Перспективы применения агонистов опиоидных рецепторов для предупреждения реперфузионных повреждений сердца. Анализ экспериментальных и клинических данных

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является наиболее социально значимым заболеванием как в России, так и в более развитых странах. Социальная значимость этого заболевания определяется тем, что ИБС нередко завершается внезапной сердечной смертью (ВСС), ОИМ. Последний нередко ведет к гибели пациента или утрате трудоспособности, причем значительная доля случаев смерти приходится на сравнительно молодой возраст (до 60 лет). Приведем некоторые цифры. Установлено, что среди пациентов, перенесших ОИМ, только 55% человек возвращаются к профессиональному труду в полном объеме, 22% были вынуждены уменьшить объем или квалификацию труда, а 23% утратили трудоспособность [3].

Согласно данным профессора В.А. Маркова [1], госпитальная летальность при ОИМ в России составляет 13,8%, а в странах Европы этот показатель равен 7,3%, и это несмотря на повсеместное внедрение тромболизиса у нас в стране и чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) в европейских странах. ЧКВ обеспечивает почти 100%-ю реканализацию инфарктсвязанной КА, тем не менее пациенты гибнут. Одной из причин гибели являются реперфузионные повреждения сердца. Лекар- ственные препараты, разрешенные к клиническому применению и способные с высокой эффективностью предупреждать реперфузионные повреждения сердца, в настоящее время отсутствуют.

В 2003 г. группа физиологов из Атланты (США) во главе с профессором J. Vinten-Johansen [21] обнаружили феномен, названный “ишемическим посткондиционированием” (ischemic postconditioning). Эксперименты выполняли на собаках с 60-минутной окклюзией и последующей 3-часовой реперфузией левой нисходящей КА (группа контроля). Оказалось, что если в реперфузионном периоде осуществляли три сеанса 30-секундной коронаро-окклюзии, чередующиеся с 30-секундными интервалами возобновления коронарного кровотока, то миокард становится устойчивым к реперфузионным повреждениям. Проявляется этот защитный эффект уменьшением соотношения “размер инфаркта/область риска” (РИ/ОР) на 44% по сравнению с контролем [21], где “областью риска” называют миокард, подвергшийся ишемии.

В настоящее время ведется активный поиск фармакологических агентов, имитирующих феномен посткондиционирования. Определенный интерес в этом отношении представляют агонисты опиоидных рецепторов (ОР).

Анализ экспериментальных и клинических данных. В 2004 г. E.R. Gross и соавт. впервые обнаружили [11], что опиоиды могут имитировать феномен посткондиционирования. Эксперименты они проводили на крысах с коронароокклюзией (30 мин) и реперфузией (2 ч). За 5 мин до реперфузии животным вводили морфин (0,3 мг/кг) или агонист δ-ОР BW373U86 (1 мг/кг). Выяснилось, что оба опиоида способствуют уменьшению индекса ЗИ/ОР [11]. В 2005 г. способность опиоидов имитировать феномен посткондиционирования была подтверждена W.L. Chang и соавт. [6]. Они установили, что внутривенная инъекция за 10 мин до реперфузии неселективного агониста ОР морфина (0,3 мг/кг) или опиоида талипорфина обеспечивает уменьшение размера инфаркта и ингибирует в миокарде реперфузионную аккумуляцию нейтрофилов [6]. Защитный эффект талипорфи-на не проявлялся в условиях блокады ОР налоксоном или налтрексоном. Эти данные были подтверждены в исследовании, выполненном в 2007 г. [12, 13]. В ходе этой работы было показано, что внутривенное введение морфина (0,3 мг/кг) за 5 мин до реперфузии обеспечивает уменьшение соотношения ЗИ/ОР на 20%. Сходный инфаркт-лимитирующий эффект оказывал селективный агонист δ-ОР BW373U86 [13]. Японские исследователи инфузи-ровали селективный δ-агонист SNC-121 внутривенно в течение 5 мин, начиная за 3 мин до снятия лигатуры с КА, и продолжали инфузию в течение 2 мин после окончания коронароокклюзии [19]. Выяснилось, что SNC-121 оказывает кардиопротекторный эффект. В 2007 г. K. Forster и соавт. [8] опубликовали результаты своих экспериментов на изолированном перфузируемом сердце кролика, на котором воспроизводили региональную ишемию (30 мин) и реперфузию (2 ч). За 5 мин до реперфузии в перфузат вносили неселективный δ-агонист D-Ala2-D-Leu5-энкефалин (DADLE) в конечной концентрации 40 нМ/л. Перфузия с препаратом продолжалась 1 ч. Авторы установили, что DADLE способствует уменьшению индекса ЗИ/ОР [8]. К сожалению, они, как и авторы вышеперечисленных работ, не исследовали рецепторную природу инфаркт-лимитирующего эффекта DADLE. Способность опиоидов имитировать феномен прекондиционирования была подтверждена в исследовании, выполненном Z. Chen и соавт. [7] на изолированном перфузируемом сердце крысы. Сердце подвергали 45-минутной глобальной ишемии и 60-минутной реперфузии. Посткондиционирование имитировали с помощью добавления в перфузионный раствор морфина (0,3; 3 и 30 мкМ/л) в момент начала реперфузии. Перфузия с морфином продолжалась 10 мин. Оказалось, что во всех использованных концентрациях морфин уменьшал площадь инфарцированного миокарда и снижал реперфузионный выброс креатинфосфокиназы (КФК). Блокада всех типов ОР налоксоном приводила к исчезновению кардиопротекторного эффекта морфина. Инфаркт-лимитирующий эффект морфина не проявлялся в условиях селективной блокады κ-ОР нор-биналторфимином. Названный эффект сохранялся после селективной блокады δ-ОР налтриндолом [7]. Данный факт свидетельствует о том, что морфин имитирует феномен посткондиционирования, активируя κ-опиоидные рецепторы. В опытах на изолированном сердце агонис- ты и антагонисты ОР вносили в перфузионный раствор за 5 мин до начала реперфузии, перфузия с лигандом ОР продолжалась 15 мин [15]. Оказалось, что морфин и селективный δ-агонист BW373U86 имитируют феномен посткондиционирования [15]. Инфаркт-лимитирующий эффект опиоидов не проявлялся в условиях ингибирования δ-ОР налтриндолом. В ходе исследований in vitro было установлено, что морфин индуцирует синтез NO в кардиомиоцитах. Этот эффект не проявлялся в условиях селективной блокады δ-ОР налтриндолом [15]. Сходные данные получили в 2011 г. J.H. Kim и соавт. [16]. Эксперименты они выполняли в условиях моделирования региональной ишемии (30 мин) и реперфузии (2 ч). Морфин вносили в перфузат за 5 мин до возобновления коронарной реперфузии. Было установлено, что морфин способствует уменьшению индекса РИ/ОР в 3 раза. Инфаркт-лимитирующий эффект морфина не проявлялся в условиях блокады δ-ОР налтриндолом или после применения селективного δ1-антагониста BNTX [16].

Австралийские физиологи [18] в опытах на крысах с коронароокклюзией (30 мин) и реперфузией (2 ч) показали, что внутривенное введение за 5 мин до реперфузии селективного κ ₁-агониста U-50488 (0,1 мг/кг) способствует уменьшению индекса ЗИ/ОР. Инъекция U-50488 через 10 с после возобновления коронарной перфузии не оказывает инфаркт-лимитирующего эффекта. Карди-опротекторный эффект U-50488 не проявлялся в условиях блокады κ -ОР нор-биналторфимином [18]. Авторы исследовали кардиопротекторный эффект U-50488 (100 нМ) в опытах на изолированном перфузируемом сердце мыши, моделируя глобальную ишемию (25 мин) и реперфузию (45 мин). Перфузия с U-50488 продолжалась 10 мин. Агонист κ ₁-ОР оказывал инфаркт-лимити-рующий эффект. Мы подтвердили эти данные. Согласно результатам наших исследований, введение U-50488 в дозе 1 мг/кг за 5 мин до реперфузии вызывает уменьшение индекса РИ/ОР. В дозе 0,1 мг/кг U-50488 не оказывал инфаркт-лимитирующего эффекта. Инъекция агониста κ -ОР за 2 мин до реперфузии также не влияла на размер инфаркта миокарда. Таким образом, важна не только дозировка препарата, но и временной интервал (5 мин) до реперфузии. Как известно, даже при длительной и глубокой ишемии кровоток в зоне инфаркта никогда не падает до нулевых значений [5], то есть во время коронароок-клюзии остаточный кровоток в зоне ишемии сохраняется, и лекарственные препараты могут поступать в ишемизированный миокард. Этим можно объяснить тот факт, что введение агонистов κ -опиоидных рецепторов за 5 мин до реперфузии оказало защитный эффект. Видимо, препарат, введенный за 2 мин до реперфузии, не успевает накопиться в зоне риска в достаточном количестве, чтобы активировать нужное количество ОР в ткани миокарда. Однако при введении за 5 мин до начала реперфузии нужное количество опиоида накапливается в зоне ишемии, что обеспечивает стимуляцию ОР и повышение толерантности сердца к патогенному действию ишемии. Способность морфина (1 мг/кг внутривенно) имитировать феномен ишемического прекондиционирования была подтверждена китайскими физиологами, которые вводили опиоид крысам за 1 мин до реперфузии

[10]. В 2009 г. I. Mourouzis и соавт. [17] опубликовали результаты своих экспериментов, выполненных на изолированном перфузируемом сердце крысы, которое подвергали воздействию глобальной ишемии (30 мин) и реперфузии (45 мин). Во время реперфузии использовали морфин в конечной концентрации 1 мкМ/л. Было установлено, что морфин не влияет на насосную функцию сердца, но уменьшает выброс лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в перфузат, оттекающий от сердца [17]. Рецепторную природу инфаркт-лимитирующего эффекта морфина авторы не исследовали. В 2010 г. R. Huhn и соавт. [14] в экспериментах на изолированном сердце подтвердили способность морфина имитировать феномен посткондиционирования. Для кардиологов важно, чтобы фармакологический агент не только уменьшал соотношение РИ/ОР, устранял проявления феномена no-reflow, но и улучшал насосную функцию сердца в реперфузионном периоде. В этой связи данные M. Fuardo и соавт. [9] представляют особый интерес. Они проводили эксперименты на изолированной трабекуле предсердия человека, которую подвергали воздействию гипоксии (30 мин) и реоксигенации (60 мин). Морфин и DADLE добавляли в среду инкубации во время реоксигенации. Оказалось, что оба опиоида способствуют восстановлению сократимости трабекулы во время реоксигенации [9]. Следовательно, опиоиды могут оказывать не только инфаркт-лимитирующий эффект, но и положительный инотропный эффект во время реоксигенации. В 2013 г. R. Zhang и соавт. [20] опубликовали результаты первых клинических испытаний морфина в качестве кардиопротекторного препарата. Исследования проводили на детях с тетрадой Фалло. Морфин (0,1 мг/кг) вводили через кардиоплегическую иглу в основание аорты за 3 мин до снятия зажима с аорты. Некроз кардиомиоцитов оценивали в послеоперационном периоде по уровню тропонина I в плазме крови. Оказалось, что морфин обеспечивал снижение пика подъема тропонина I в 2,5 раза [20]. Этот факт свидетельствует о том, что морфин может имитировать феномен посткондиционирования у человека. Следует обратить внимание на тот факт, что, согласно данным экспериментальных исследований, морфин предупреждает появление реперфузионных повреждений сердца в дозе 0,3 мг/кг внутривенно [11]. В то же время в клинической практике максимальная рекомендуемая доза морфина для внутривенного введения составляет 0,15 [4] или 0,075 мг/кг [2]. Вполне очевидно, что назрела настоятельная необходимость в клинических испытаниях морфина в дозе 0,3 мг/кг с целью профилактики реперфузионных повреждений сердца у пациентов с ОИМ.

Мы провели сравнительный анализ способности пептидных агонистов ОР имитировать феномен посткондиционирования. Оказалось, что только агонисты δ -ОР способны предупреждать реперфузионные повреждения сердца.

Подводя итог вышесказанному, следует резюмировать, что все исследователи единодушны в том, что опиоиды имитируют феномен посткондиционирования. Однако среди авторов нет единства взглядов в вопросе о том, какие именно ОР следует активировать для повышения устойчивости сердца к ишемическим и реперфузионным повреждениям. На наш взгляд, наибольшие перспективы для создания лекарственных препаратов, имитирующих феномен посткондиционирования, представляют агонисты κ1 и δ2-опиоидных рецепторов.

Статья подготовлена при поддержке Российского научного фонда, грант 14-15-00008.