой клетке организма человека. Милдронат восстанавливает равновесие между доставкой и потребностью клеток в кислороде, активирует гликолиз и выводит из клеток токсические продукты обмена веществ, защищая их от повреждения. Мель-доний замедляет образование некротической зоны и укорачивает реабилитационный период при остром ишемическом повреждении миокарда. При сердечной недостаточности он снижает частоту приступов стенокардии, повышает сократимость миокарда, увеличивает толерантность к физической нагрузке [13].

Другой представитель из этой группы – коэнзим Q10 (кудесан) обладает антиоксидантными свойствами и кар-диотрофическим действием, а также участвует в переносе электронов в дыхательной цепи митохондрий. В рандомизированных клинических исследованиях было обнаружено, что введение препарата в стандартную терапевтическую практику ИМ приводило к уменьшению частоты развития сердечно-сосудистых осложнений примерно в 2 раза и снижению смертности по кардиальным причинам через год после ИМ [10, 20]. Также было выявлено, что в комплексном лечении больных с хронической сердечной недостаточностью добавление данного препарата к основной терапии повышает толерантность к физической нагрузке и снижает число госпитализаций [20]. В качестве дополнительной терапии у детей и подростков Коэнзим Q10 рекомендован при аритмиях и метаболическом синдроме.

Для таких препаратов этой группы, как рибоксин, ко-карбоксилаза, фосфокреатин, янтарная кислота, отсутствует убедительная доказательная база для их применения в терапии сердечно-сосудистых заболеваний [10].

Подводя итоги, следует сказать о том, что при клиническом применении метаболических цитопротекторов нужно учитывать две особенности, пренебрегая которыми можно потерять их терапевтическую эффективность. Первая особенность заключается в том, что качество действия и выраженность эффекта зависит от их концентрации в соответствующих тканях. Вторая особенность связана с тем, что для получения ожидаемого терапевтического эффекта в большинстве случаев необходимо длительное время, что связано с определенной инертностью метаболизма [2]. Важно сказать еще и о том, что метаболические препараты назначают в большинстве случаев как вспомогательный компонент для терапии, но если нарушения метаболизма являются основным патогенетическим механизмом, то кардиопротекторы должны играть основную роль в лечении.

Заключение

Таким образом, в настоящее время в терапевтической практике существует и применяется весьма мало препаратов с доказанным положительным влиянием на метаболические процессы в миокарде в условиях ишемии. Еще в большей степени ограничен выбор эффективных кардиопротекторов, способных осуществить метаболическую защиту от острой ишемии, восстановить баланс антиоксидантной защиты, минимизировать потери от нарушения микроциркуляции (no-reflow) в миокарде. Современный подход в лечении сердечно-сосудистых заболеваний направлен на применение различных средств гемодинамического действия, но это не всегда обеспечивает оптимальный результат. Поэтому разработка новых препаратов цитопротекторного действия, влияющих на метаболические процессы в клетках сердца, и новых протоколов их применения при современных методах лечения должна быть одним из приоритетных направлений современной кардиологии.

В свою очередь, для получения доказательств положительного влияния препаратов метаболического действия на конечные точки, частоту сердечно-сосудистых событий, смертность и прогноз заболевания у больных ИБС обязательно необходимо их дальнейшее изучение в рамках крупномасштабных рандомизированных исследований.