Первичная Т-клеточная экстранодальная лимфома, ассоциированная с энтеропатией, дебютировавшая с осложнений. Анализ двух собственных клинических наблюдений и причин их неблагоприятного исхода

Т-клеточные лимфомы с преимущественным поражением тонкой и/или толстой кишки относятся к категории редких и обычно крайне агрессивных по клиническому течению злокачественных неходжкинских лимфом (ЗНХЛ). Преимущественно поражаются лица старше 60–70 лет. По одним данным, чаще заболевают мужчины, по другим источникам, значительных гендерных отличий нет [1, 2]. В клинической картине преобладают симптомы хронической диареи, боли в животе, похудание, повышение температуры тела, кишечные кровотечения, реже наблюдаются пальпируемая в брюшной полости опухоль, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия.

Частота ЗНХЛ составляет от 0,5 до 1 случая на 1 млн населения в год. Описаны дебюты заболевания в виде острой перфорации стенки тонкой кишки в зоне опухоли или желтухи, обусловленной множественными метастазами в печень [1, 2]. Классификация Т-клеточных лимфом с преимущественным поражением тонкой кишки претерпевала изменения (ВОЗ, 2008, 2017) [3]. На основании морфологии, иммуногистохимических особенностей и генетического профиля в качестве самостоятельных нозологических вариантов рассматриваются Т-клеточная лимфома, ассоциированная с аутоиммунной энтеропатией (ЭАТЛ), которая преобладает среди пациентов западных стран, преимущественно в европейской популяции и протекает с рефрактерной целиакией (глютеновая энтеропатия), встречается в 80–90 % случаев, и спорадическая мономорфная эпителиотропная интестинальная Т-клеточная лимфома (МЭИТЛ), характерная для азиатской популяции больных, при которой клинических проявлений целиакии (синдрома мальабсорбции) нет, встречается в 10–20 %.

Клинический пример № 1

Пациентка, 63 лет, обратилась 27.06.11 в ГБУЗ «Республиканский онкологический диспансер» Республики Мордовия (ГБУЗ РМ РОД) с жалобами на умеренные боли в животе. Обследована в плановом порядке в Лечебно-диагностическом центре, г. Пенза, где при МРТ брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастированием (22.06.11) в пузырно-маточном пространстве справа была выявлена солидно-кистозная опухоль.

Поставлен диагноз опухоль правого яичника. 01.07.11 в гинекологическом отделении ГБУЗ РМ РОД в плановом порядке проведена лапаротомия. При ревизии брюшной полости выявлены множественные очаги: мягкотканые опухоли подвздошной кишки (дистальная – в 10–15 см от

Рис. 1. Интрамуральные опухоли подвздошной кишки с инвазией серозной оболочки и перфорацией одной из петель кишки с образованием околокишечного абсцесса Fig. 1. Intramural ileum tumors with serosal involvement and perforation of one of them, and perienteric abscess баугиниевой заслонки), проксимальная опухоль (на 70 см выше) с распадом, прикрытой перфорацией (рис. 1) и образованием околокишечного абсцесса, фиксированного к дну и задней стенке мочевого пузыря. Произведена резекция сегмента подвздошной кишки, длиной 80–90 см, сформирован ручной однорядный илеотрансверзоанастомоз по типу «конец в бок», биопсия мезентериального лимфоузла, смыв с брюшной полости, полости мочевого пузыря на цитологию, дренирование брюшной полости.

При плановом морфологическом исследовании, по результатам светооптической микроскопии (препараты с окраской гематоксилином и эозином) больше данных за диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ДВККЛ) тонкой кишки. В лимфоузлах – явления реактивной гиперплазии. Блоки направлены на иммуногистохимическое исследование (ИГХ). Клинический диагноз: экс-транодальная ЗНХЛ (ДВККЛ с многоочаговым трансмуральным поражением тонкой кишки и перфорацией кишечной стенки) по Ann-Arbor IVB cт. и II ER ст. по Lugano.

При ИГХ-исследовании в ООД г. Пензы в стенке кишки выявлена диффузная инфильтрация (в боль- шей степени выраженная в слизистой оболочке) клетками среднего и крупного размера с округлым ядром и довольно обильной светлой цитоплазмой, опухолевые клетки проникают в эпителий крипт, на фоне клеток воспаления встречаются единичные фолликулярные структуры. В клетках видна диффузная экспрессия CD3, в большей части клеток – экспрессия CD43, в незначительной части – экспрессия bcl2, в единичных клетках – CD30, экспрессия цитокератинов в эпителии желез. Экспрессия Ki67 – 30 %. Заключение: периферическая Т-клеточная ЗНХЛ энтеропатического типа (ассоциированного с энтеропатией) тонкой кишки (рис. 2–8).

Послеоперационный период протекал без осложнений. С 19.08.11 по 1.11.11 проведено 4 курса полихимиотерапии по схеме CHOP (цикло-фосфан – 1,2 г, доксорубицин – 80 мг, винкристин – 2 мг). Через 6 мес после операции и через 3 мес после 4-го курса полихимиотерапии пациентка скончалась. Вскрытие не проводилось. Анализ медицинской документации показал, что предположительная причина смерти – полиорганная недостаточность.

Клинический пример № 2

Пациентка, 50 лет, поступила с жалобами на жидкий стул до 5 раз в сутки, тошноту, периодическую рвоту, схваткообразные боли в животе, отсутствие аппетита, потерю веса до 25 кг. Больной себя считает около полугода, амбулаторно лечилась у гастроэнтеролога по поводу синдрома раздраженной кишки. 25.10.19 госпитализирована в МРЦКБ с явлениями хронической тонкокишечной обтурационной непроходимости. 31.10.19 выполнена резекция тощей кишки по поводу стенозирующей опухоли на уровне 30 см от связки Трейца. С 13.12.19 получала симптоматическое лечение по месту жительства.

В ГБУЗ РМ РОД доставлена по экстренным показаниям через 2 мес после операции. По данным рентгенографии органов брюшной полости (13.12.19): петли толстой и тонкой кишки расширены, заполнены жидкостью с горизонтальными

Рис. 2. Микрофото.

Иммуногистохимическое исследование.

CD3 «+», инфильтрация слизистой подвздошной кишки Т-лимфоцитами с атрофией ворсин. В центре препарата лимфоидный фолликул, ×10 Fig. 2. Microphoto. Immunohistochemical study. CD3 «+», Infiltration of the ileumT lymphocytes with villous atrophy. In the center of the drug is a lymphoid follicle, ×10

Рис. 4. Микрофото. Иммуногистохимическое исследование.

Слизистая подвздошной кишки: CD 20 – слабая экспрессия, в центре лимфоидный фолликул CD 20 «+»,×10

Fig. 4. Microphoto. Immunohistochemical study. Mucosal ileum:

CD 20 – weak expression, in the center of the lymphoid follicle

CD 20 «+», ×10

Рис. 3. Микрофото. Иммуногистохимическое исследование. Слизистая тонкой кишки: bcl2, слабая экспрессия в единичных клетках, ×10

Fig. 3. Microphoto. Immunohistochemical study. Mucosa of the small intestine: bcl2, weak expression in single cells, ×10

Рис. 5. Микрофото. Иммуногистохимическое исследование.

CD 30 «», незначительная часть клеток «+», ×10 Fig. 5. Microphoto. Immunohistochemical study. CD 30 «», a small part of the cells «+», ×10

Рис. 6 . Микрофото. Иммуногистохимическое исследование.

CD 43 экспрессия в большей части клеток слизистой тонкой кишки, ×10

Fig. 6. Microphoto. Immunohistochemical study. CD 43 expression in most of the cells of the small intestine, ×10

Рис. 7. Микрофото. Иммуногистохимическое исследование. Панцитокератины «». Экспрессия цитокератина в эпителии тонкокишечных желез, ×10

Fig. 7. Microphoto. Immunohistochemical study. Pancytokeratins «». Expression of cytokeratin in the epithelium of the small intestine, magnification ×10

Рис. 8. Микрофото. Иммуногистохимическое исследование. Ki67 в опухолевых клетках – 30 %, ×10

Fig. 8. Microphoto. Immunohistochemical study. Ki67 in tumor cells – 30 %, ×10

уровнями в ободочной кишке. При рентгенографии грудной клетки признаки хронического бронхита, единичные кальцинаты легких, участки пневмосклероза. Запрошены и пересмотрены гистологические препараты резецированной тонкой кишки: больше данных за неходжкинскую лимфому. Препараты направлены в ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Министерства здравоохранения Республики Татарстан для консультации и имунногистохимического исследования.

Консилиумом онкологов (№ 247, 20.12.19) выставлен предварительный диагноз: лимфома тонкой кишки II ER ст. Решено госпитализировать пациентку в хирургическое отделение и по жизненным показаниям начать курс ПХТ. 23.12.19 состояние больной резко ухудшилось, появилась клиника перфорации полого органа. По экстренным показаниям проведена лапаротомия, при которой выявлена перфорация купола слепой кишки у основания червеобразного отростка, выполнена резекция купола слепой кишки и участка терминального отдела подвздошной кишки, формирование концевых асцендо- и илеостомы, дренирование брюшной полости. В послеоперационном периоде проводилась комплексная антибактериальная и противовоспалительная интенсивная терапия, плазмотрансфу-зии и трансфузия тромбоконцентрата по поводу индуцированной панцитопении.

По результатам иммуногистохимического исследования (30.12.19): материал представлен многочисленными фрагментами опухоли, которые инфильтрируют всю толщину стенки кишки. Поверхность кишки некротизирована, слизистая оболочка не прослеживается. Инфильтрат имеет диффузный характер и образован клетками с плеоморфными гиперхромными ядрами, небольшими ядрышками и светлой цитоплазмой. Имеется примесь гистиоцитов и эозинофилов. В большинстве опухолевых клеток обнаружена экспрессия CD7, CD43 и CD5, экспрессия CD3, CD20, циклина D1, CD34, MPO, S100 отсутствует. СD30 маркирует лишь единичные опухолевые клетки. Заключение: Т-клеточная лимфома, ассоциированной с энтеропатией.

При плановом гистологическом исследовании операционного материала в ГБУЗ РМ РОД, г. Саранск (№ 13364–74): в области перфорации кишечной стенки – картина злокачественной неходжкинской лимфомы с диффузным инфильтративным ростом, вовлечением червеобразного отростка и регионарных лимфоузлов, слизистая оболочка с участками изъязвления и некроза, в отдельных полях зрения во всю толщу.

Несмотря на проводимую терапию, состояние прогрессивно ухудшалось, 06.01.20 при нарастающих явлениях полиорганной недостаточности наступила смерть больной. Заключительный диагноз: первичная экстранодальная Т-клеточная лимфома по Ann-Arbor IV B cт. и II 1 ER ст. по Lugano (многоочаговое трансмуральное поражение с перфорацией кишечной стенки купола слепой кишки), ассоциированная с энтеропатией, осложненная диффузным фибринозным перитонитом. Вскрытие не проводилось.

Обсуждение

Органы желудочно-кишечного тракта – наиболее частая (30–40 %) локализация экстранодальных ЗНХЛ, достигающая 4–20 % от всех лимфом у человека. При этом желудок является наиболее частой зоной поражения первичными экстранодальными лимфомами, составляя 50–60 % случаев [5]. Значительно реже поражаются другие органы. Критически важное значение при первичных Т-клеточных экстранодальных лимфомах с поражением тонкой кишки, ассоциированных с энтеропатией, имеет поздняя диагностика процесса, определяющая неудовлетворительные исходы лечения и высокую летальность. Ошибки связаны с редкостью данной патологии, отсутствием стандартизированных клинических протоколов и рекомендаций.

Впервые сочетание лимфомы и целиакии описано в 1937 г. N.H. Fairley, F.P. Mackie. Позже, P.G. Isaacson et al. установили их Т-клеточную природу (1983, 1985). Термин Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией, предложен в 1986 г. C. O´Farrelly [2]. В литературе встречаются единичные публикации, где представлено большое число пациентов с данной патологией. При анализе национальной базы данных Нидерландов с января 2000 г. по декабрь 2006 г., авторами выявлено 116 случаев Т-клеточной лимфомы, ассоциированной с энтеропатией. Преимущественно поражались проксимальные отделы тонкой кишки, средний возраст пациентов – 64 года. Заболеваемость составила 0,1 на 100 тыс. населения с повышением этого показателя до 2,08 в возрастном интервале старше 50 лет: 1,44 – в возрасте 50–59 лет, 2,92 – в возрасте 60–69 лет, 2,53 случая – в возрасте 70–79 лет. Преобладали мужчины – 64 % (р=0,004). Заболеваемость мужчин в возрасте старше 50 лет составила 2,95 на 100 тыс., женщин – 1,09 [6, 7].

Актуальность исследования связана с тем, что остается нерешенным вопрос о повышении эффективности диагностики и лечения экстранодальных ЗНХЛ. Отмечается низкий исходный клинический статус данных пациентов, обусловленный длительно и скрытно протекающим процессом, тошнотой, рвотой, хронической диареей, высокой нутритивной недостаточностью (мальабсорбцией), анемией, гипопротеинемией, электролитными нарушениями, нередко вплоть до кахексии, а также поздним обращением за медицинской помощью; врачебными ошибками, связанными с неспецифической клинической картиной и отсутствием достаточных знаний о данной патологии; неполным квалифицированным морфологическим исследованием биоптатов тонкой и/или ободочной кишки, что приводит к поздним верификации диагноза и началу специального лечения; быстрым прогрессирова- нием опухоли, что, в конечном итоге, определяет неблагоприятный исход заболевания. Чаще диагноз устанавливают после экстренного вмешательства, выполненного по поводу осложнений опухолевого процесса, при плановом морфологическом исследовании операционного материала.

При лекарственном лечении I линии ЗНХЛ преимущественно применяются антрациклин-содержащие схемы химиотерапии: СHOP и СНOP-подобные режимы (CHOEP), 4–8 курсов 1 раз в 3 нед. Возможно применение моноклонального-гуманизированного антитела антиCD-52 – алем-тузумаба, в монотерапии или в сочетании с гемцитабином [8, 9]. При II линии терапии применяют ифосфамид, этопозид, эпирубицин (ICE), схему DHAP, реже высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных стволовых клеток [3, 10].

Рефрактерное многомесячное течение диареи, резистентное к стандартной терапии, прогрессирующее похудание, неспецифическая эндоскопическая и клиническая картина, трудности дифференциальной диагностики между воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона), раком ободочной кишки и другими заболеваниями позволяют иногда заподозрить наличие целиакии (глютеновой энтеропатии). Время от появления клиники целиакии до формирования и выявления Т-клеточной лимфомы, ассоциированной с энтеропатией, может составлять от нескольких месяцев до десятилетий. Целиакия – это аутоиммунное заболевание, которое встречается менее чем у 1 % населения в западных странах и выявляется с частотой около 1 случая на почти 1000 недиагно-стированных пациентов. «Золотым» стандартом диагностики остается иммуногистохимическое исследование, выявляющее популяцию атипичных опухолевых интраэпителиальных Т-лимфоцитов: Т-клеточную лимфому, ассоциированную с энтеропатией, или нормальных поликлональных лимфоцитов, а также серологическая диагностика: выявление антител к тканевой трансглутаминазе и эндомизию при употреблении в пищу злаковых культур, генетическое тестирование. Терапия неосложненной целиакии – элиминационная строгая пожизненная безглютеновая диета, позволяющая предотвратить развитие осложнений. У таких пациентов повышен риск развития других аутоиммунных заболеваний: аутоиммунного тиреоидита, сахарного диабета I типа [2, 8].

Заключение

Первичные экстранодальные злокачественные неходжкинские лимфомы тонкой кишки – редкая патология, при которой не определены стандарты диагностики и лечения. Представлены 2 клинических наблюдения редкой формы первичной периферической экстранодальной Т-клеточной лимфомы CD20- и CD30-негативной, ассоцииро- ванной с энтеропатией. Оба случая, выявленные у женщин 63 и 50 лет, осложнились перфорацией опухоли тонкой кишки, были диагностированы в послеоперационном периоде, при плановом гистологическом и иммуногистохимическом исследова- нии операционного материала. Неблагоприятный исход заболевания был обусловлен поздней диагностикой, множественным характером поражения и осложненным течением опухолевого процесса.